李遠良，譚煌英

（中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結合腫瘤內科，北京 100029）

綜述

生長抑素類似物在1型胃神經內分泌腫瘤中的治療進展

李遠良，譚煌英?

（中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結合腫瘤內科，北京 100029）

胃神經內分泌腫瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）是起源于胃內分泌細胞的一組異質性腫瘤。隨著內鏡的普及和對疾病意識的提高，g-NENs的診出率在不斷增長，其診斷，分型及治療日益受到中國臨床醫(yī)生的關注。g-NENs可分為4型，其中1型預后良好，占所有g-NENs的70%～80%，治療手段包括內鏡隨訪和治療、胃竇切除術、生長抑素類似物（somatostatin analogue，SSA）等。SSA在部分1型g-NENs的治療中起重要作用，但臨床研究較少，其最佳用藥時程也有待進一步闡明。

1 g-NENs的流行病學

g-NENs的發(fā)生率較低，發(fā)展緩慢，侵襲性低，接近良性，屬于罕見病種。郭林杰等[1]匯總了1954年～2011年的國內發(fā)表的所有相關文獻，總結胃腸胰神經內分泌腫瘤共11671例，g-NENs 838例，占7.2%。根據(jù)阿根廷的一項胃腸道神經內分泌腫瘤的流行病學調查，g-NENs占所有的消化系NENs的6.9%[2]，而美國SEER數(shù)據(jù)是8.7%，在以亞洲人種為主的臺灣是7.4%[3]，三者相近。近年來，隨著內鏡檢查普及，其發(fā)生率逐漸增加。

2 g-NENs的分型

根據(jù)臨床病理，g-NENs可分為4個亞型，分化好的g-NENs分為1、2、3型[4]，分化差的胃神經內分泌癌歸為4型[5，6]，其中1型、2型是由高胃泌素血癥引起的腸嗜鉻樣細胞瘤（ECLoma）。1型與A型慢性萎縮性胃炎（即自身免疫性胃炎）相關，多為G1。2型與胃泌素瘤和多發(fā)性內分泌瘤病1型（MEN-1）相關，多為G1、G2。Ⅲ型g-NENs多為散發(fā)，無相關疾病，可以為G1、G2、G3。分化差的NEC G3和混合性腺神經內分泌癌則屬于4型，惡性程度較高。1、2、3型分化好，而 4型分化差，其生物學行為類似胃腺癌。

3 1型g-NENs的特點及發(fā)病機制

1型g-NENs低度惡性，預后良好，占所有g-NENs的70%～80% ，其進展緩慢，預后良好，罕見轉移，5年及 10年隨訪腫瘤相關生存率為100%，女性較男性多發(fā)，其概率約為64.5%，其復發(fā)率為63.6%～97.6%[7，8]。1型g-NENs的發(fā)病與自身免疫性胃炎有關，具體發(fā)病機制為：在漫長的自身免疫性胃炎的發(fā)展過程中，胃壁細胞萎縮，胃酸分泌減少，反饋性刺激胃竇G細胞的增生，胃泌素分泌過多出現(xiàn)高胃泌素血癥。由于胃泌素對腸嗜鉻樣細胞（ECL cell）的營養(yǎng)作用，血中過高的胃泌素可刺激ECL細胞過度增殖[9]，再經過環(huán)境因素、基因突變影響，導致其異型增生，逐漸發(fā)展為腫瘤。胃體及胃底是1型g-NENs多發(fā)的部位，且其病灶多發(fā)，直徑小，患者的血清胃泌素、血清嗜鉻粒蛋白A（CgA）升高，胃壁細胞抗體陽性，部分患者合并橋本氏甲狀腺炎等其它自身免疫性疾病。

4 1型g-NENs的治療

4.1 內鏡隨訪及治療

1型g-NENs多數(shù)表現(xiàn)為胃底/體多發(fā)、小的、息肉樣病灶，生長緩慢，預后良好，因此內鏡下治療為首選。2016年版ENETS共識指南建議對于1型g-NENs，病灶＜1cm的可常規(guī)內鏡隨訪（6～12個月復查 1次），對于腫瘤直徑接近或＞1cm，或者存在肌層浸潤風險的1型g-NENs患者，推薦內鏡下治療 （EMR或ESD）。息肉樣病灶直徑＞1cm，須在內鏡治療前做超聲內鏡以評估腫瘤侵犯深度。也有一些專家認為應在內鏡下用活檢鉗鉗除所有可視的病灶，＞5mm病灶應使用內鏡下粘膜切除術（EMR）[8，10]。內鏡粘膜下剝離術（ESD）與內鏡下粘膜切除術相比，并發(fā)癥發(fā)生率相同，而ESD對腫瘤病灶完整切除率更高，尤其在對腫瘤垂直緣的切除上[11]。

