邵 云，郭 華，鄭 磊

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部, 河南 鄭州 450052)

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臨床藥師參與產(chǎn)科藥品不良反應(yīng)處置的藥學(xué)實踐

邵 云*，郭 華，鄭 磊

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部, 河南 鄭州 450052)

目的：了解產(chǎn)科藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)的發(fā)生情況，探討臨床藥師在參與ADR處置中的作用。方法：臨床藥師參與會診分別由吲哚美辛栓、硝苯地平緩釋片、新斯的明引發(fā)的3例ADR患者，并提供藥學(xué)服務(wù)。結(jié)果：臨床藥師分別對吲哚美辛栓、硝苯地平緩釋片、新斯的明引發(fā)的ADR進(jìn)行了分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂和優(yōu)化了治療方案。治療后，患者病情均好轉(zhuǎn)。結(jié)論：臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，積極參與臨床治療，加強(qiáng)醫(yī)、藥、患的合作，促進(jìn)臨床合理用藥。

臨床藥師； 藥品不良反應(yīng)； 產(chǎn)科

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)是指在規(guī)定劑量、正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。統(tǒng)計結(jié)果顯示，世界各國住院患者ADR的發(fā)生概率約為10%～20%。我國每年因ADR死亡的患者多達(dá)24萬例[1-2]。因此，如何有效預(yù)防、減少ADR，對提高治療效果、改善患者預(yù)后具有重要意義。臨床藥師深入臨床進(jìn)行藥學(xué)實踐，監(jiān)測ADR、協(xié)助臨床醫(yī)師制訂和優(yōu)化治療方案，是臨床藥學(xué)服務(wù)中的重要內(nèi)容[3]。產(chǎn)科常用藥物較多，近年來，關(guān)于產(chǎn)科ADR的報道逐漸增多。本調(diào)查探討了臨床藥師在產(chǎn)科ADR處置中的作用，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 典型案例

1.1 吲哚美辛栓引發(fā)全身嚴(yán)重的ADR

1.1.1 治療過程：某女性患者，26歲，因“胎膜早破，妊娠37周”入院治療，剖宮產(chǎn)術(shù)后給予頭孢西丁預(yù)防感染、復(fù)方氯化鈉調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)及酸堿平衡。術(shù)后第2日，患者出現(xiàn)高熱，最高體溫38.7 ℃，夜間給予吲哚美辛栓100 mg、直腸給藥，30 min后體溫降至38.0 ℃，用藥1 h后體溫降至37.5 ℃，但出現(xiàn)頭暈、胸悶、惡心、全身間歇性震顫及雙下肢針刺感等癥狀，血壓、心率正常，睡眠差。醫(yī)師考慮可能為ADR，為了避免病情惡化，立即予以持續(xù)吸氧治療，并靜脈注射地塞米松10 mg?；颊哳^暈、胸悶、惡心、全身抖動等不適癥狀持續(xù)約1 h后好轉(zhuǎn)，間歇性手抖及雙下肢針刺感持續(xù)約10 h后好轉(zhuǎn)。次日清晨，請臨床藥師會診。臨床藥師仔細(xì)詢問患者過敏史、患者癥狀及前后用藥情況后認(rèn)為，ADR的出現(xiàn)與頭孢西丁、復(fù)方氯化鈉的應(yīng)用無明顯時間相關(guān)性，且與2藥常見ADR表現(xiàn)不符，查詢相關(guān)文獻(xiàn)未見類似報道，因此，考慮該ADR與頭孢西丁、復(fù)方氯化鈉無明顯關(guān)聯(lián)性。患者出現(xiàn)ADR時僅應(yīng)用了吲哚美辛栓，與靜脈應(yīng)用其他藥物的時間相差2 h，且停用吲哚美辛栓后癥狀逐漸消退。該藥品說明書的不良反應(yīng)項下有關(guān)于其導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、造血系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及過敏反應(yīng)，無全身震顫、手抖、雙下肢針刺感等相關(guān)內(nèi)容，故認(rèn)為ADR的發(fā)生與應(yīng)用吲哚美辛栓的相關(guān)性較大。臨床藥師查閱吲哚美辛栓(100 mg)的藥品說明書發(fā)現(xiàn)，其適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎及急性痛風(fēng)發(fā)作等疾病的治療，用于退熱為超適應(yīng)證用藥。張琰等[4]報道，吲哚美辛栓的常見ADR為頭痛、頭暈、胃腸道反應(yīng)、皮疹等，其嚴(yán)重的ADR 如休克等也時有發(fā)生[4]。另有調(diào)查結(jié)果顯示，吲哚美辛栓可引起前額疼痛、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、震顫、精神癥狀及肌無力，但機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為與運動神經(jīng)傳導(dǎo)功能受損有關(guān)，患者停藥后可完全恢復(fù)[5-7]。由于上述已報道的ADR與該例患者不同(患者同時出現(xiàn)頭暈、胸悶、惡心、全身間歇性震顫及雙下肢針刺感)，故將該病例作為吲哚美辛栓引起的新的、嚴(yán)重的ADR及時上報到了國家ADR/藥品不良事件監(jiān)測中心。同時，由于患者高熱，胸部CT檢查顯示左肺上葉尖肺炎、雙側(cè)胸腔積液，C反應(yīng)蛋白46.04 mg/L，白細(xì)胞計數(shù)12.02×109/L，中性粒細(xì)胞百分比90.20%，考慮為術(shù)后感染，故建議調(diào)整抗感染治療方案，停用頭孢西丁，改為哌拉西林他唑巴坦，且暫不聯(lián)合應(yīng)用左氧氟沙星。臨床醫(yī)師采納。

