潘旭峰 付世杰 楊駿 曹克堅 趙珩

上海市胸科醫(yī)院肺移植10年經(jīng)驗總結(jié)

潘旭峰 付世杰 楊駿 曹克堅 趙珩

· 論著 ·

目的總結(jié)上海市胸科醫(yī)院近10年肺移植手術(shù)和圍術(shù)期處理的經(jīng)驗。方法回顧性分析2007年1月—2016年12月在上海市胸科醫(yī)院進(jìn)行的肺移植手術(shù)患者的臨床資料，其中單肺移植6次(包括2例再移植，2例單側(cè)肺葉移植)，雙肺移植24次?；颊叩幕A(chǔ)疾病分別為特發(fā)性肺纖維化14例，慢性阻塞性肺疾病8例，彌漫性支氣管擴(kuò)張3例，肺移植術(shù)后閉塞性細(xì)支氣管炎2例，肺泡細(xì)胞癌1例，肺淋巴管平滑肌瘤病1例，肺纖毛不動癥1例。分析肺移植患者術(shù)后1、3、5年的累計生存率和術(shù)后主要死亡原因。結(jié)果肺移植術(shù)后90 d內(nèi)病死率為13.3%(4/30)，其中2例(6.7%)死于術(shù)后30 d內(nèi)，主要死亡原因為循環(huán)衰竭和心力衰竭；另2例的主要死亡原因是腦血管意外和氣道出血感染。1、3、5年的累計生存率分別為60%、50%和41%，隨訪3年內(nèi)死亡的主要原因為肺部感染和吻合口并發(fā)癥；3年后死亡的主要原因為閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征。結(jié)論肺移植技術(shù)已經(jīng)較為成熟，是一種治療終末期良性肺病的有效手段。

肺移植； 并發(fā)癥； 累積生存率； 終末期良性肺病

對于肺纖維化、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、彌漫性支氣管擴(kuò)張等各種良性肺病，一旦疾病發(fā)展到終末期、呼吸衰竭的階段，肺移植是改善病患生活質(zhì)量、延長患者生命唯一有效的方法。在手術(shù)方式的選擇上，受到基礎(chǔ)疾病種類、疾病的進(jìn)展程度、患者年齡體質(zhì)、供體質(zhì)量等各種因素的影響。近年來，隨著免疫藥物的發(fā)展，移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)等發(fā)生率較低，圍術(shù)期的成功率和患者的存活率也在逐步提高。本研究總結(jié)了最近10年上海市胸科醫(yī)院進(jìn)行的30例肺移植手術(shù)的臨床資料，分析了各種并發(fā)癥和生存情況，分享在肺移植方面的經(jīng)驗和特點。

資料與方法

一、 臨床資料

1. 病例來源：回顧性分析2007年1月—2016年12月在上海市胸科醫(yī)院行肺移植手術(shù)患者的臨床資料。共28例患者進(jìn)行了30次肺移植手術(shù)(其中2例患者進(jìn)行了再移植手術(shù))，其中男性19例，女性9例；年齡34～72歲，平均(56.7±11.4)歲；單肺移植6次，雙肺移植24次。單側(cè)肺移植中2次為再移植手術(shù)，1次為單肺移植術(shù)后的對側(cè)肺臟移植，2次為單側(cè)肺葉移植。

2. 肺移植患者的基礎(chǔ)疾病：特發(fā)性肺纖維化14例，COPD 8例，彌漫性支氣管擴(kuò)張3例，肺移植術(shù)后閉塞性細(xì)支氣管炎2例，肺淋巴管平滑肌瘤病1例，肺纖毛不動癥1例，彌漫性肺泡細(xì)胞癌1例。術(shù)前合并乳糜胸1例、氣胸史2例、氣管切開狀態(tài)3例、氣管插管史5例、體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持狀態(tài)1例，肺減容術(shù)史1例、骨髓移植史1例、高血壓12例、糖尿病史12例、冠心病史1例。所有患者達(dá)到Ⅰ型或者Ⅱ型呼吸衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中5例術(shù)前失去下床活動能力。心超檢查顯示肺動脈收縮壓40～108 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平均59 mmHg。

二、 肺移植手術(shù)

