李博然，張 享，王 鑫，徐景偉*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，吉林 長(zhǎng)春130041;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，吉林 長(zhǎng)春130033)

*通訊作者

乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)因素

李博然1，張 享1，王 鑫2，徐景偉1*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，吉林 長(zhǎng)春130041;2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，吉林 長(zhǎng)春130033)

乳腺癌是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見的惡性腫瘤，是發(fā)展中國(guó)家第二常見的惡性腫瘤。乳腺癌的治療方案取決于其分期，手術(shù)切除是主要的治療手段。乳腺癌手術(shù)治療后可能出現(xiàn)各種術(shù)后并發(fā)癥，尤其是術(shù)后慢性疼痛。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查乳腺癌術(shù)后慢性疼痛的發(fā)病率可達(dá)20%-68%[1-3]。乳腺癌術(shù)后疼痛綜合征(post mastectomy painsyndrome，PMPS)屬于術(shù)后慢性疼痛的一種，定義為乳腺癌術(shù)后胸部、腋窩、上臂及肩部出現(xiàn)的慢性疼痛，并且超過3個(gè)月[4,5]。根據(jù)表現(xiàn)，可分為以下四個(gè)類型：①幻乳痛：已經(jīng)切除乳房的部位出現(xiàn)疼痛及感覺異常。②肋間神經(jīng)痛：無論術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃，在乳腺癌術(shù)后肋間神經(jīng)分布區(qū)出現(xiàn)的疼痛及感覺異常。③繼發(fā)于神經(jīng)存在的疼痛：包括手術(shù)瘢痕部位、胸部或手臂由觸碰誘發(fā)的疼痛。④由于其他神經(jīng)的損傷而引起的疼痛：包括胸內(nèi)側(cè)神經(jīng)、胸外側(cè)神經(jīng)、胸背神經(jīng)及胸長(zhǎng)神經(jīng)損傷引起的疼痛[6]。PMPS的病因和機(jī)制尚不完全明確，目前主要觀點(diǎn)是乳房切除術(shù)后對(duì)肋間神經(jīng)的損傷引起的間肋神經(jīng)痛，同時(shí)手術(shù)類型，尤其是全腋窩淋巴結(jié)清掃(complete axillary dissection ，CAD)，放療，化療，年齡，圍手術(shù)期處理，腫瘤的大小等均是引起該疾病的重要危險(xiǎn)因素。本文將總結(jié)與PMPS相關(guān)的發(fā)病機(jī)理及危險(xiǎn)因素，為臨床中預(yù)防其發(fā)生提供參考。

1 病理機(jī)制

PMPS的疼痛性質(zhì)通常是慢性神經(jīng)痛，由外周傷害性感受器損傷引起。最常見的是手術(shù)時(shí)對(duì)神經(jīng)的損傷，尤其是T2皮支間肋神經(jīng)的損傷。肋間神經(jīng)支配上胸部以及上臂上內(nèi)側(cè)通向腋窩的部分感覺，手術(shù)時(shí)對(duì)腋窩的解剖及牽拉都可能造成神經(jīng)的損傷。一項(xiàng)研究顯示，即使能夠做到保留臂叢和外周神經(jīng)，對(duì)神經(jīng)的牽拉及擠壓也會(huì)引起PMPS。另一項(xiàng)研究顯示，80%-100%的行乳房切除術(shù)和全腋窩淋巴結(jié)清掃的患者受到肋間神經(jīng)損傷的影響。

對(duì)PMPS患者進(jìn)行的一項(xiàng)神經(jīng)學(xué)研究表明，幾乎所有患者都可能出現(xiàn)間肋神經(jīng)損傷。手術(shù)方式也影響PMPS的發(fā)病率：保乳手術(shù)治療后PMPS的發(fā)病率高于改良根治性乳房切除術(shù)后的發(fā)病率；在前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node dissection，SLND)后發(fā)病率較低，因?yàn)镃AD的侵入性要比SLND高很多[7]。值得注意的是，手術(shù)不是造成神經(jīng)損傷的唯一原因，其他原因包括由癌癥、放射治療、頸神經(jīng)根病、腕管綜合征和肩關(guān)節(jié)周圍炎浸潤(rùn)引起的臂叢神經(jīng)損傷。有研究顯示，由手術(shù)損傷引起的疼痛通常在術(shù)后幾周內(nèi)發(fā)生。相反，由癌癥或放射治療等導(dǎo)致的浸潤(rùn)而引起的疼痛通常在5年之后逐漸進(jìn)展[8]。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 年齡

