趙 科，王義增，何向輝

甲狀腺未分化癌相關(guān)基因與靶向治療研究進展

趙 科，王義增，何向輝

甲狀腺未分化癌（ATC）在甲狀腺癌中惡性程度最高。雖然ATC占甲狀腺癌的比例小于2%，但卻是甲狀腺癌患者死亡的主要原因，中位生存期6個月。目前ATC手術(shù)很難達到根治性切除，仍以姑息治療為主。鑒于現(xiàn)狀，必須注重ATC治療的基礎(chǔ)研究，研發(fā)治療ATC有效的藥物，對于提高患者生存率，改善生存質(zhì)量，具有重要意義。

甲狀腺未分化癌；治療；基因

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌腫瘤，在過去的三十年中發(fā)病率逐漸上升[1]。死于甲狀腺癌的患者超過了所有其他因惡性內(nèi)分泌腫瘤死亡患者的總和。雖然甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）發(fā)病率占甲狀腺癌的比例小于2%，但卻是導(dǎo)致甲狀腺癌患者死亡的主要原因。因為ATC侵襲性強，進展迅速，預(yù)后差，患者中位生存期不足6個月，所以美國腫瘤聯(lián)合會（AJCC）發(fā)布的甲狀腺癌TNM分期（2017年版）[2]，將所有未分化癌都分到第IV期，包括IVa期（T4a，任何N，M0），IVb（T4b，任何N，M0）和IVc（任何T，任何N，M1）。目前ATC手術(shù)很難達到根治性切除，手術(shù)方式和療效存在爭議，所以仍以多學科姑息治療為主。鑒于現(xiàn)狀，必須注重ATC治療的基礎(chǔ)研究，研發(fā)治療ATC有效的藥物，對于提高患者生存率和改善生存質(zhì)量具有重要意義。

1 手術(shù)治療

不同的醫(yī)療中心，ATC的手術(shù)方式也有不同。由于ATC生長迅速，姑息性切除腫瘤的目的主要有兩個，第一減少腫瘤負荷，其次減輕患者氣管壓迫癥狀，保持氣道通暢。擴大切除手術(shù)會導(dǎo)致患者喪失發(fā)聲和吞咽功能，且不能顯著延長生存期，獲益性受到質(zhì)疑。Hu等[3]總結(jié)40篇ATC患者的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可以使IVb期的患者延長生存時間，而IVc期的患者生存時間并沒有顯著延長。目前手術(shù)治療ATC的臨床研究極少，所以手術(shù)的臨床意義仍有爭議，缺乏規(guī)范。

2 相關(guān)基因研究

2.1 BRAF基因 BRAF基因位于染色體7q34，是RET和RAS的下游信號分子，是編碼RAS/RAF/MEK/MARK信號通路的重要轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。該信號通路的作用是調(diào)節(jié)甲狀腺細胞正常的增值、分化和凋亡。最常見的突變是11和15外顯子上的T1799A突變，從而使第600位密碼子對應(yīng)的纈氨酸被谷氨酸（V600E）。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BRAF基因突變與ATC的變異性有著較強的相關(guān)性，約20%～40%的ATC患者能檢測出BRAF基因突變[4]。

2.2 RAS基因 RAS基因是一種原癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS，存在于細胞膜內(nèi)側(cè)，可激活多種信號通路，如RAS/RAF/MEK/MARK和PI3K/AKT1信號通路。RAS編碼一種同源性G蛋白，具有GTP酶活性，在傳遞細胞生長、分化信號方面起重要作用。RAS基因主要在N端第12、13及61位氨基酸發(fā)生點突變，致其表達產(chǎn)物RAS蛋白發(fā)生構(gòu)型改變，抑制其GTP酶活性，引起細胞大量增殖，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。最近有研究發(fā)現(xiàn)，在ATC中RAS突變的比例為31%[5]。

