莊惠軍，沈許德，陳進(jìn)忠，姚禮慶，蘇虹，雷天霞，楊煒琳，吳建海，鄭永勝，李秀梅，潘麗云，李世群

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)鏡中心，福建 廈門 361003）

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床觀察

莊惠軍，沈許德，陳進(jìn)忠，姚禮慶，蘇虹，雷天霞，楊煒琳，吳建海，鄭永勝，李秀梅，潘麗云，李世群

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)鏡中心，福建 廈門 361003）

目的 探討內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）在胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GI-NENs）治療中的安全性和有效性。方法回顧性分析該院2011年1月-2015年12月52例經(jīng)ESD治療的GI-NENs患者臨床資料，總結(jié)其內(nèi)鏡下形態(tài)，記錄完整切除率，并發(fā)癥發(fā)生率，病理特征以及隨訪結(jié)果。結(jié)果52例患者中胃16例，結(jié)腸9例，直腸27例；大部分病灶為黏膜下隆起，少數(shù)為不典型的息肉樣改變；所有病灶均一次性整塊切除病變，其中G144例，G28例；完整切除率94.23%（49/52）；2例直腸病灶侵犯固有肌層，追加外科手術(shù)；1例直腸穿孔，內(nèi)鏡下處理及保守治療好轉(zhuǎn)。全組病例未出現(xiàn)大出血，術(shù)后平均隨訪22.6個(gè)月，1例胃病灶發(fā)生局部復(fù)發(fā)，行第二次ESD治療，未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。結(jié)論嚴(yán)格把握內(nèi)鏡治療適應(yīng)證，ESD治療GI-NENs是可行、安全、有效的。

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；胃腸

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一組異質(zhì)性腫瘤的統(tǒng)稱。它起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，顯示了從惰性的緩慢生長、低度惡性直至高轉(zhuǎn)移性等一系列生物學(xué)行為，預(yù)后差異較大[1-2]。NENs可發(fā)生于全身諸多器官，其中胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）最多見，且其發(fā)病率逐年上升，有研究顯示其發(fā)病率是30年前的5倍，已成為消化道惡性腫瘤中第二常見的腫瘤類型[3-4]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展、成熟，可以早期發(fā)現(xiàn)GI-NENs，并進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，預(yù)后良好。本研究回顧性分析本院內(nèi)鏡中心自2011年1月-2015年12月收治的GI-NENs病例資料，觀察內(nèi)鏡對GI-NENs的早期診斷及治療的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院內(nèi)鏡中心2011年1月-2015年12月收治的52例GI-NENs患者的病例資料。所有病例術(shù)前完善內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）和腹部增強(qiáng)CT等檢查，詳細(xì)記錄其臨床病理特征、完整切除率、增殖活性分級、并發(fā)癥發(fā)生率以及有無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等資料。所有病灶均行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD），于術(shù)前簽署知情同意書，告知可能獲得的益處和風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后隨訪包括內(nèi)鏡、腹部增強(qiáng)CT等檢查。

共52例GI-NENs患者。其中，男24例（46.15%），女28例（53.85%），男女比例為1∶1.17，年齡24～78歲，平均（48.5±8.6）歲。本組約50.00%患者無癥狀，體檢發(fā)現(xiàn)病灶。余患者表現(xiàn)為不同程度腹部不適、腹痛、腹脹和大便習(xí)慣改變等非特異性癥狀。所有患者均未發(fā)現(xiàn)類癌綜合征現(xiàn)象。

1.2 方法

1.2.11 器械 器械采用Olympus GIF-H260單鉗道電子胃鏡，Olympus CF-Q260AI型電子結(jié)腸鏡，EU-M3內(nèi)鏡超聲系統(tǒng)，超聲探頭采用Olympus UM-2R，頻率為12 MHz。KD-611L IT刀，KD-620LR Hook刀，NM 200V-0423注射針，F(xiàn)D-M-1熱活檢鉗，HX-610-90 HX-600-135 止血夾，愛爾博ICC-200D高頻電切裝置和使用氬離子束凝固術(shù)（argon plasma coagulation APC）的氬離子凝固器，D-201-11802透明帽。

