程遠(yuǎn)大，董 碩 (綜述)，張春芳(審校)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心胸外科，長沙410008)

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是胸科手術(shù)后潛在并發(fā)癥。胸外科根治性手術(shù)后ALI的發(fā)生率為12.9%，全肺切除術(shù)后為6%，而單肺葉切除術(shù)后ALI的發(fā)生率為3.7%［1］。ALI已成為胸外科術(shù)后死亡的主要原因，其病死率仍然穩(wěn)定在2%～5%［2］。ALI進(jìn)一步加重可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、呼吸衰竭甚至多器官功能衰竭或死亡。Gothard［3］認(rèn)為ALI和ARDS造成的肺損害是胸科手術(shù)后死亡的主要原因。肺切除術(shù)后ARDS的總體發(fā)生率為7.5%，發(fā)生ARDS后患者的總體病死率為27.3%，行全肺切除、肺葉切除、亞肺葉切除術(shù)的患者術(shù)后發(fā)生ARDS后病死率依次為 33.3%、25%、0%［4］。大樣本的回顧性調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，全肺切除術(shù)后ALI/ARDS的發(fā)生率為12%，且單肺通氣過程中大潮氣量和高呼吸道壓是肺癌患者行全肺切除術(shù)后ALI/ARDS發(fā)生率升高的危險(xiǎn)因素［5］。研究發(fā)現(xiàn)單肺通氣較雙肺通氣更容易引起或加重肺損傷，且會(huì)造成兩側(cè)肺不均一性損傷，非通氣側(cè)肺損傷程度明顯高于通氣側(cè)［6-7］?，F(xiàn)就單肺通氣相關(guān)性肺損傷機(jī)制及其防治策略的研究進(jìn)展予以綜述。

1 單肺通氣相關(guān)性肺損傷機(jī)制

單肺通氣引起ALI的機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚未完全明確。對(duì)于單肺通氣引起肺損傷的機(jī)制，主要有兩大原因:缺氧性肺損傷，包括低氧血癥和氧化應(yīng)激反應(yīng);機(jī)械牽張性肺損傷。

1.1 低氧血癥與氧化應(yīng)激反應(yīng) 單肺通氣過程中，低氧血癥發(fā)生率為5%～10%［8］。低氧血癥的發(fā)生可能是由于患側(cè)肺的壓縮和灌注量的減少引起，研究顯示在單肺通氣中伴發(fā)著心排血量的減少［9］。缺氧性肺血管收縮是單肺通氣引起的肺缺氧生理性變化的結(jié)果，也是機(jī)體自我保護(hù)機(jī)制的一種體現(xiàn)，它通過患側(cè)肺血管收縮減少了肺內(nèi)的分流從而維持通氣血流比值的相對(duì)穩(wěn)定。另外，在手術(shù)過程中側(cè)臥位使得健側(cè)肺因重力作用以及患側(cè)肺的缺氧性肺血管收縮獲得較大的灌注量［10］。較大的灌注量又會(huì)引起相對(duì)的缺氧，大灌注量和相對(duì)的低氧血癥均會(huì)對(duì)通氣側(cè)肺產(chǎn)生損傷。

缺氧會(huì)直接或間接的對(duì)肺組織產(chǎn)生相應(yīng)的損傷即缺氧性肺損傷。一方面，缺氧可以直接引起氧自由基的產(chǎn)生和對(duì)血管結(jié)構(gòu)的破壞;另一方面，缺氧會(huì)間接引起釋放各種血管活性因子和體液因子，導(dǎo)致肺組織的損傷。研究結(jié)果證實(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)在ALI模型的結(jié)構(gòu)、功能以及炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［11］。Misthos等［12］前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激的程度與單肺通氣的長短相關(guān)，術(shù)中單肺通氣時(shí)間越久，術(shù)后急性呼吸衰竭、心律失常及肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率越高，結(jié)論認(rèn)為＞1 h的單肺通氣是導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的潛在原因。通過對(duì)總體抗氧化能力的分析以及堿性單細(xì)胞凝膠電泳均可以證實(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)的存在［13］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，單肺通氣結(jié)束后恢復(fù)雙肺通氣即復(fù)氧過程也存在氧化應(yīng)激反應(yīng)。Misthos等［14］研究發(fā)現(xiàn)在肺復(fù)張過程中，肺癌患者的氧自由基產(chǎn)生較正常人要多。

