陳建立

(北京市懷柔安佳醫(yī)院精神科，北京 101408)

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·綜 述·

抗癡呆藥的臨床評(píng)價(jià)與聯(lián)合用藥優(yōu)勢(shì)的研究

陳建立*

(北京市懷柔安佳醫(yī)院精神科，北京 101408)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.048

癡呆癥是一組包括有記憶、認(rèn)知、語(yǔ)言障礙，行為和人格改變的綜合征(記憶和認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙、行為和人格改變中必須有1項(xiàng)突出)。老年時(shí)期發(fā)生的癡呆癥稱為阿爾茨海默病，該病已經(jīng)成為老年人的主要死亡原因之一，患者通常在發(fā)病10年內(nèi)死亡[1](診斷后患者平均生存期為4～8年)。目前，關(guān)于抗癡呆藥的臨床應(yīng)用與聯(lián)合用藥優(yōu)勢(shì)的研究較多，現(xiàn)做一綜述，以期為臨床合理應(yīng)用抗癡呆藥提供參考。

1 抗癡呆藥的分型及臨床評(píng)價(jià)

目前，阿爾茨海默病、血管性癡呆癥以及混合型癡呆癥的發(fā)病機(jī)制尚不明晰，患者發(fā)病后，大腦神經(jīng)元受損便極難恢復(fù)。其中，阿爾茨海默病是涉及多因素、多機(jī)制的綜合病變，目前臨床主要治療方法包括膽堿能途徑、給予興奮性氨基酸拮抗劑、疾病修正性治療、給予β-淀粉蛋白抑制、應(yīng)用τ蛋白、抗炎治療等。但由于與年齡密切相關(guān)的阿爾茨海默病患者的早期識(shí)別率極低、晚期治療效果不佳、大多數(shù)藥品價(jià)格昂貴，故影響了相關(guān)藥物在臨床的應(yīng)用，迄今沒(méi)有藥品能夠替代膽堿能神經(jīng)元的丟失，因而不能阻止阿爾茨海默病的進(jìn)展[2]。另有研究結(jié)果顯示，除藥物治療外，還應(yīng)重視此類患者的心理調(diào)節(jié)、智能訓(xùn)練、睡眠等諸多方面，給予綜合康復(fù)治療，才能取得較好的療效，即要“標(biāo)本兼治”，不僅有針對(duì)病因、發(fā)病機(jī)制的藥物治療(療效缺乏大量有效證據(jù))，還應(yīng)包括對(duì)癥治療、心理、營(yíng)養(yǎng)、照料、護(hù)理等諸多方面。同時(shí)，健康的生活方式應(yīng)盡早開(kāi)始(早、中期)。

1.1 膽堿酯酶抑制劑

大腦內(nèi)乙酰膽堿的含量與記憶密切相關(guān)，人體認(rèn)知和記憶能力減退的主要解剖基礎(chǔ)為海馬組織的萎縮，功能基礎(chǔ)為膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性，膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)損傷，膽堿的運(yùn)輸、乙酰膽堿的合成和釋放減少，膽堿能M受體與細(xì)胞膜胞漿面GTP效應(yīng)蛋白的結(jié)合減少，神經(jīng)元數(shù)目變少。因此，補(bǔ)充膽堿類藥物能改善其記憶和思維能力。目前，乙酰膽堿前體、乙酰膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、腦功能改善藥成為治療阿爾茨海默病的主流，可延遲乙酰膽堿的代謝與分解，延長(zhǎng)突觸后受體的興奮[3]，主要包括利斯的明(艾斯能、卡巴拉汀)、多奈哌齊(安理申)、加蘭他敏(強(qiáng)肌片)、石杉?jí)A甲(哈伯因)、他克林(派可治)。該類藥物主要是通過(guò)抑制膽堿酯酶減少乙酰膽堿的降解，改善神經(jīng)元通路功能，但可引起劑量依賴性膽堿能效應(yīng)，如幻覺(jué)、激惹、失眠、嗜睡、震顫、意識(shí)模糊、瞳孔縮小、視物模糊、出汗、尿失禁、肌肉痙攣、體質(zhì)量減輕、心動(dòng)過(guò)緩以及胃腸出血等，故應(yīng)從小劑量用起，逐漸增加劑量。

