時麗菲，王 軍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南省中醫(yī)藥研究院中藥研究所，河南 鄭州 450004)

·綜 述·

激肽釋放酶激肽系統(tǒng)與抗高血壓中藥研究進(jìn)展

時麗菲1，王 軍2

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南省中醫(yī)藥研究院中藥研究所，河南 鄭州 450004)

激肽釋放酶激肽系統(tǒng)是一個復(fù)雜的內(nèi)源性多酶系統(tǒng)，主要由激肽原、激肽釋放酶和激肽組成，廣泛存在于血液及許多器官與組織中，通過與其受體結(jié)合參與調(diào)控血壓、體液和電解質(zhì)平衡等多種生理功能及炎癥、疼痛及細(xì)胞增殖等病理過程，與高血壓及其靶器官損傷的發(fā)生與發(fā)展具有密切關(guān)系。復(fù)方中藥具有血壓調(diào)控及靶器官保護(hù)作用，其部分作用機(jī)制與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)平衡調(diào)節(jié)有關(guān)。

高血壓；激肽釋放酶激肽系統(tǒng)；中藥復(fù)方；綜述

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用所引起的心血管綜合征，是一種多器官、多基因、多通路、多靶點(diǎn)、多因素的生物網(wǎng)絡(luò)性復(fù)雜性進(jìn)行性疾病，不僅能引起多器官的損傷，而且是腦卒中、心肌梗死、腎功能不全最危險的因素[1-2]。大量研究[3-6]表明：EH的發(fā)病、發(fā)展及靶器官損傷不僅與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angioten sin system，RAS)直接相關(guān)，而且與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)(kallikrein kinin system，KKS)存在密切聯(lián)系，許多降壓藥物可直接或間接通過KKS發(fā)揮藥理學(xué)作用。現(xiàn)將其中藥研究進(jìn)展綜述如下。

1 KKS組成

KKS是一種內(nèi)源性代謝級聯(lián)系統(tǒng)，主要由激肽前體-激肽原、激肽釋放酶、激肽及激肽受體組成[4]。

1.1 激肽原

激肽原(kininogen)是活性激肽的前體，是一種單鏈糖蛋白，主要由肝細(xì)胞及少量血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。由于轉(zhuǎn)錄后剪切方式差異，哺乳動物體內(nèi)至今發(fā)現(xiàn)3種激肽原：低分子量激肽原(low molecular weight kininogen,LK)、高分子量激肽原(high molecular weight kininogen,HK)和T-激肽原(T-kininogen)。LK為一種β-球蛋白，分子量50～68 kDa，主要存在于血漿和各種組織中，血漿濃度170～220 μg/mL[7]；HK為一種單鏈-球蛋白，分子量80～120 kDa，主要存在于血漿中，血漿濃度70～90 μg/mL[7]；T-激肽原僅存在于大鼠體內(nèi)[8]。

1.2 激肽釋放酶

激肽釋放酶(kallikrein，KLK)又稱血管舒緩素，是一組存在于多數(shù)組織和體液中的絲氨酸蛋白酶及肽鏈內(nèi)切酶，是KKS的主要限速酶，分為血漿KLK(plasma kallikrein,PK)和組織KLK(tissue kallikrein,TK)。PK又稱Fletcher因子，由肝細(xì)胞分泌無活性的前激肽釋放酶(prekallikrein)在血漿中與HK按1∶1的比例組成異質(zhì)二聚體復(fù)合物，在激活物的作用下迅速轉(zhuǎn)化為活性PK，催化HK釋放緩激肽(bradykinin，BK)[9]；TK主要分布在肺、腎、血管、腦、腎上腺等組織，為一種中等大小的糖蛋白，以LK為底物，釋放10肽的賴氨酰緩激肽(Lys-bradykinin)，又稱之為胰激肽(kallidin，KD)[10]。