氧化應(yīng)激性肺組織損傷機(jī)制主要是體內(nèi)氧化/抗氧化能力的失衡，單肺通氣誘導(dǎo)了大量的氧自由基，氧自由基通過脂質(zhì)過氧化破壞肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的完整性并上調(diào)細(xì)胞間黏附分子，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附等一系列反應(yīng)使得大量的炎性介質(zhì)浸潤到肺泡及肺間質(zhì)內(nèi)。另外，氧自由基還通過抑制蛋白質(zhì)功能，破壞核酸染色體等引起肺損傷［15］。此外，缺血缺氧還可以通過損傷肺泡Ⅱ型細(xì)胞導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)減少，肺泡表面張力增高，毛細(xì)血管內(nèi)的水分進(jìn)入肺間質(zhì)和肺泡，引起肺水腫和肺損傷［16］。單肺通氣時(shí)，萎陷側(cè)肺因大量CO2不能及時(shí)得到交換排出體外也會(huì)引起肺損傷，Abolhassani等［17］研究發(fā)現(xiàn)CO2是前炎性因子，長期暴露于CO2可對(duì)肺組織產(chǎn)生毒性損害。

1.2 牽張性肺損傷 在單肺通氣過程中，肺泡因過度通氣和反復(fù)的萎陷/復(fù)張所產(chǎn)生的損傷即牽張性肺損傷，有翻譯為不張傷、剪切傷或陷閉傷［18］。大潮氣量是ALI的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，能增加肺切除術(shù)后呼吸衰竭的發(fā)生率［19-20］。對(duì)于大潮氣量和肺泡的反復(fù)萎陷/復(fù)張引起肺損傷的機(jī)制，Chiumello等［21］認(rèn)為是氣壓傷和容積傷，對(duì)這種損傷起決定性作用的是跨肺壓和潮氣量與功能殘氣量的比值，而不是呼吸道平臺(tái)壓力和潮氣量的大小。

對(duì)于單肺通氣相關(guān)性肺損傷的預(yù)防和治療是胸外科醫(yī)師和麻醉醫(yī)師面臨的共同課題。目前對(duì)ALI無有效的藥物治療，因此減少引起ALI的各種因素，尤其是積極地改善肺通氣策略仍是治療ALI的基石。

2 單肺通氣相關(guān)性肺損傷的保護(hù)策略

為減少開胸手術(shù)過程中單肺通氣引起的ALI，很多學(xué)者進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究工作，主要措施集中于改善肺的通氣策略。

2.1 保護(hù)性肺通氣策略 為減少單肺通氣時(shí)大潮氣量引起的牽張性肺損傷，有學(xué)者提出了保護(hù)性通氣策略，即單肺通氣時(shí)減少潮氣量并給以呼吸末正壓通氣(positive end-expiratory pressure，PEEP)可以減少肺損傷并防止肺泡塌陷。Michelet等［22］隨機(jī)對(duì)照研究認(rèn)為，5 mL/kg的潮氣量加5 cm H2O的PEEP保護(hù)性通氣策略與常規(guī)通氣(潮氣量9 mL/kg，PEEP為0 cm H2O)相比可減少系統(tǒng)炎性反應(yīng)，提高術(shù)后肺功能，有助于提前拔管。研究發(fā)現(xiàn)行肺癌切除術(shù)的患者在術(shù)中采用保護(hù)性肺通氣策略后，ALI和肺不張的發(fā)生率可明顯減少［23］。在保護(hù)性通氣策略中，有容量控制和壓力控制兩種不同的通氣策略，此兩種不同的通氣策略對(duì)患者氧分壓、二氧化碳分壓及肺泡-動(dòng)脈氧分壓差無明顯影響，但壓力控制模式較容量控制有更小的呼吸道峰壓［24］。

保護(hù)性通氣策略減少了牽張性肺損傷，一定程度地改變了單肺通氣引起的低氧血癥。然而，研究發(fā)現(xiàn)目前在臨床實(shí)踐中低潮氣量和中等水平的PEEP肺保護(hù)通氣策略并未得到很好的應(yīng)用［25］。

2.2 持續(xù)呼吸道正壓通氣與高頻正壓通氣 為減少單肺通氣過程低氧血癥的發(fā)生率，麻醉領(lǐng)域的學(xué)者們進(jìn)行了大量的研究。在胸外科開胸手術(shù)單肺通氣中，健側(cè)肺予以PEEP、患側(cè)肺予以持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)及 PEEP和CPAP的聯(lián)合使用可以提高術(shù)中患者的動(dòng)脈氧合、改善機(jī)械通氣中的應(yīng)力，預(yù)防 ALI［26-27］。Sentürk等［28］研究認(rèn)為，在單肺通氣中，相對(duì)于高濃度的吸氧濃度(FiO2=1.0)來說，低濃度的吸氧濃度(FiO2=0.5)聯(lián)合使用CPAP(5 cm H2O)可以提高動(dòng)脈氧合減少肺的分流。有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CPAP能減少單肺通氣過程中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，且在肺保護(hù)方面2 cm H2O CPAP 優(yōu)于5 cm H2O 的 CPAP［29］。