1.1.1 利斯的明：該藥能選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿酯酶及丁酰膽堿酯酶，尤其對(duì)海馬及皮層有高度選擇性，可增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，改善癡呆癥患者的臨床癥狀；能有效提高患者的認(rèn)知功能、日?；顒?dòng)能力，并改善精神癥狀與評(píng)分[4]，可用于治療輕、中、重度各期癡呆癥患者。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果顯示，患者越早使用利斯的明，療效越明顯。一項(xiàng)包含17項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，利斯的明可以改善認(rèn)知功能[5]。另有研究結(jié)果顯示，利斯的明治療合并有血管危險(xiǎn)因素的癡呆癥患者的療效更明顯，可以增加腦血流量，防止缺血損傷。目前，該藥的推薦起始劑量為1次1.5 mg、1日2次，前4周為劑量調(diào)整期，依據(jù)患者耐受性確定耐受最高劑量，每劑量水平治療至少應(yīng)持續(xù)2周，最大劑量為1次6 mg、1日2次。維持期不需調(diào)整劑量，當(dāng)隨早、晚餐將整個(gè)膠囊吞服(與食物同服)。

1.1.2 多奈哌齊:該藥對(duì)人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶具有高度的選擇性，對(duì)乙酰膽堿酯酶的選擇性親和作用比對(duì)丁酰膽堿酯酶的親和作用強(qiáng)1 250倍，故無(wú)明顯的外周膽堿能作用，不良反應(yīng)較?。豢梢种茊伟费趸富钚院徒饘衮献饔肹6]。其用法與用量為1日5或10 mg、睡前頓服，可減少胃腸道不適癥狀，失眠患者則建議白天服用。大劑量可獲得相對(duì)好的臨床效果，如病情需要?jiǎng)t建議最初4～6周給予1日5 mg、口服，然后加量至1日10 mg、口服。

1.1.3 加蘭他敏：該藥可與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合乙酰膽堿酯酶，在膽堿能高度不足的腦區(qū)，可與更多的乙酰膽堿酯酶結(jié)合，增加突觸間隙乙酰膽堿的濃度，進(jìn)而改善突觸后神經(jīng)元的功能。這種競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制可改善膽堿能功能缺陷嚴(yán)重的腦組織，但對(duì)膽堿能正常腦區(qū)的影響不明顯，可促使患者的認(rèn)知功能和自主能力伴隨時(shí)間的推移而穩(wěn)定增強(qiáng)[7]。該藥可用于早期癡呆癥患者，初始劑量為1次4 mg、1日2次；4周后增加至1次8 mg、1日2次，推薦劑量為1次8～12 mg、1日2次。

1.1.4 石杉?jí)A甲:該藥為膽堿酯酶競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性的混合型抑制劑，脂溶性高，分子小，易透過(guò)血-腦脊液屏障，進(jìn)入中樞后較多分布于大腦的額葉、顳葉、海馬等部位，增加神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿含量，可有效地治療中老年人記憶力減退和各種類型的癡呆癥。其用法與用量為1次100～200 μg、1日2次。

1.2N-甲基天冬氨酸受體阻斷劑

美金剛(易倍申)可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高所致的神經(jīng)元損傷，延緩阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力的下降，降低病死率[8]。該藥可用于中、重度癡呆癥，對(duì)功能損害更為嚴(yán)重的阿爾茨海默病患者療效更佳[9]。其初始劑量1日5 mg，每周增加5 mg，直至增加至1次10 mg、1日2次，但每日最大劑量為20 mg。為減少不良反應(yīng)，在治療的前3周應(yīng)每周遞增5 mg，逐漸達(dá)到維持量，具體方法為：第1周為1日5 mg(1/2片晨起服用)，第2周為1日10 mg(1次1/2片、1日2次)，第3周為1日15 mg(晨起1片，下午1/2片)，第4周開(kāi)始以后服用推薦的維持量1日20 mg(1次1片、1日2次)。