4.2 外科治療

1型g-NENs發(fā)展緩慢，轉移罕見[12]，因此外科手術的機會較少，僅適合于腫瘤侵犯到肌層或有區(qū)域淋巴結轉移等情況，根據(jù)情況行腫瘤局部切除術，胃大部切除術及全胃切除術[13]。

對于1型g-NENs復發(fā)的患者（隨訪期間腫瘤明顯增大、數(shù)目增多），NCCN指南認為可以考慮行胃竇切除術。胃竇切除術能夠顯著的降低血清胃泌素和CgA水平，降低ECL細胞的增生級別。在美國胃竇切除術較常實施，但ENETS指南對于胃竇切除術治療1型g-NENs值得討論的。迄今為止，胃竇切除術在我國還沒有得到廣泛開展，其治療1型g-NENs在我國也是鮮有報道。

4.3 胃泌素/縮膽囊素受體拮抗劑

近年來Natazepide（YF476），一種口服的具有高度選擇性的胃泌素/縮膽囊受體拮抗劑，被推薦用于1型g-NENs患者的治療，其在動物體內可抑制由高胃泌素血癥引起的ECL細胞增生[14]。研究表明，患者在使用natazepide后，腫瘤的數(shù)量及大小較前減小約30%，血漿CgA水平可降至正常，但血清胃泌素未見明顯變化，停用后血漿CgA水平可回到治療前水平[15，16]。Natazepide作為一種新藥，患者耐受良好，副作用小，但其療效需要更多的臨床研究支持。

4.4 生長抑素類似物（SSA）治療

SSA在部分1型g-NENs的治療中起重要作用，隨訪過程中未見復發(fā)的1型g-NENs并不推薦用SSA治療。SSA具有降低血清胃泌素和抑制腫瘤的作用，用于治療復發(fā)性的1型g-NENs患者有其合理性。SSA用于1型g-NENs的機制：1型g-NENs是ECL細胞腫瘤，其表面過表達生長抑素受體（SSTR1-5），主要為SSTR2和SSTR5兩種受體，其與生長抑素或其類似物特異性結合后能抑制胃泌素的分泌，降低血中胃泌素水平，減少了胃泌素對ECL細胞的營養(yǎng)作用，抑制ECL細胞的異型增生，進而阻止了神經內分泌腫瘤的發(fā)生[17]。

此外，SSA還具有抗腫瘤增殖的作用，其作用方式可分為直接和間接兩種。SSA與腫瘤細胞表面的生長抑素受體的結合，通過抑制細胞周期，阻斷生長因子的作用及促進細胞凋亡的方式發(fā)揮其直接抗腫瘤增殖作用；間接抗腫瘤增殖的作用則無需與生長抑素受體結合，而是通過抑制生長因子及營養(yǎng)性激素的分泌、抑制血管生成及調節(jié)免疫系統(tǒng)的方式來實現(xiàn)[18]。

2004年～2016年共有4項關于應用長效SSA治療1型g-NENs的患者的研究。總結4項研究，入組41例患者，中位年齡64.5歲，28例女性患者占68.3%，患者胃內腫瘤直徑都＜10mm，數(shù)量均＞3個，Ki67＜7.33%。具體情況為：2004年 Fykse運用 20mg奧曲肽治療 5例 1型 g-NENs患者，12個月后腫瘤負荷減少＞50%，ECL細胞密度降低，胃泌素水平由421PM降至186PM，隨訪1年未見明顯復發(fā)[19，20]；2008年 Grozinsky-Glasberg報道了 14例接受奧曲肽30mg治療的患者，1例接受蘭瑞肽90mg治療的患者，治療結束后，胃泌素水平由898m I/L降至304m I/L，11例患者腫瘤消失，4例患者由多發(fā)轉為單發(fā)且腫瘤體積減少[21]；同年Campana報道了奧曲肽30mg治療1型g-NENs患者9例，所有患者在治療12個月后，胃內腫瘤病灶消失，胃粘膜病理未見腫瘤，胃泌素水平由1041.8 ng/m l降至358.1ng/m l，治療明顯有效[22]；2016年Massironi也報道了運用長效奧曲肽30mg治療1型g-NENs患者2例，運用長效蘭瑞肽120mg治療10例，其結果顯示在中位治療時間12個月后（11～32個月），患者胃內腫瘤病灶消失，胃泌素由802pg/ml降至299pg/ml，在中位隨訪時間46.5個月內（11～138個月），有 4例患者復發(fā)，中位復發(fā)時間是19.5個月，與首次復發(fā)時間24個月相比無顯著差異，治療期間，僅有1例患者出現(xiàn)無癥狀性膽囊結石[23]。