根據(jù)目前的橫斷面、回顧性、前瞻性研究，年輕女性(年齡小于50，尤其是小于35)是危險(xiǎn)因素之一[9,19]。在一項(xiàng)95名女性乳腺癌手術(shù)后慢性疼痛的前瞻性研究中，臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量(包括手術(shù)年齡、乳腺癌史、術(shù)前乳腺疼痛、手術(shù)類型、癌癥狀態(tài)、放療、化療和臨床有意義的急性疼痛)與手術(shù)后3個(gè)月慢性疼痛顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在三個(gè)其他回顧性研究中結(jié)論相似，低年齡是乳房手術(shù)后慢性疼痛發(fā)展中的重要誘因。在Cairns等的回顧性隊(duì)列研究中證實(shí)年齡和PMPS之間也存在關(guān)聯(lián)：PMPS的發(fā)生率在30-49歲組中為65%，在50-59歲組中為40%，而在70歲及以上的組中為26%[10]。MenezesCouceiro等在一項(xiàng)250位女性的橫斷面隊(duì)列研究中表明，年齡在18 -75歲的女性樣本中PMPS的發(fā)病率約為44.4%，且年齡<50歲與PMPS的發(fā)生有關(guān)[1]。Shahbazi等在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中并沒有得到年輕女性與PMPS發(fā)病有關(guān)的結(jié)論，作者認(rèn)為可能是由于該實(shí)驗(yàn)對(duì)疼痛及其后果的評(píng)估方式不同、樣本含量低、研究類型本身的限制有關(guān)[11]。Selim S等在一項(xiàng)研究中表明，年齡在30-45歲的患者中65%患有PMPS，而在70歲及以上的婦女中發(fā)病率則為26%[7]。辛玲、馮藝的一項(xiàng)200位女性的前瞻性研究中也得出了相同的結(jié)論，低年齡(<50歲)為PMPS發(fā)生的危險(xiǎn)因素[4]。

2.2 急性疼痛的管理

PMPS屬于慢性神經(jīng)病理性疼痛，而慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展與急性期疼痛的管理有關(guān)，最常見的慢性疼痛是由急性術(shù)后疼痛管理不當(dāng)引起的[12]。急性疼痛在年輕、未婚、曾行多次侵入性手術(shù)和術(shù)前情緒波動(dòng)較大的女性中更多見。Poleshuck等人發(fā)現(xiàn)臨床上有意義的急性術(shù)后疼痛對(duì)于術(shù)后3個(gè)月慢性疼痛的產(chǎn)生有很強(qiáng)的預(yù)見性。Tasmuth等人的一項(xiàng)問卷調(diào)查報(bào)告了在乳房手術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生疼痛與慢性疼痛發(fā)展之間的關(guān)系，在進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析中，術(shù)前焦慮是一項(xiàng)能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)在手術(shù)后2-30天臨床上發(fā)生有意義的急性疼痛的變量。因此，各種原因?qū)е录毙蕴弁吹墓芾聿划?dāng)最終導(dǎo)致了PMPS的發(fā)展[7，10]。

2.3 手術(shù)類型

PMPS發(fā)生的機(jī)制方面很大原因是與手術(shù)時(shí)的神經(jīng)損傷有關(guān)，因此手術(shù)類型也是PMPS的危險(xiǎn)因素。慢性疼痛在保乳手術(shù)后比根治手術(shù)后更常見。在一項(xiàng)樣本量為280，包含四種術(shù)式(乳房切除術(shù)、乳房切除術(shù)與重建、美容豐胸術(shù)、乳房縮小術(shù))的調(diào)查中顯示，在乳房切除術(shù)與重建組(49%)手術(shù)后一年疼痛的發(fā)生率顯著高于單純?nèi)榉壳谐g(shù)組(31%)和乳房縮小術(shù)組(22%)。這可能是由于乳房植入物引起的繼發(fā)性疼痛。但是行重建術(shù)而沒有植入物的女性疼痛發(fā)生率與沒有行重建的乳房切除術(shù)女性是一樣的。關(guān)于疼痛特征，與乳房縮小組相比，在乳房切除術(shù)組和乳房切除術(shù)與重建組中，手臂疼痛明顯更高。MenezesCouceiro等在一項(xiàng)250位女性的橫斷面隊(duì)列研究中指出，帶有腋窩淋巴結(jié)清掃的外上象限切除更易引起PMPS。這與Poleshuck等人研究的越是侵入性手術(shù)，術(shù)后3個(gè)月慢性疼痛越嚴(yán)重的結(jié)果一致。腋窩淋巴結(jié)清掃用于乳腺癌的精確分期，但其本身可能引發(fā)包括神經(jīng)損傷等的許多并發(fā)癥，神經(jīng)損傷后會(huì)引起手臂和腋窩的感覺異常，進(jìn)而引發(fā)長(zhǎng)期的感覺異常及疼痛。有人提出，在乳房的手術(shù)過程中，尤其是那些涉及腋窩淋巴結(jié)清掃的手術(shù)中，間肋神經(jīng)損傷最常見，但是支配乳房及其深部的神經(jīng)也可能受到損傷，包括胸長(zhǎng)神經(jīng)、胸廓神經(jīng)、胸外側(cè)神經(jīng)和胸內(nèi)側(cè)神經(jīng)。手術(shù)中由于牽引或瘢痕形成的損傷可能導(dǎo)致疼痛綜合征。Tasmuth等人進(jìn)行的一項(xiàng)包含265名女性的調(diào)查中指明，在經(jīng)驗(yàn)較少的醫(yī)院進(jìn)行的乳腺癌手術(shù)，更易引起慢性疼痛癥狀。在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)院行乳腺癌手術(shù)，能夠減少術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1，6，7，9，10，13，14]。