1.3 激 肽

激肽(kinin)是KKS中的活性成分。在人類及大多數(shù)哺乳動物中，激肽是指9肽活性物質(zhì)-BK、10肽活性物質(zhì)-KD和羧基末端去精氨酸代謝產(chǎn)物(des-Arg9-BK和des-Arg10-KD)的總稱；其他激肽類物質(zhì)如T-激肽(T-kinin)和Met-T-激肽(Met-T-kinin)主要存在于大鼠體內(nèi)[11]。BK是生理?xiàng)l件下的主要激肽類物質(zhì)；KD的體內(nèi)活性較BK強(qiáng)，并可被氨基肽酶裂解為BK后繼續(xù)發(fā)揮作用。

1.4 激肽受體

緩激肽受體分為 B1 (B1 receptor,B1R)和B2 (B2 receptor,B2R) 兩種受體亞型，同屬于細(xì)胞表面G 蛋白偶聯(lián)受體(G-protein coupled receptors，GPCRs)超家族的A 類亞家族的成員，為典型的 GPCRs。B1R 和 B2R蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，但其氨基酸序列僅有 36%的同源性，且具有不同的配體和表達(dá)調(diào)控機(jī)制[12]。B2R存在于正常機(jī)體，分布廣泛，呈組成性表達(dá)(constitutive expression)，主要激動劑為BK和 KD，介導(dǎo)KKS的多數(shù)生理功能與病理過程；B1R在正常組織含量極少，主要為誘導(dǎo)性表達(dá)(inducible expression)，其表達(dá)誘導(dǎo)因素主要為組織損傷和內(nèi)源性物質(zhì)(如內(nèi)毒素、細(xì)胞因子及生長因子等)[13-14]，其特定激動劑為BK羧基末端去精氨酸代謝產(chǎn)物- des-Arg9-BK和KD羧基末端去精氨酸代謝產(chǎn)物-des-Arg10-KD。

2 KKS激活

2.1 血漿KKS激活

血漿KKS主要由血漿前激肽釋放酶(plasma prekallikrein)、因子Ⅻ(factor Ⅻ,FⅫ)、HK、PK和BK等組成。肝細(xì)胞分泌無活性的前激肽釋放酶(prekallikrein)和HK在血漿按1∶1的比例組成異質(zhì)二聚體復(fù)合物，通過兩種途徑激活：①前激肽釋放酶在血漿FⅫa的作用下迅速轉(zhuǎn)化為活性PK，催化HK釋放BK，并參與凝血、纖溶及補(bǔ)體系統(tǒng)的激活；②前激肽釋放酶-HK復(fù)合物與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面一種多蛋白受體復(fù)合物相結(jié)合，在脯氨酰羧基肽酶(prolylcarboxypeptidase,PRCP)的作用下迅速轉(zhuǎn)化為活性PK，催化HK釋放BK，從而產(chǎn)生一系列生理與病理效應(yīng)[9，15-16]。

2.2 組織KKS激活

組織KKS主要由組織前激肽釋放酶(tissue prekallikrein)、TK、LK、KD及BK等組成。激肽釋放酶廣泛存在于腎、胰 腺、胃腸道黏膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等許多組織中，以前激肽釋放酶的形式在組織中合成，經(jīng)胰蛋白酶等激活形成活性TK，催化LK釋放KD和BK，通過與局部組織細(xì)胞膜B2R結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[10，17]。

一般認(rèn)為：B2R介導(dǎo)激肽的大多數(shù)心血管效應(yīng)、電解質(zhì)代謝及器官保護(hù)功能。BK與B2R結(jié)合，刺激第二信使如NO/環(huán)磷酸腺苷(cGMP)和前列腺素I2(prostaglandin I2,PGI2)PGI2環(huán)磷酸鳥苷(cAMP)的釋放，發(fā)揮與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)相拮抗的廣泛生物學(xué)效應(yīng)，如擴(kuò)張小動脈、增加局部血流及血管通透性等。