1. 供肺獲取：順灌采用肺動脈插管灌注，以30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)的壓力灌注3 L 4 ℃的Perfadex灌注液。灌注前肺動脈根部注入500 mg的甲基強(qiáng)的松龍和500 mg的前列腺素E1。供體到達(dá)手術(shù)室后進(jìn)行逆灌，每個肺靜脈開口灌注250 ml 4 ℃的Perfadex灌注液，共1 000 ml。在逆灌完成后對供肺進(jìn)行評估和修剪，切除有病損的肺組織并送微生物和病理檢查。第一側(cè)供肺(或單肺)的冷缺血時間為3.5～6 h，平均4.5h；第二側(cè)為5～8 h，平均5.5 h。

2. 受體手術(shù)：所有患者采用左側(cè)雙腔管氣管插管。對于氣道分泌物多或者感染性肺部疾病的患者先進(jìn)行單腔管插管，吸凈氣道分泌物后，再進(jìn)行雙腔管插管。插管完成后用纖支鏡確認(rèn)氣管插管位置。單肺移植中，1例采用后外側(cè)切口第5肋間進(jìn)胸；其余單肺移植均采用前外側(cè)切口，第4肋間進(jìn)胸；2例再移植患者均為單肺再移植，首次移植為雙肺移植，采用原切口進(jìn)胸。雙肺移植采用雙側(cè)前外側(cè)切口，第4肋間進(jìn)胸，其中有15例橫斷胸骨。根據(jù)術(shù)前肺動脈壓力、肺部病變嚴(yán)重程度以及術(shù)中的氧合及血流動力學(xué)情況決定是否采用ECMO或者常規(guī)體外循環(huán)輔助。早期有2例患者采用常規(guī)體外循環(huán)輔助；之后有20例患者采用ECMO輔助，ACT維持在180 s左右。術(shù)前病情較重的患者在麻醉誘導(dǎo)期間就采用股動靜脈切開，進(jìn)行ECMO轉(zhuǎn)流或者作轉(zhuǎn)流準(zhǔn)備；術(shù)中如果出現(xiàn)嚴(yán)重低氧或者循環(huán)不穩(wěn)定的情況，采用右心房、主動脈插管轉(zhuǎn)流或者股動靜脈轉(zhuǎn)流。

3. 術(shù)后管理：近10年免疫方案采用巴利昔單抗(舒萊)40 mg分兩次進(jìn)行免疫抑制；長期免疫維持采用他克莫司、嗎替麥考酚酯(驍悉)和強(qiáng)的松三聯(lián)方案。圍術(shù)期前3個月他克莫司的目標(biāo)濃度為10～15 μg/ml，口服驍悉(常規(guī)1g×2次/d)需要密切注意白細(xì)胞和血小板的情況，并做適當(dāng)調(diào)整。圍術(shù)期有24例患者進(jìn)行預(yù)防性抗霉菌治療，采用兩性霉素霧化，或口服伊曲康唑或伏立康唑。13例患者進(jìn)行預(yù)防性抗巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)治療，靜脈點滴更昔洛韋或者口服纈更昔洛韋。對于高度懷疑急性免疫排異反應(yīng)的患者，采用甲強(qiáng)龍10 mg·kg-1·d-1，連續(xù)沖擊治療3 d。

結(jié) 果

一、 術(shù)中和術(shù)后基本情況

30例患者的平均拔管時間5 d，其中7例出現(xiàn)拔管后再插管。術(shù)后住院期間氣管切開7例，單純肺部感染6例，發(fā)生急性排異5例，胸內(nèi)出血再次剖胸出血3例，吻合口狹窄3例，吻合口瘺2例，氣管軟化2例，吻合口氣道大出血并開胸切除左肺1例，腦血管意外2例，心功能衰竭1例，循環(huán)衰竭1例。肺移植術(shù)后90 d內(nèi)病死率為13.3%(4/30)，其中2例(6.7%)死于術(shù)后30 d內(nèi)，主要死亡原因為循環(huán)衰竭和心力衰竭；另2例的主要死亡原因是腦血管意外和氣道出血感染。

二、 術(shù)后隨訪情況

術(shù)后1、3、5年的生存率分別為60%、50%和41%。術(shù)后3個月到1年內(nèi)的前期死亡原因為單純肺部感染(3例)和吻合口并發(fā)癥(3例)。3年后死亡原因主要是慢性排異(2例)。2例患者因雙肺移植術(shù)后閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征、呼吸衰竭行再次肺移植，其中1例再移植后隨訪34個月，情況良好；1例再移植術(shù)后發(fā)生吻合口瘺，放置氣管支架，術(shù)后第10個月取吻合口支架時氣道大出血窒息死亡。