1.1.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)：(1)考慮該患者的ADR 為吲哚美辛栓引起，故停用該藥。雖然小劑量吲哚美辛有退熱快、降溫幅度大的特點，但不宜作為產(chǎn)后瘦弱體虛、循環(huán)血量不足患者的常規(guī)用藥，可適當(dāng)給予對乙酰氨基酚、右旋布洛芬栓。由于非甾體抗炎藥可以增強(qiáng)氟喹諾酮類抗菌藥物對γ-氨基丁酸的抑制作用，增加中樞興奮性，進(jìn)而可誘發(fā)驚厥和癲癇發(fā)作[8]，故抗感染治療期間應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用氟喹諾酮類抗菌藥物，必須應(yīng)用時應(yīng)錯開給藥時間。(2)100 mg吲哚美辛栓用于退熱為超適應(yīng)證用藥，臨床藥師通過與藥品管理人員溝通，采購了規(guī)格為50 mg的吲哚美辛栓，將原100 mg吲哚美辛栓作退庫處理；將藥物劑量變更情況告知了臨床醫(yī)師，提醒其注意臨床用藥后情況。(3)臨床藥師加強(qiáng)對患者及家屬的用藥教育，安撫患者及家屬，告知該ADR多為一過性，藥物代謝后，不適癥狀會減輕至完全消退；囑患者今后忌用吲哚美辛制劑(栓劑、口服劑型)，需應(yīng)用退熱藥時慎用布洛芬或?qū)σ阴０被印?/p>

1.2 硝苯地平緩釋片引起嚴(yán)重頭痛、惡心、嘔吐及牙齦增生、腫痛

1.2.1 治療過程：某女性患者，25歲，因“妊娠期高血壓病、重度子癇前期”入院治療。入院檢查：宮內(nèi)妊娠31周，雙胎妊娠?；颊呷朐呵翱诜惵鍫柶?50 mg、每6 h給藥1次，硝苯地平緩釋片(Ⅰ)10 mg，每12 h給藥1次，以控制血壓。入院后繼續(xù)原方案應(yīng)用拉貝洛爾、硝苯地平，并給予硫酸鎂注射液15 g加入5%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注(滴速1.5 g/h)，以預(yù)防子癇?；颊哂谏衔?:00開始靜脈滴注硫酸鎂，9:30服用硝苯地平緩釋片，約11:00出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、頭昏、惡心、嘔吐，遂停用硫酸鎂注射液，約3 h后癥狀好轉(zhuǎn)。臨床藥師追問患者外院病史、用藥史，了解到患者1周前(于外院)單獨使用硫酸鎂注射液(具體劑量不詳)時未發(fā)生ADR，但聯(lián)合應(yīng)用硝苯地平、硫酸鎂曾出現(xiàn)以上類似癥狀。故臨床藥師綜合考慮，認(rèn)為患者出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛、頭昏、惡心、嘔吐為硝苯地平緩釋片引起，且不排除為硫酸鎂注射液與硝苯地平緩釋片的相互作用所致。硝苯地平為《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》推薦的妊娠期口服抗高血壓藥，該患者血壓較高，單用拉貝洛爾無法平穩(wěn)控制血壓，故有聯(lián)合用藥的指征?；颊咦影B風(fēng)險較高，需要間斷給予硫酸鎂注射液，而服用硝苯地平緩釋片的同時靜脈滴注硫酸鎂注射液，患者出現(xiàn)ADR。由于存在用藥矛盾，故臨床藥師建議盡量錯時間用藥，靜脈滴注硫酸鎂注射液的過程中不給予硝苯地平緩釋片，于夜間靜脈滴注后給予硝苯地平緩釋片20 mg。改變治療方案后，患者未再發(fā)生嚴(yán)重頭痛、頭昏、惡心、嘔吐等癥狀，偶有胃腸道輕度不適。服用硝苯地平緩釋片(日劑量20 mg)20 d后，患者出現(xiàn)牙齦增生、紅腫、疼痛，刷牙時出血，影響進(jìn)食。牙科會診后給予復(fù)方氯已定含漱液漱口，用藥4 d無好轉(zhuǎn)，牙齦增生逐漸加重。臨床藥師查詢相關(guān)資料，考慮牙齦增生為應(yīng)用硝苯地平緩釋片所致，結(jié)合既往出現(xiàn)的ADR，建議停用該藥，臨床醫(yī)師采納。患者牙齦增生、腫痛逐漸減輕，停藥4 d后，疼痛、出血明顯好轉(zhuǎn)，約2周后牙齦恢復(fù)正常。此時，患者重度子癇前期不斷加重，予以終止妊娠。