1.2.2 手術(shù)方法 所有病例均在全麻下行ESD治療①標(biāo)記：應(yīng)用Hook刀于病灶外緣約0.5 cm進(jìn)行電凝標(biāo)記；②黏膜下注射：在標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)多點(diǎn)黏膜下注射100 ml生理鹽水+5 ml靛腚紫+1 ml腎上腺素混合溶液，直至病灶明顯抬起；③切開標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)黏膜：應(yīng)用Hook刀沿病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)切開黏膜；④剝離病變：應(yīng)用Hook刀或IT刀切開黏膜下層，顯露病變后于病變邊緣及基底對病變進(jìn)行完整剝離；在剝離的過程中根據(jù)情況可重復(fù)進(jìn)行黏膜下注射；⑤創(chuàng)面處理切除病變后對于創(chuàng)面可見的小血管，應(yīng)用熱活檢鉗夾閉止血或APC凝固治療；必要時(shí)應(yīng)用金屬止血夾夾閉血管或閉合創(chuàng)面。直腸NENs典型病例ESD術(shù)情況見圖1和2。

圖1 直腸NENs典型病例術(shù)前檢查所見

圖2 直腸NENs典型病例ESD術(shù)

1.3 病理學(xué)檢查及評價(jià)

標(biāo)本用10%甲醛固定送病理檢查，免疫組化法檢測Syn、CgA和Ki67等指標(biāo)。采用2010年WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，分為：①神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）；②神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine cancer，NEC）；③混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MAN?EC）。按照每10個(gè)高倍視野核分裂像數(shù)或每400～2 000個(gè)細(xì)胞的Ki67指數(shù)進(jìn)行腫瘤分級，G1級核分裂像數(shù)為1，Ki67陽性指數(shù)≤2.00%；G2級核分裂像數(shù)為2～20，Ki67陽性指數(shù)＞2.00%～20.00%；G3級核分裂像數(shù)為＞20，Ki67陽性指數(shù)＞20.00%?；谀[瘤的增殖活性，GI-NENs可分級為G1、G2或G3。G1和G2定義為NET，而G3命名為NEC。組織病理學(xué)診斷切除標(biāo)本側(cè)切緣和基底切緣均陰性，定義為完整切除；如陽性，則定義為不完整切除。

1.4 補(bǔ)救性手術(shù)指征

如果病變切緣陽性，直徑＞20.0 mm，組織學(xué)分級為G2～G3，侵犯至固有肌層或存在脈管侵犯，建議行補(bǔ)救性外科手術(shù)。

1.5 隨訪

所有病例均接受隨訪。術(shù)后第3、6和12個(gè)月分別行內(nèi)鏡檢查，觀察創(chuàng)面愈合情況，局部有無病變殘留或復(fù)發(fā)。若無上述情況以后每年隨訪1次。同時(shí)術(shù)后每年隨訪腹部增強(qiáng)CT等，檢查有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)果

2.1 病灶分布及內(nèi)鏡下表現(xiàn)

52例患者中胃16例，結(jié)腸9例，直腸27例。病灶大小4.0～17.3 mm（平均7.5 mm），內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為半球狀隆起或息肉樣隆起，色澤同周圍黏膜或呈淡黃色、灰黃色，表面光滑、凹陷或糜爛，部分病灶質(zhì)地偏硬等。全組病例術(shù)前均行超聲內(nèi)鏡及腹部CT檢查，結(jié)果顯示所有病灶深度均限于黏膜層或黏膜下層內(nèi)，未侵犯固有肌層，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象。

2.2 治療情況

全組病例中有3例胃體病灶及3例直腸病灶，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為丘狀息肉，直徑均小于5.0 mm，初次內(nèi)鏡檢查誤診為腺瘤性或增生性息肉并予行鉗除術(shù)，術(shù)后病理診斷NET，分級G1，遂行超聲內(nèi)鏡及腹部CT檢查，隨后追加行ESD術(shù)治療。全組病例均一次性完整剝離，整塊切除率為100.00%。全組病例術(shù)中未出現(xiàn)內(nèi)鏡難以控制的大出血。其中1例直腸病灶患者發(fā)生術(shù)中穿孔，用數(shù)枚金屬夾夾閉創(chuàng)面，放置肛管，保守治療后順利出院。