討 論

肺移植是延長良性終末期肺病患者唯一有效的辦法，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，在免疫藥物和外科技術(shù)方面都取得了長足的發(fā)展。對于感染性肺部疾病，通常采用雙肺移植，但是是對于非感染性肺部疾病如何選擇手術(shù)方式，目前尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1, 2]，主要取決于該手術(shù)方式是否影響圍術(shù)期安全和術(shù)后長期存活。近年來，我們傾向?qū)τ诜歉腥拘粤夹苑尾?，如果患者年齡較輕、供體質(zhì)量較好的，主要采用雙肺移植。本組30例肺移植中，雙肺移植24例，占80%(24/30)。我們認(rèn)為雙肺移植患者由于徹底切除病損肺臟，術(shù)后能夠減輕移植對側(cè)肺臟引起的咳嗽和帶來移植物感染的機(jī)會，可能會帶來更好的生活質(zhì)量和更長的移植物存活。目前，國際上也有肺移植手術(shù)方式與圍術(shù)期并發(fā)癥、長期預(yù)后、基礎(chǔ)疾病種類關(guān)系的相關(guān)報道。Schaffer等[3]報道，對于肺纖維患者雙肺移植后的中位生存期為65.2個月，顯著高于單肺移植的50.4個月(P<0.05)；對于COPD患者行雙肺移植和單肺移植的中位生存期沒有顯著差異(67.7個月vs64.0個月，P>0.05)。Borro等[4]分析了12年中73例COPD的肺移植患者，中位生存期在單肺移植和雙肺移植中沒有顯著差異(59.4個月vs65.3個月，P=0.96)；但是雙肺移植圍術(shù)期的并發(fā)癥率為54%，顯著高于單肺移植的27.6%(P=0.032)。Neuroho等[5]在特發(fā)性肺纖維化進(jìn)行肺移植的患者中發(fā)現(xiàn)：雙肺移植患者的1、3、5年生存率顯著高于單肺移植患者，而且單肺移植患者的閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征發(fā)生率顯著高于雙肺移植患者；多因素分析發(fā)現(xiàn)，單肺移植是發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征和死亡的獨立危險因素。

再移植是肺移植術(shù)后解決移植物失功能、延長患者生命的有效方法。但是再移植患者由于第二次得到供體，而許多患者初次移植的機(jī)會都得不到，因此在倫理方面仍存在一定的爭議。另外，再移植的總體效果相對于初次移植較差，因此再移植某種程度上被認(rèn)為供體器官不能得到最大程度的利用。據(jù)文獻(xiàn)報道，初次肺移植患者的1年生存率可以達(dá)到80%左右[6]，而再移植的1年生存率為45%～50%[7, 8]。但是再移植也是影響手術(shù)效果的重要原因之一，在所有再移植中，急性移植物失功能和吻合口裂開進(jìn)行再移植的存活率最低，而因為慢性排異、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征而再次肺移植的手術(shù)效果最佳[8, 9]，再移植的圍術(shù)期風(fēng)險和預(yù)后與術(shù)前是否呼吸機(jī)支持、移植中心手術(shù)量、初次到再次肺移植所經(jīng)歷的時間相關(guān)。10年中我們進(jìn)行了2例再移植手術(shù)，再移植的原因都是閉塞性細(xì)支氣管炎和呼吸衰竭。其中1例為支氣管擴(kuò)張行雙肺移植術(shù)后、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征，再次肺移植行左側(cè)單肺移植，再次肺移植距離初次肺移植6年半，目前情況穩(wěn)定。另1例為COPD行雙肺移植術(shù)后、閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征，再次肺移植行右肺下葉移植(供體上中葉有明顯的挫傷和感染)，術(shù)后并發(fā)吻合口瘺，放置支架后情況穩(wěn)定，術(shù)后10個月取氣管支架時發(fā)生氣道大出血、窒息死亡。