1.2.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)：臨床藥師綜合分析患者病史及用藥史，并結(jié)合藥品說明書及文獻(xiàn)報道，考慮該患者出現(xiàn)的嚴(yán)重頭痛、頭昏、惡心、嘔吐及牙齦增生等ADR均為硝苯地平緩釋片所致，故將此ADR上報至國家ADR監(jiān)測中心。其中，牙齦增生為藥物性牙齦增生，是指長期服用某些藥物(如苯妥英鈉、環(huán)孢素A和鈣通道阻滯劑等)而引起牙齦的纖維性增生和體積增大，一般多發(fā)生在服藥1～3個月后。硝苯地平導(dǎo)致牙齦增生的ADR并不罕見，國內(nèi)外報道的發(fā)病率不一致(可達(dá)10%～20%)，多數(shù)患者停藥后預(yù)后良好，少數(shù)嚴(yán)重病例需要至口腔科治療[9-12]。該案例中，臨床藥師極強(qiáng)對患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，囑患者注意口腔衛(wèi)生；繼續(xù)監(jiān)測血壓并給予拉貝洛爾片，調(diào)整飲食及生活方式，避免發(fā)展為慢性高血壓病，避免長期應(yīng)用鈣通道阻滯劑。

1.3 新斯的明引起雙上肢抖動伴肌無力、上身震顫、口舌麻木

1.3.1 治療過程：某女性患者，因“重度子癇前期，剖宮產(chǎn)術(shù)后48 h仍未排氣，腹脹嚴(yán)重”于2016年8月18日上午9:40給予新斯的明注射液1 mg、左側(cè)臀部肌內(nèi)注射，以促進(jìn)腸蠕動。10:10，患者腸道排氣，同時出現(xiàn)上身震顫、雙上肢抖動并肌無力(左側(cè)為著)、口舌麻木、語言困難，患者及家屬驚慌恐懼。心電監(jiān)護(hù)顯示：心率90～105次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度96%。故給予地塞米松10 mg、靜脈注射，并請臨床藥師會診。10:15，臨床藥師會診后考慮為新斯的明注射液所致ADR，可給予阿托品0.5 mg對抗M樣激動作用。10:20，患者自覺舌麻木僵硬感略好轉(zhuǎn)，仍不靈活，可慢速交流，驚恐情緒大大緩解。臨床藥師繼續(xù)觀察，10:40，患者左側(cè)上肢抖動略好轉(zhuǎn)，肌力好轉(zhuǎn)，可抬高手臂約5 cm，心率70～90 次/min，血壓140/90 mm Hg，血氧飽和度96%。臨床藥師綜合考慮認(rèn)為，患者癥狀明顯減輕，由于阿托品對血壓有影響，故未給予阿托品，臨床醫(yī)師采納。11:40，患者左側(cè)上肢肌力基本恢復(fù)，可自由活動，仍有抖動，右側(cè)上肢仍抖動明顯，肌力恢復(fù)不佳，舌麻木感基本消失，語言流利。13:30，患者右側(cè)手臂抖動消失，略感酸沉感。15:00，患者不適癥狀完全消失，ADR持續(xù)時間約3.5 h。