1.3 腦神經(jīng)元代謝治療劑

1.3.1 腦細(xì)胞代謝賦活劑：該類藥物具有五元環(huán)內(nèi)酰胺類結(jié)構(gòu)，為γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物，口服吸收快，達(dá)峰時(shí)間短(1 h內(nèi))，可透過(guò)血-腦脊液屏障；可作用于大腦皮質(zhì)，激活、保護(hù)和修復(fù)被損傷神經(jīng)細(xì)胞或線粒體的形態(tài)[10]，促進(jìn)大腦對(duì)磷脂和氨基酸的利用，增加大腦蛋白質(zhì)合成，改善各種類型的腦缺氧和腦損傷，提高學(xué)習(xí)和記憶能力；可促進(jìn)突觸前膜對(duì)膽堿的再吸收，影響膽堿能神經(jīng)元興奮傳遞，促進(jìn)乙酰膽堿合成；改善腦功能，促進(jìn)腦代謝和增加ATP的產(chǎn)生，延遲腦退化，賦活腦代謝至正常水準(zhǔn)[11]。常用藥物包括吡拉西坦(腦復(fù)康)、茴拉西坦(三樂(lè)喜)、奧拉西坦、羥乙基路丁(維腦路通)等。其中，吡拉西坦的用法與用量為1次800～1 600 mg、1日3次、口服，連續(xù)4～8周為1個(gè)療程；茴拉西坦為1次200 mg、1日3次、口服；奧拉西坦為1次800 mg、1日2～3次、口服；羥乙基路丁為1次300 mg、1日2～3次、口服。

1.3.2 腦血循環(huán)促進(jìn)劑：主要包括胞磷膽堿鈉、艾地苯醌、銀杏葉提取物、尼麥角林、川芎嗪、桂利嗪、氟苯桂嗪。(1)胞磷膽堿鈉為核苷衍生物，可改善腦組織代謝；其參與體內(nèi)卵磷脂的生物合成，增強(qiáng)上行性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)的功能，降低腦血管阻力，可改善腦組織循環(huán)和代謝，增加腦血流量，促進(jìn)大腦物質(zhì)代謝或功能恢復(fù)，促進(jìn)蘇醒。一項(xiàng)涉及448例> 65歲阿爾茨海默病患者的回顧性多中心、對(duì)照研究將患者分為兩組，單藥治療組197例患者應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑，聯(lián)合治療組251例患者應(yīng)用乙酰膽堿抑制劑+胞磷膽堿，1日1 000 mg，評(píng)價(jià)兩組患者測(cè)試基線(T0)、治療后3個(gè)月(T1)和9個(gè)月(T2)認(rèn)知功能評(píng)估的簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)分及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者在T0和T1之間的MMSE評(píng)分顯著增加[(16.88±3.38)、(17.62±3.64)分，P=0]，T1和T2之間MMSE評(píng)分增加[(17.62±3.64)、(17.89±3.54)分，P=0][12]。表明胞磷膽堿鈉可改善癡呆癥患者認(rèn)知功能，其用法與用量為1次200 mg、1日3次、口服。(2)艾地苯醌可激活腦線粒體呼吸活性，改善腦缺血的腦能量代謝及腦內(nèi)葡萄糖利用率，增加腦內(nèi)ATP產(chǎn)生，進(jìn)而改善腦功能，成人1次30 mg、1日3次、餐后服用。(3)銀杏葉提取物可清除氧自由基生成，抑制β-淀粉蛋白的細(xì)胞毒性及細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，從而預(yù)防心腦細(xì)胞老化和脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)細(xì)胞膜的損傷[13]；可減輕腦、心肌缺血再灌注損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，拮抗血小板活化因子，促進(jìn)或改善腦血液循環(huán)及腦細(xì)胞代謝，進(jìn)而改善腦功能[14]。其用法與用量為1次80 mg、1日3次、口服。(4)尼麥角林、川芎嗪等可擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量和腦組織的氧含量。其中，尼麥角林的用法與用量為1次 5～10 mg、1日 3 次、口服；川穹嗪1次50～100 mg、1日3次、口服，連續(xù)1個(gè)月為1個(gè)療程。(5)鈣通道阻滯劑尼莫地平可對(duì)抗抑郁癥，改善老年抑郁和癡呆者的意識(shí)和記憶功能，對(duì)老年性抑郁癥療效尤佳。其用法與用量為1日 80～120 mg、分3次服用。

1.4 非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥可促進(jìn)乙酰膽堿的生成，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用非甾體抗炎藥可以降低阿爾茨海默病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與發(fā)病率呈副相關(guān)，但目前缺乏大樣本證據(jù)，不推薦用于阿爾茨海默病的一級(jí)預(yù)防和治療[15]。

1.5 常用抗癡呆藥的劑量與主要不良反應(yīng)