3 KKS代謝

由于活性激肽類物質(zhì)(BK、KD等)血液濃度較低(1～50 fmol/mL)，而在心、腎、主動脈等組織濃度較高(100～350 fmol/mL)，生物半衰期僅為數(shù)秒，釋放后很快被激肽酶水解而失活，包括激肽酶Ⅰ(羧基肽酶)、激肽酶Ⅱ(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，ACE)、中性內(nèi)肽酶 (NED)及氨基肽酶等[18]。因此，激肽只是一種局部激素，組織(或局部)KKS的生物學(xué)效應(yīng)遠(yuǎn)大于血漿KKS。

4 KKS與高血壓病

1909年Abelous等[19]首次報道：靜脈注射人體尿液可引起狗血壓的短暫下降，從而發(fā)現(xiàn)尿中存在有降壓物質(zhì)。1930年，Kraut等[20]在胰腺中發(fā)現(xiàn)了一種可以使血壓下降的高濃度物質(zhì)，命名為“Kallikrein”(激肽釋放酶)。近30年來，大量研究表明：高血壓及其靶器官損傷的病理生理機(jī)制與KKS存在密切聯(lián)系，現(xiàn)有的一些治療高血壓的藥物直接或間接通過KKS來起到降壓作用。

4.1 KKS的直接降壓作用

靜脈或動脈注射BK能迅速地擴(kuò)張全身血管，降低外周血管阻力，產(chǎn)生劑量依賴性急性降壓效應(yīng)[5,21]。BK作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞膜B2R，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)、 一氧化氮(nitric oxide,NO)和PGI2等，彌散至血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMC)，通過一系列機(jī)制引起血管舒張效應(yīng)[22]。此外，BK的負(fù)性心肌收縮效應(yīng)(negative inotropic effect)對血壓有一定影響[23]。

腎臟通過Na+、水的排泄與重吸收調(diào)控體內(nèi)細(xì)胞外液量，從而在血壓的長期調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，稱為腎-體液控制系統(tǒng)[24]。腎臟局部KKS是腎-體液控制系統(tǒng)重要組成部分，腎單位包含KKS的所有組分。集合管細(xì)胞分泌TK至小管液，水解來源于腎單位表達(dá)及少量腎小球?yàn)V過的LK生成BK，作用于集合管上皮細(xì)胞B2R，通過前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)的產(chǎn)生與釋放，抑制NaCl、水重吸收，降低血容量及動脈血壓[5,25]。此外，BK亦可通過舒張腎入球小動脈、增加腎小球?yàn)V過率而起降壓作用[5]。

4.2 KKS基因與高血壓

KKS部分組分的缺陷可導(dǎo)致高血壓。幾乎所有的遺傳性高血壓大鼠均存在KKS的異常[26]，如SHR、Dahl、Milan、New Zealand和Sabra大鼠等。激肽原缺乏的大鼠在接受血管緊張素II、高鹽飲食或脫氧皮質(zhì)酮和鈉鹽刺激后比正常大鼠更早出現(xiàn)高血壓，運(yùn)用3-甲基膽蒽(3-methylcholanthrene)可通過抑制LK mRNA合成而導(dǎo)致小鼠高血壓[27-28]。兒童尿液KLK含量降低被認(rèn)為是家族性原發(fā)性高血壓的重要遺傳標(biāo)志物之一，而尿液KLK含量較高的兒童患遺傳性高血壓的可能性極小[29-32]。SHR的KLK限制性片段長度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphism,RFLP)與高血壓密切相關(guān)[33]，一些遺傳性和腎血管性高血壓大鼠可出現(xiàn)不同程度的尿KLK排泌減少及動脈TK含量降低[34-35]。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)：過表達(dá)人類TK或B2R的大鼠或小鼠表現(xiàn)為終身持續(xù)的低血壓狀態(tài)，而使用TK抑制劑可使血壓升高至正常水平[36-41]。此外，過表達(dá)人類B2R的小鼠表現(xiàn)為低血壓[39]，而B2R基因敲除小鼠導(dǎo)致鹽負(fù)荷性收縮壓升高[40]，此說明TK水平的升高具有降低高血壓及其并發(fā)癥的作用[41]。