隨著免疫抑制藥物的不斷發(fā)展，近年來肺移植術(shù)后的急性排異反應(yīng)發(fā)生率較低，近10年我們采用他克莫司、驍悉、強(qiáng)的松三聯(lián)免疫抑制方案，圍術(shù)期急性免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生率較低，為13.3%(4/30)。對于高度懷疑急性免疫排斥反應(yīng)的患者，在抗生素的保護(hù)下，采用大劑量激素沖擊，甲強(qiáng)龍500 mg連續(xù)3 d沖擊治療。移植術(shù)后慢性排異是影響患者遠(yuǎn)期存活的最主要因素。閉塞性細(xì)支氣管炎是肺移植術(shù)后慢性排異最主要的表現(xiàn)形式。目前來看，肺移植術(shù)后發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎還沒有有效的預(yù)防和治療方法[10]。本組的2例再移植患者中，1例發(fā)生重度閉塞性細(xì)支氣管炎，用兔抗人胸腺免疫球蛋白(即復(fù)寧)和環(huán)孢霉素霧化等措施約4.5年，肺功能下降趨勢明顯減緩，但是2年后再次行左側(cè)單肺移植；另1例患者發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎后使用即復(fù)寧出現(xiàn)過敏反應(yīng)，肺功能下降趨勢沒有得到緩解，最終在術(shù)后4.5年左右進(jìn)行了再移植手術(shù)。

感染是肺移植術(shù)后圍術(shù)期所面臨的主要問題之一。移植患者往往術(shù)前存在反復(fù)感染、長期使用抗生素和免疫抑制劑等問題，術(shù)后容易發(fā)生肺部感染。除了根據(jù)藥敏結(jié)果使用抗生素外，尤其應(yīng)重視預(yù)防霉菌感染，特別是對于術(shù)前存在反復(fù)抗生素使用史或者抗生素使用時間過長的患者，口服或者靜脈使用伏立康唑、伊曲康唑，或者兩性霉素霧化。對于供體CMV陽性或者受體CMV陽性的患者，圍術(shù)期使用更昔洛韋或者纈更昔洛韋6～9個月，可以預(yù)防或者治療CMV感染。氣道并發(fā)癥如吻合口狹窄、裂開、軟化等是肺移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，尤其對于反復(fù)的肺部感染，應(yīng)首先考慮吻合口情況，積極進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查，以明確吻合口情況；并采取激光、冷凍、燒灼甚至吻合口支架放置術(shù)等。一般小的吻合口瘺都能保守治愈，大的吻合口瘺除了即刻引流、緩解癥狀外，還需要積極手術(shù)干預(yù)。

綜上所述，肺移植目前技術(shù)較為成熟，是治療終末期肺部疾病的有效方法。

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The10-yeayexperienceoflungtransplantationinShanghaiChestHospital

PanXufeng,FuShijie,YangJun,CaoKejian,ZhaoHeng.

DepartmentofThoracicSurgery,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China

ZhaoHeng,Email：h_zhao28@163.com

ObjectiveTo share the experience of 10 years of perioperative management for lung transplantation.MethodsA retrospective study of transplantation cases from Jan 2007 to Dec 2016 in Shanghai Chest hospital was conducted. There were 6 cases of single lung transplantation (2 cases of re-transplantation, 4 cases of lobe transplantation) and 24 cases of double lung transplantation. There were 14 cases of IPF，8 cases of COPD, 3 cases of bronchiectasis, 2 cases of BOS , 1 case of bronchoalveolar carcinoma, 1 case of LAM and 1 case of immotile cilia syndrome. The cumulative survival rate and the major causes of death after 1, 3 and 5 years after operation were analyzed.Results30-day mortality was 6.7%(2/30). Circulatory and cardiac failure were the main causes. 90-day mortality was 13.3% (4/30). Stroke and massive airway bleeding were another two causes. 1, 3 and 5-year survival rates were 60%, 50%, 41% respectively. Pneumonia and anastomosis complications were the main causes of death in the first 3 years after transplantation. BOS was the main cause of death after the first 3 years of transplantation.ConclusionsLung transplantation was an effective treatment method in treating various end stage benign lung diseases.

Lung transplantation; Complication; Overall survival; End stage benign lung diseases

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.06

上海市衛(wèi)計委局青課題(20144Y0169)

200030 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科

趙珩，Email：h_zhao28@163.com

2017-09-20)

周珠鳳)

潘旭峰 付世杰 楊駿，等.上海市胸科醫(yī)院肺移植10年經(jīng)驗總結(jié)[J/CD]. 中華胸部外科電子雜志，2017,4(4)：224-227.