治療過(guò)程中，以上抗癡呆藥常會(huì)引發(fā)一些不良反應(yīng)，不同藥物所引發(fā)的不良反應(yīng)各異，臨床需引起重視，見(jiàn)表1。

表1 常用抗呆藥的劑量與主要不良反應(yīng)

2 抗癡呆藥的聯(lián)合應(yīng)用

2.1 聯(lián)合用藥的優(yōu)勢(shì)

鑒于阿爾茨海默病發(fā)病原因及機(jī)制復(fù)雜，為增強(qiáng)患者的認(rèn)識(shí)功能、減少不良反應(yīng)，對(duì)采用低劑量單藥治療效果不滿意的患者，可采用作用機(jī)制不同的2種或多種抗癡呆藥聯(lián)合治療。(1)單種抗癡呆藥往往只針對(duì)一種發(fā)病機(jī)制或作用靶位進(jìn)行調(diào)整，有效率較低，而聯(lián)合用藥可增加藥物協(xié)同作用，藥物互補(bǔ)可增強(qiáng)抗癡呆效果。(2)聯(lián)合用藥可在一定程度上降低或抵消合用藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，利于保護(hù)重要器官。(3)可降低藥物劑量，減少服藥次數(shù)，簡(jiǎn)化用藥方案，采用小劑量(1/2～1/4)聯(lián)合，也可降低藥品不良反應(yīng)，同時(shí)還可方便服用，提高患者的用藥依從性。

2.2 聯(lián)合用藥的評(píng)價(jià)

研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用具有不同靶點(diǎn)的藥品，如美金剛+多奈哌齊或加蘭他敏，可以改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能[16];以半量利斯的明或多奈哌齊+美金剛聯(lián)合治療中、重度阿爾茨海默病患者的效果更好。歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會(huì)歐洲癡呆診治指南(2010年)和中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診療指南(2015年版)先后推薦乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、利斯的明)與美金剛聯(lián)合應(yīng)用，更強(qiáng)烈推薦用于出現(xiàn)明顯行為癥狀的重度患者[17]。聯(lián)合治療具有潛在的協(xié)同作用機(jī)制(美金剛可降低背景噪音，使膽堿能神經(jīng)傳遞更好地識(shí)別相關(guān)信號(hào)，協(xié)同增加乙酰膽堿的釋放)，臨床獲益優(yōu)于單藥治療，可顯著降低臨床惡化率，減少跌幅的認(rèn)知效益，具有良好地安全和耐受性[18]。一項(xiàng)包含7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析，共納入2 183例患者，研究時(shí)間均值為27周，評(píng)估了抗癡呆藥聯(lián)合治療的療效及安全性。結(jié)果表明，聯(lián)合治療組患者的臨床獲益(日常生活能力、記憶、語(yǔ)言功能、表達(dá)能力)顯著優(yōu)于單藥組。一項(xiàng)包含14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(共5 019例患者)的薈萃分析結(jié)果顯示，與美金剛單藥治療比較，聯(lián)合治療可顯著改善患者認(rèn)知功能、精神狀態(tài)和日常行為[19]。另有研究結(jié)果顯示，乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊與銀杏葉提取物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)改善阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的臨床療效較好，與對(duì)照組比較，治療組患者的MMSE、老年期癡呆癥L、長(zhǎng)谷川癡呆量表評(píng)分和血液流變學(xué)指標(biāo)均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[20]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入13篇文獻(xiàn)進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，多奈哌齊與銀杏葉提取物聯(lián)合治療患者的MMSE評(píng)分優(yōu)于單用多奈哌齊的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合應(yīng)用組患者的MMSE、老年期癡呆癥L評(píng)分優(yōu)于單用銀杏葉提取物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與單用多奈哌齊或銀杏葉提取物組比較，聯(lián)合用藥組患者認(rèn)知功能改善情況更好，臨床療效較好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且單藥組與聯(lián)合用藥組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[21]。

總之，阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制迄今未明，由于目前臨床應(yīng)用的抗癡呆藥的作用靶位單一，極難確切、有效、專一地對(duì)抗患者的認(rèn)知障礙，改善神經(jīng)元的修復(fù)，因此，拓寬治療靶位的雙藥或多藥治療，不失為提高治療效果的好方法。

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2017-02-28)

*主任醫(yī)師。研究方向：精神疾病。E-mail:m13801302375@163.com