4.3 KKS與RAS的相互作用

RAS與KKS之間存在復(fù)雜的相互聯(lián)系和相互作用，在某些情況下，兩大系統(tǒng)的活性同步上調(diào)；而在大部分情況下，兩者的激活狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，相互制約，相互對抗[42-45]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制劑(ACE inhibitors,ACEI)和血管緊張素1型受體(angiotensin type 1 receptor，AT1R)阻斷劑(AT1R blockers,ARB)的藥理學(xué)效應(yīng)是通過RAS和KKS共同作用的結(jié)果[46]。因此，針對RAS與KKS平衡調(diào)節(jié)的靶向藥物研究對高血壓及靶器官損傷的治療具有重要意義。

5 KKS與抗高血壓中藥

褚劍鋒等[47]采用替米沙坦為對照，觀察清眩降壓湯(天麻、鉤藤、苦丁茶、桑葉、菊花、黃芩、生地黃、川牛膝、杜仲、夜交藤)對SHR血壓和心臟的保護(hù)作用，結(jié)果顯示清眩降壓湯可以控制SHR收縮壓的進(jìn)一步升高，顯著改善高血壓性心臟肥大，明顯升高血清BK及血管緊張素1-7(Ang1-7)水平。楊曉青等[48]采用兩腎一夾高血壓(2K1C)模型大鼠作為研究對象，研究吳茱萸次堿對高血壓大鼠血管重構(gòu)的影響及其可能的作用機(jī)制，結(jié)果表明吳茱萸次堿能夠有效降低血壓，改善血管重構(gòu)，其機(jī)制可能與表達(dá)增強(qiáng)的血管肽酶C介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ的滅活和激肽釋放酶的激活有關(guān)。芪參健脾方能明顯促進(jìn)SHR腎組織ACE2-Ang(1-7)-Mas通路中各信號分子及TK基因的表達(dá)量，從而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮舒縮因子的分泌與釋放，發(fā)揮降壓及靶器官保護(hù)作用[49]。此外，邊東等[50]研究顯示益氣養(yǎng)陰清熱利濕方藥(黃芪、生地黃、黨參、白術(shù)、女貞子、墨旱蓮、白花蛇舌草、積雪草、白茅根)治療實(shí)驗(yàn)性IgA腎病部分機(jī)制與激活腎臟局部KKS密切相關(guān)。

6 小 結(jié)

KKS是體內(nèi)主要的降壓系統(tǒng)之一，是維持血壓平衡中降壓系統(tǒng)的一個重要組成部分。降壓系統(tǒng)功能缺陷或抑制參與了高血壓及其靶器官損傷的發(fā)生和發(fā)展，并與KKS之間存在復(fù)雜的相互聯(lián)系和相互作用?，F(xiàn)有的許多降壓藥物可直接或間接通過KKS發(fā)揮降壓和靶器官保護(hù)作用。中醫(yī)學(xué)以整體觀念、辨證論治為依據(jù)，在改善高血壓病癥狀、穩(wěn)定療效、防治靶器官損傷等方面具有其獨(dú)特優(yōu)勢，并開展了大量的臨床觀察和動物實(shí)驗(yàn)研究。由于中藥尤其是復(fù)方中藥成分的復(fù)雜性，其機(jī)制研究尚處于起步階段，且大多集中在RAS，對于KKS的探討相對較少。因此，深入開展中藥對高血壓KKS的作用研究，以及闡述中藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)及雙向調(diào)節(jié)的藥理特性具有重要意義。

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(編輯 顏 冬)

1001-6910(2017)02-0072-05

R544.1

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.02.31

王軍，研究員，wj13513891329@163.com

國家中醫(yī)藥管理局心病重點(diǎn)學(xué)科 (1304487)；河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項(xiàng)重點(diǎn)課題(2014ZY01021)；河南省中醫(yī)臨床學(xué)科領(lǐng)軍人才計劃(2013-10)

2016-12-01