2.4 術(shù)后放療

乳腺癌的放射治療本身可能引起PMPS。放療同時(shí)可以使肋間神經(jīng)進(jìn)一步損傷，從而使PMPS惡化。在Poleshuck等人的研究中，手術(shù)后的放射治療對(duì)乳房手術(shù)后3個(gè)月慢性疼痛的預(yù)測(cè)值更強(qiáng)。Carpenter等人報(bào)告在行乳房腫瘤切除術(shù)和放化療女性中PMPS的發(fā)病率較高。Gerber等人的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，腋窩淋巴結(jié)清掃和放射治療的患者，與單獨(dú)行修復(fù)根治性乳房切除術(shù)的患者相比，手術(shù)后1-2年會(huì)出現(xiàn)明顯的胸壁觸痛。有人提出，術(shù)中腋窩淋巴結(jié)清掃加放射治療的組合治療會(huì)導(dǎo)致上臂的水腫、限制活動(dòng)從而與術(shù)后再行放療相比更易產(chǎn)生疼痛[7,10,14,15,20]。

2.5 慢性疼痛史

在患有慢性神經(jīng)病理性疼痛的患者中，由于長(zhǎng)期的疼痛刺激使中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制的改變及部分腦功能的重塑是其導(dǎo)致PMPS的可能原因。在這些患者中，長(zhǎng)期的外周敏化以及其導(dǎo)致的中樞敏化讓患者對(duì)疼痛較敏感。在一項(xiàng)250位女性的橫斷面隊(duì)列研究中指出，患有慢性頭痛的患者較易患PMPS[1,7,14]。

2.6 其他因素

其他危險(xiǎn)因素包括：遺傳敏感性、心理社會(huì)狀況、婚姻狀況、就業(yè)狀況、住房、吸煙、存在圍手術(shù)期疼痛、較大的腫瘤、手術(shù)后并發(fā)癥(如感染和出血)、術(shù)后化療、手術(shù)前抑郁焦慮和心理壓力在PMPS的發(fā)展中可能起重要作用[14,16,17]。D.Nishimura等的研究證實(shí)術(shù)前焦慮與乳腺癌術(shù)后的急性和慢性術(shù)后疼痛有關(guān)，同時(shí)證實(shí)圍手術(shù)期體內(nèi)低表達(dá)的皮質(zhì)醇可能與急性術(shù)后疼痛相關(guān)，但是沒有足夠的證據(jù)表明它影響慢性術(shù)后疼痛[18]。Hashemian M等的研究指出乳腺癌手術(shù)治療的患者中，PMPS在生育過的女性中發(fā)生率要低于未生育過的女性。El-Sayed anf Ali的一項(xiàng)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)教育水平與生活質(zhì)量得分的維度之間關(guān)系：教育水平較低的患者身體和心理狀態(tài)較好。其他研究表明，過度使用手臂(62%)、緊張(42%)、突然運(yùn)動(dòng)(38%)、寒冷(16%)、應(yīng)激和水腫(14%)、手臂壓迫和長(zhǎng)期站立(11%)可加劇PMPS的癥狀[3,5,7]。

2.7 總結(jié)

近年來，乳腺癌患者存活率的上升導(dǎo)致PMPS的發(fā)病率增加。事實(shí)上，關(guān)于PMPS相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù)有限，目前的結(jié)論是年齡、術(shù)后急性疼痛的管理、外上象限切除加淋巴結(jié)清掃、術(shù)后放療、慢性疼痛病史是影響PMPS的主要因素。其他原因如遺傳敏感性、心理社會(huì)狀況、婚姻狀況、就業(yè)狀況、住房、吸煙、圍手術(shù)期疼痛、較大的腫瘤、手術(shù)后并發(fā)癥、手術(shù)前抑郁焦慮和心理壓力等起到的作用需要進(jìn)一步的調(diào)查研究，以便在乳腺癌手術(shù)治療患者中更好地預(yù)測(cè)及干預(yù)，從而降低PMPS的發(fā)生。

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1007-4287(2017)05-0926-03

2016-11-27)