上述研究表明，對于多發(fā)性病灶，內鏡治療后復發(fā)或內鏡下無法切凈，病灶局限于粘膜及粘膜下，無淋巴結轉移及遠處轉移，病理分級為NETG或G2的1型g-NENs患者，SSA治療是有效的。其可以降低患者胃泌素及CgA的水平，有效控制腫瘤的復發(fā)，減少腫瘤負荷，甚至使腫瘤逐漸消失，且患者對藥物耐受良好，無明顯的副作用，但長期應用可出現(xiàn)膽囊結石。

奧曲肽與蘭瑞肽同屬于長效的生長抑素類似物，與生長抑素受體2和5具有較高的親和力，二者的對受體的親和力略有差異，均可與g-NENs中生長抑素受體結合，降低胃泌素的分泌，減少復發(fā)。另外二者還具有抗腫瘤增殖的作用，所以均可運用于1型g-NENs，二者無明顯的療效差異，臨床均可選擇。在臨床應用中，建議SSA的劑量及使用方法：奧曲肽20～30mg，4周1次，肌肉注射；蘭瑞肽40mg，10～14d 1次，肌肉注射（或蘭瑞肽凝膠劑120mg每4周1次，皮下注射）。二者的副作用相似且較輕微，患者對藥物的耐受性良好，最常見的副作用腹瀉、脂肪瀉、胃腸脹氣、惡心、嘔吐、高血糖等，但長期運用生長抑素制劑的患者可出現(xiàn)膽囊結石，故長期運用SSA治療的患者，應每6～12個月進行1次膽囊超聲檢查[24]。

一些研究者報道了患者在停用SSA后，腫瘤雖然沒有復發(fā)，但胃黏膜內分泌細胞的增殖出現(xiàn)反彈[20，25]。更有研究報道，在使用奧曲肽治療1年的5例g-NENs患者的5年隨訪中，發(fā)現(xiàn)在停用SSA治療后，所有患者在1年后出現(xiàn)進展， 表明 SSA治療一旦開始不應長期停用[26]。 在Massironi的研究中，患者在停用SSA治療后，也有1/3的患者出現(xiàn)復發(fā)，因此建議SSA治療應長期、間斷治療[23]。

上述研究均以 12個月為 1個治療周期，2016年Massironi的研究發(fā)現(xiàn)，患者中位復發(fā)時間為19.5個月，與首次復發(fā)時間24個月相比無顯著差異，Massironi是在觀察到患者復發(fā)時才繼續(xù)進行下一個12個月的SSA治療。那么，SSA的一個治療周期多長才合適？距離下一個治療周期的間歇時間又是多長？期待有設計良好的前瞻性研究以回答這些臨床問題。

[1] 郭林杰，唐承薇.中國胃腸胰神經內分泌腫瘤臨床研究現(xiàn)狀分析[J].胃腸病學，2012，17（5）：276-278.

[2] O'Connor JM，Marmissolle F，Bestani C，et al.Observational study of patients with gastroenteropancreatic and bronchial neuroendocrine tumors in argentina：Results from the large database of a multidisciplinary group clinical multicenter study[J].Mol Clin Oncol，2014，2（5）：673-684.

[3] Tsai HJ，Wu CC，Tsai CR，et al.The epidemiology of neuroendocrine tumors in taiwan：a nation-wide cancer registrybased study[J].PLoS One，2013，8（4）：e62487.

[4] Kulke MH，Anthony LB，Bushnell DL，et al.NANETS treatment guidelines：well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas[J].Pancreas，2010，39（6）：735-752.

[5] Park SC，Chun HJ.Clinical aspects of gastric and duodenal neuroendocrine neoplasms[J].J Gastroenterol Hepatol Res，2012，1（8）：139-146.

[6] 譚煌英，婁彥妮，羅杰，等.胃神經內分泌腫瘤的分型診斷和治療[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2014，6（11）：4-8.

[7]Sato Y，Imamura H，Kaizaki Y，et al.Management and clinical outcomes of type I gastric carcinoid patients：retrospective，multicenter study in Japan[J].Dig Endosc，2014，26（3）：377-384.