2.3 PI3KCA基因 PI3KCA基因位于第3號染色體，是PTEN/PI3K/AKT信號通路的重要組成部分，該通路可調(diào)控細胞周期及細胞黏附、擴散和血管生成。PI3KCA基因突變會抑制cAMP，降低NIS表達，促進甲狀腺癌細胞向未分化方向發(fā)展[6]。Rizzo等[7]研究表明，PI3KCA突變率在ATC明顯高于分化較好的甲狀腺癌。PI3KCA基因激活致癌活性的能力，已成為靶向藥物治療的研究熱點。

2.4 PTEN基因 PTEN基因是具有磷酸酶活性的抑癌基因，在多種細胞間信號傳導(dǎo)中起重要作用，通過阻滯PI3K-AKT/PKB信號通路，可使細胞周期停止在G1期，抑制細胞生長。同時該基因與細胞黏附、遷移等行為有關(guān)，該基因突變后，失去對細胞生長的抑制，引發(fā)腫瘤。Chung等[8]的研究表明，甲基化的PTEN處于靜止狀態(tài)，呈低表達，與甲狀腺腺瘤向ATC轉(zhuǎn)化有著密切的關(guān)系。Nikiforov等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PTEN基因突變率在ATC中為5%～15%。在治療方面，研究重點是與PI3K抑制劑共同作用于PI3K途徑。

2.5 Notch Notch配體及其受體是跨膜的表皮生長因子樣重復(fù)蛋白，可在多種情況下調(diào)節(jié)細胞的分化、凋亡等[10]。Ferretti等[11]人的研究發(fā)現(xiàn)，在人甲狀腺細胞癌中，Notch受體的表達水平與細胞的分化標記物水平一致，而在ATC中的表達明顯低于正常甲狀腺組織，Notch 1在甲狀腺癌細胞中的過表達刺激細胞正常分化，降低細胞增長速率，同時還可以通過刺激NIS啟動子來調(diào)節(jié)NIS的表達。

2.6 FOXD3 FOXD3是FOX轉(zhuǎn)錄因子家族的重要成員之一，位于人染色體1p31[12]。FOXD3表達的下調(diào)與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的遠處轉(zhuǎn)移有關(guān)[13]。同時，F(xiàn)OXD3的低表達預(yù)示著高級別膠質(zhì)瘤患者的不良預(yù)后[14]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)抑制FOXD3表達可以增強ATC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，并且抑制細胞的凋亡，同時在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)FOXD3在正常標本中的表達要高于ATC腫瘤標本，預(yù)示著FOXD3在甲狀腺腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[15]。

3 靶向藥物

3.1 索拉非尼 索拉非尼(sorafenib)是商品化的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷RAF激酶信號,傳導(dǎo)途徑，抑制靶細胞DNA合成和細胞增殖；同時還通過抑制VEGFR和PDGFR等而阻斷腫瘤新生血管的生成。Savvides等[16]報道了20例患者，2例（10%）部分緩解，緩解持續(xù)時間分別為10個月和27個月。5例（25%）病情未進展，中位時間為4個月。無進展生存期為1.9個月，中位生存期為3.9個月，1年生存率為20%。索拉非尼對ATC有效，但有效率低。常見的毒性反應(yīng)為高血壓和皮膚潮紅。

3.2 吉非替尼 吉非替尼（gefitinib）是表皮生長因子受體（EGFR）的抑制劑，可阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)。在ATC細胞和人ATC組織中，EGFR均是過表達。Schiff等[17]研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可以在體外抑制ATC細胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，在動物體內(nèi)實驗中可以減緩ATC腫瘤生長速度。

4 小結(jié)

ATC預(yù)后很差，目前進入臨床試驗研究的藥物索拉非尼效果有限。已發(fā)現(xiàn)與ATC有關(guān)的基因包括BRAF、RAS、PI3K、PTEN和Notch等，與這些基因突變相關(guān)的基礎(chǔ)實驗研究也在進行中，以這些基因突變?yōu)榘悬c的新藥研發(fā)是ATC治療的新希望。

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（收稿：2017-06-26 修回：2017-07-20）

（責任編輯 李 勇）

R736.1

：A

：1007-6948(2017)04-0457-02

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.04.037

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院普通外科（天津 300052）

何向輝,E-mail：humphreyhe@163.com