1.3.2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)：新斯的明為抗膽堿酯酶藥，表現(xiàn)出M樣和N樣作用，多用于重癥肌無力、術(shù)后功能性腸脹氣及尿潴留。新斯的明常用劑量為1次0.25～0.5 mg，極量1 mg，常見ADR包括藥疹、惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、驚厥、昏迷、語言不清、焦慮不安、恐懼甚至心臟停搏。調(diào)查結(jié)果顯示，該藥存在個體差異，個別患者用藥后可出現(xiàn)肌痙攣、震顫、無力、語言困難[13-15]；多數(shù)患者的單次用藥量達(dá)0.5～1 mg，且以1 mg多見，因此，該藥的劑量不應(yīng)過大。肌內(nèi)注射后，該藥的平均半衰期為0.89～1.2 h，緩解及消除較快，故ADR多為一過性，但易引起患者及家屬的焦慮恐懼。該案例中，臨床藥師針對病情，對患者及家屬進(jìn)行了用藥宣教，安撫其緊張焦慮情緒；與臨床醫(yī)師進(jìn)行溝通和探討，認(rèn)為該ADR非過敏反應(yīng)，無需給予地塞米松，而應(yīng)針對強(qiáng)烈的M樣、N樣作用及時給予阿托品對抗。

2 討論

ADR的發(fā)生與多種因素有關(guān)，涉及到臨床工作的多個方面，與臨床醫(yī)師、患者等密切相關(guān)。臨床醫(yī)師往往將工作重點放在疾病診治上，對ADR的相關(guān)情況關(guān)注較少；患者對相關(guān)藥物知識了解不多，發(fā)生ADR時易出現(xiàn)恐慌，從而出現(xiàn)用藥依從性不高、不配合治療的情況。這就要求加強(qiáng)醫(yī)、藥、患之間的合作，提高合理用藥水平，保證用藥安全。臨床藥師參與ADR的監(jiān)測、分析、處置是開展臨床藥學(xué)工作的切入點之一，應(yīng)積極發(fā)揮自身優(yōu)勢，促進(jìn)臨床合理用藥。具體包括：針對ADR的發(fā)生、發(fā)展、處理措施等內(nèi)容提出個體化建議，同時在藥物相互作用、藥源性疾病的診斷等方面發(fā)揮自身作用；加強(qiáng)與醫(yī)師及護(hù)理人員的溝通、協(xié)作，通過當(dāng)面向醫(yī)護(hù)人員宣傳藥物合理使用及ADR信息、制作相關(guān)課件、撰寫藥物警戒，積極開展藥學(xué)教育，協(xié)助醫(yī)師制訂和完善用藥方案；加強(qiáng)對患者的用藥教育，引導(dǎo)和鼓勵患者依從醫(yī)師的指導(dǎo)；ADR 報告與監(jiān)測工作的重要性在于通過對藥品信息的全面掌握，客觀充分地認(rèn)識藥品作用的兩重性，降低與控制用藥風(fēng)險[16-17]。因此，應(yīng)積極上報ADR，提供相應(yīng)的藥物警戒及建議，將有價值的ADR信息通報給臨床醫(yī)務(wù)人員，降低ADR的發(fā)生概率。

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Pharmaceutical Practice for Adverse Drug Reactions Disposal in Obstetrical Department by Clinical Pharmacists

SHAO Yun, GUO Hua, ZHENG Lei

(Dept.of Pharmacy, the Third Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Henan Zhengzhou 450052, China)

OBJECTIVE: To investigate the incidence of adverse drug reactions (ADR) in obstetrical department, and probe into the function of clinical pharmacists in ADR disposal. METHODS: Clinical pharmacists participated in consultations and provided pharmaceutical service for 3 ADR patients which were respectively induced by indometacin suppositories, Nifedipine sustained release tablets and neostigmine. RESULTS: Clinical pharmacists analyzed ADR induced by indometacin suppositories, Nifedipine sustained release tablets and neostigmine, took pharmaceutical cares and assisted clinicians with formulating and optimizing therapeutic regimen. All patients turned better after treatment. CONCLUSIONS: Clinical pharmacists should give full play of professional advantages and take positive participation in clinical treatment, so as to enhance clinicians-pharmacists-patients cooperation and promote clinical rational drug application.

Clinical pharmacist; Adverse drug reactions; Obstetrical department

R969.3

A

1672-2124(2017)07-0982-03

2017-03-20)

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: shaoyun00414@sina.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.040