2.3 病理結(jié)果

根據(jù)2010年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)，5例直腸病灶及3例胃病灶分級為G2，其余44例病灶分級均為G1。1例直腸病灶病理分級G2，側(cè)切緣陽性，基底切緣陰性，無脈管侵犯，該患者因年齡大及生理狀況較差，拒絕補(bǔ)救性外科手術(shù)治療，接受第二次ESD治療，術(shù)后病理顯示側(cè)切緣及基底切緣均陰性，予密切隨訪。另2例直腸病理分級G2，病理結(jié)果顯示腫瘤侵犯固有肌層，基底切緣陽性，且伴有脈管侵犯，2例患者均進(jìn)行了補(bǔ)救性外科手術(shù)治療。余49例病灶均完整切除（94.23%，49/52），病變深度局限于黏膜層或黏膜下層，均無脈管侵犯。NET病理結(jié)果見圖3。

圖3 NET病理 （G1，HE×40）

2.4 隨訪結(jié)果

全組病例均獲得隨訪，平均隨訪時(shí)間為22.6個(gè)月（4～54個(gè)月）。1例胃病灶于初次ESD術(shù)后8個(gè)月后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，再次行ESD治療。隨訪中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。

3 討論

GI-NENs在臨床中越來越常見，既往人們認(rèn)為其生物學(xué)特征良性，同時(shí)形態(tài)類似癌，故稱之為“類癌”，但長期隨訪結(jié)果證實(shí)該腫瘤有不同的惡性生物學(xué)行為，預(yù)后差異較大。GI-NENs在臨床中表現(xiàn)多樣化，無特異性癥狀，很容易造成誤診與漏診。臨床中多數(shù)的患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者身體健康、治療效果及預(yù)后[5]。因此，腫瘤的早期診斷及早期治療尤為重要。

臨床中如何有效地提高GI-NENs的臨床診斷效果是醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。內(nèi)鏡檢查可以最大限度及最大范圍的直視窺查胃腸道腔內(nèi)病變并進(jìn)行活組織病理檢查，能夠及時(shí)早期發(fā)現(xiàn)病灶。EUS結(jié)合了內(nèi)鏡與超聲的優(yōu)勢，高頻超聲探頭可盡可能貼近病灶，獲得空間分辨力良好的聲像圖，清楚顯示消化管壁的層次結(jié)構(gòu)和病變起源部位、大小、浸潤深度和范圍、腔外血管和淋巴結(jié)的情況，GI-NENs常表現(xiàn)為黏膜層或黏膜下層隆起，內(nèi)部呈均勻、不均勻的低回聲病變。同時(shí)可行EUS引導(dǎo)下穿刺活檢，有助于GI-NENs的定性診斷、術(shù)前分期及療效評價(jià)。大部分病灶內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜下隆起，為提高GI-NENs診斷準(zhǔn)確率，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)黏膜下隆起性病灶應(yīng)想到GI-NENs的可能，注意觀察其色澤、質(zhì)地、活動(dòng)度等，并注意與脂肪瘤、平滑肌瘤、間質(zhì)瘤等鑒別。但也有些病灶表現(xiàn)不典型，本組有6例病灶表現(xiàn)為丘狀息肉，在檢查中極易誤診或漏診。

根據(jù)2012年歐洲NENs協(xié)會治療共識，直徑＜1.0 cm的腫瘤很少發(fā)生轉(zhuǎn)移（＜3.00%），1.0～2.0 cm的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率為10.00%～15.00%，＞2.0 cm的腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率升至60.00%～80.00%。共識指出直徑＜1.0 cm的腫瘤，如果分化良好且無固有肌層浸潤應(yīng)行內(nèi)鏡下切除，如果分化不良或出現(xiàn)固有肌層浸潤應(yīng)行手術(shù)切除；直徑1.0～2.0 cm的腫瘤，如果分化良好且無固有肌層浸潤可行內(nèi)鏡下切除，如果分化不良或出現(xiàn)固有肌層浸潤應(yīng)行根治性手術(shù)切除；直徑＞2.0 cm的腫瘤應(yīng)行根治性手術(shù)切除[6]。完善本組病例術(shù)前檢查，評估全組病例均有行內(nèi)鏡下治療的指征。

隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的發(fā)展與成熟，ESD可實(shí)現(xiàn)較大病灶的整塊切除并提供準(zhǔn)確的病理診斷分期，已廣泛應(yīng)用于消化道早癌、黏膜下腫瘤等疾病的治療。本研究采用ESD技術(shù)對52例GI-NENs進(jìn)行切除治療。所有病變均一次性整塊剝離，術(shù)后病理顯示，絕大部分腫瘤侵犯至黏膜層或黏膜下層（96.15%，50/52），其中49例病變完整切除，完整切除率高達(dá)94.23%。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，ESD不影響胃腸道正常解剖結(jié)構(gòu)，并發(fā)癥較少，創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，生活質(zhì)量較高；與傳統(tǒng)內(nèi)鏡切除技術(shù)相比，ESD可對病變深部黏膜下組織進(jìn)行精確剝離，具有更高的完整切除率，可對切緣、脈管侵犯及病理學(xué)分級進(jìn)行準(zhǔn)確評估，從而指導(dǎo)進(jìn)一步治療決策。

出血和穿孔是ESD治療的主要并發(fā)癥，關(guān)系到手術(shù)的安全性及成敗，術(shù)前評估尤為重要。術(shù)前了解基礎(chǔ)病、凝血功能、瘤體大小及深度等，術(shù)中須操作輕柔、多次充分黏膜下注射、視野暴露清晰、配合默契，較小血管可用電刀直接電凝，較大血管使用熱活檢鉗鉗夾血管后電凝，必要時(shí)可用止血夾夾閉出血點(diǎn)。當(dāng)病變完整切除后，應(yīng)對創(chuàng)面進(jìn)行全面徹底檢查、止血處理。穿孔一般較小，術(shù)中都能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用止血夾多能完整夾閉穿孔。充分的黏膜下注射、多角度調(diào)整切割平面、避免長時(shí)間的高頻電凝、術(shù)后充分抽吸胃腸道內(nèi)殘留氣體等都是有效防止穿孔的方法。本組病例，無難控制的大出血。1例發(fā)生術(shù)中穿孔，保守治療成功。充分顯示了ESD治療GI-NENs的安全性。

中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷共識意見認(rèn)為，所有的GI-NENs均具有一定的惡性潛能，早期發(fā)現(xiàn)和早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，并且應(yīng)該進(jìn)行長期隨訪[7]。本研究隨訪僅發(fā)現(xiàn)1例術(shù)后局部復(fù)發(fā)，行第二次ESD治療，所有病例未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。再次表明ESD治療＜2.0 cm且未累及固有肌層的GINENs是安全、有效的，值得臨床進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)，以建立GI-NENs規(guī)范化內(nèi)鏡診治方案。

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（吳靜 編輯）

Endoscopic submucosal dissection in treatment of gastrointestinal neuroendocrine neoplasms

Hui-jun Zhuang, Xu-de Shen, Jin-zhong Chen, Li-qing Yao, Hong Su, Tian-xia Lei, Wei-lin Yang, Jian-hai Wu, Yong-sheng Zheng, Xiu-mei Li, Li-yun Pan, Shi-qun Li
(Department of Endoscopy Center, the First Affi liated Hospital of Xiamen University, Xiamen, Fujian 361003, China)

ObjectiveTo investigate the feasibility and effi cacy of endoscopic submucosal dissection (ESD) for gastrointestinal neuroendocrine neoplasms (GI-NENs).Methods52 patients with confi rmed histological diagnosis of GI-NENs performed ESD from January 2011 to December 2015 were included. The endoscopic morphology of tumor was summarized. Complete resection rate, complications, clinicopathological characteristics, and follow-up results were evaluated.ResultsThere were 16 cases of stomach, 9 cases of colon and rectum 27 cases. Most of the lesions were submucosal uplift. A few of lesions looked like polyps. All the lesions were one-time whole diseased. 44 lesions were NET-G1, 8 lesions were NET-G2. Complete resection rate was 94.23%. 2 cases of rectal lesions infringemented intrinsic muscle layer, and got additional surgery. 1 case of rectal perforation, which was managed by endoscopic treatment and conservative treatment. All cases did not appear haemorrhage. During a mean followup period of 22.6 months, local recurrences occurred in 1 case of stomach, and treated with second line ESD. No cases lymph node and distant metastasis were found. Conclusion ESD appears to be a feasible, safe and effective treatment for GI-NENs with strict endoscopic treatment indications.

endoscopic submucosal dissection (ESD); neuroendocrine neoplasms (NENs); gastrointestinal

R735.2；R735.3

B

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.12.019

1007-1989（2016）12-0090-04

2016-07-08

陳進(jìn)忠，E-mail：endocjz99@126.com