[8] Merola E，Sbrozzi-Vanni A，Panzuto F，et al.Type I gastric carcinoids：a prospective study on endoscopic management and recurrence rate[J].Neuroendocrinology，2012，95（3）：207-213.

[9] Macukanovi-Golubovi L1，Kati V，Ranci G，et al.Study on histogenesis of enterochromaffin-like carcinoid in autoimmune atrophic gastritis associated with pernicious anemia[J]. Vojnosanit Pregl，2007，64（8）：543-548.

[10] Uygun A，Kadayifci A，Polat Z，et al.Long-term results of endoscopic resection for type 1 gastric neuroendocrine tumors[J].J Surg Oncol，2014，109：71-74

[11]Kim HH，Kim GH，Kim JH，et al.The efficacy of endoscopic submucosal dissection of type I gastric carcinoid tumors compared with conventional endoscopic mucosal resection [J].Gastroenterol Res Pract，2014，2014：253860.

[12] Grozinsky-Glasberg S，Thomas D，Strosberg JR，et al. Metastatic type 1 gastric carcinoid：a real threat or just a myth?[J].World J Gastroenterol，2013，19（46）：8687-8695.

[13] Gladdy RA，Strong VE，Coit D，et al.Defining surgical indications for type I gastric carcinoid tumor[J].Ann Surg Oncol，2009，16（11）：3154-3160.

[14] Kidd M，Siddique ZL，Drozdov I，et al.The CCK（2）receptor antag-onist，YF476，inhibits Mastomys ECL cell hyperplasia and gastriccarcinoid tumor development[J].Regulatory Peptides，2010，162：52-60.

[15] Fossmark R，Sordal O，Jianu CS，et al.Treatment of gastric carcinoids type 1with the gastrin receptor antagonist netazepide（YF476）results in regression oftumours and normalisation of serum chromogranin A[J].Alimentary Pharmacol-ogy and Therapeutics，2012，36：1067-1075.

[16] Moore AR，Boyce M，Steele IA，et al.Netazepide，a gastrin recep-tor antagonist，normalises tumour biomarkers and causes regressionof type 1 gastric neuroendocrine tumours in a nonrandomised trialof patients with chronic atrophic gastritis[J].PLoS One，2013，8：e76462.

[17] Grozinsky-Glasberg S，Shimon I，Korbonits M，et al.Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours：efficacy and mechanisms[J].Endocr Relat Cancer，2008，15（3）：701-720.

[18] Sideris L，Dube P，Rinke A.Antitumor effects of somatostatin analogs in neuroendocrine tumors[J].Oncologist，2012，17（6）：747-755.

[19] Fykse V，Sandvik AK，Qvigstad G，et al.Treatment of ECL cell carcinoids with octreotide LAR[J].Scand J Gastroenterol，2004，39（7）：621-628.

[20] Fykse V，Sandvik AK，Waldum HL.One-year follow-up study of patients with enterochromaffin-like cell carcinoids after treatment with octreotide long-acting release[J].Scand J Gastroenterol，2005，40（11）：1269-1274.

[21] Grozinsky-Glasberg S，Kaltsas G，Gur C.Long-acting somatostatin analogues are an effective treatment for type 1 gastric carcinoid tumours[J].Eur J Endocrinol，2008，159（4）：475-482.

[22] Campana D，Nori F，Pezzilli R，et al.Gastric endocrine tumors type I：treatment with long-acting somatostatin analogs[J].Endocr Relat Cancer，2008，15（1）：337-342.

[23] Massironi S，Zilli A，F(xiàn)anetti I，et al.Intermittent treatment of recurrent type-1 gastric carcinoids with somatostatin analogues in patients with chronic autoimmune atrophic gastritis[J].Dig Liver Dis，2015，47（11）：978-983.

[24] Pokuri VK，F(xiàn)ong MK，Iyer R.Octreotide and Lanreotide in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors[J].Curr Oncol Rep，2016，18（1）：7

[25] Bordi C，Azzoni C，Pilato FP，et al.Morphometry of gastric endocrine cells in hypergastrinemic patients treated with the somatostatin analogue octreotide[J].Regulatory Pep tides，1993，47：307-318.

[26] Jianu CS，F(xiàn)ossmark R，Syversen U，et al.Five-year follow-up of patients treated for 1 year with octreotide long-acting release for enterochromaffin-like cell carcinoids[J].Scand J Gastroenterol，2011，46（4）：456-463.

R735.2

A

1001-0025（2017）03-0187-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2017.03.018

國家自然科學基金面上項目（81673763）* 本文通訊作者。

李遠良（1992-），男，碩士研究生。

2017-02-13

2017-04-12