健側(cè)肺應(yīng)用PEEP和患側(cè)肺使用CPAP在臨床均已被證實(shí)對(duì)胸外科手術(shù)單肺通氣中的低氧血癥和ALI有保護(hù)作用。但無論P(yáng)EEP還是CPAP對(duì)清除支氣管內(nèi)的分泌物均不利。Lucangelo等［30］研究認(rèn)為高頻振蕩通氣提高了肺葉切除術(shù)中單肺通氣中的氧合，且縮短了住院時(shí)間，與CPAP相比提高了分泌物的清除能力。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，萎陷側(cè)肺予以高頻正壓通氣可以取得和CPAP相同的效果。2006年，Abe等［31］研究認(rèn)為單肺通氣過程中，高頻噴射通氣和CPAP均能提高動(dòng)脈氧分壓。El-Tahan等［32］對(duì)比了容量控制的高頻正壓通氣和CPAP對(duì)單肺通氣中各指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)和CPAP相比高頻正壓通氣可以提高右心室功能和動(dòng)脈氧合。2011年，El-Tahan等［33］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在胸腔鏡手術(shù)中，高頻正壓通氣在提供手術(shù)視野方面不如CPAP優(yōu)越。

以上各通氣策略通過改善單肺通氣中動(dòng)脈氧合，減少肺泡的牽張和機(jī)械應(yīng)力，以達(dá)到肺保護(hù)的目的。從單肺通氣相關(guān)性肺損傷機(jī)制方面考慮，以上措施減少了缺氧性肺損傷和牽張性肺損傷，然而對(duì)于缺氧/復(fù)氧性肺損傷方面的應(yīng)對(duì)策略，臨床上研究尚較少，更多的是動(dòng)物模型上的研究。

2.3 其他減少單肺通氣相關(guān)性肺損傷的研究進(jìn)展

隨著一些新的麻醉方式和麻醉藥物的臨床應(yīng)用，單肺通氣相關(guān)性肺損傷得到了一定的改善。Ng等［34］認(rèn)為降低局部麻醉藥的濃度，維持心排血量的穩(wěn)定及避免血液的過度稀釋對(duì)減少單肺通氣中低氧血癥是有益的。Huang等［35］研究認(rèn)為，靜脈推注丙泊酚可以稀釋由單肺通氣恢復(fù)為雙肺通氣后20 min時(shí)刻點(diǎn)患者血清中活性氧簇的濃度，對(duì)于抗氧化能力不足的患者，使用丙泊酚可能是有益的。Yen等［36］研究結(jié)果認(rèn)為，使用細(xì)胞外超氧化物歧化酶氣溶膠吸入療法可以減少那些患有嚴(yán)重低氧血癥呼吸衰竭，包括ARDS患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)。在預(yù)防急性缺氧性損傷方面，銀杏苦內(nèi)酯B和缺氧預(yù)處理有相似的作用，它們都有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與RTP801 mRNA(RTP801是一種基因)和促紅細(xì)胞生成素表達(dá)上調(diào)有關(guān)［37］。李紅英等［38］研究了己酮可可堿對(duì)兔單肺通氣ALI的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可改善單肺通氣功能，減輕肺損傷程度，對(duì)兔單肺通氣所致肺損傷起到一定的保護(hù)作用。

3 結(jié)語

ALI是胸外科術(shù)后潛在并發(fā)癥，其進(jìn)一步加重會(huì)導(dǎo)致ARDS、呼吸衰竭或多器官功能衰竭等，單肺通氣是導(dǎo)致胸外科術(shù)后ALI的主要原因之一。單肺通氣引起ALI的機(jī)制主要與機(jī)械牽拉、缺氧及缺氧/復(fù)氧過程中大量的氧化應(yīng)激有關(guān)。在麻醉領(lǐng)域，有很多減少機(jī)械應(yīng)力和提高動(dòng)脈氧合的通氣策略，保護(hù)性肺通氣策略的應(yīng)用在一定程度上減少了單肺通氣過程中的機(jī)械應(yīng)力，PEEP和CPAP的聯(lián)合應(yīng)用以及高頻振蕩通氣改善了低氧血癥，但目前臨床上均未得以廣泛應(yīng)用。在胸外科手術(shù)單肺通氣過程中，人為制造了患側(cè)肺的相對(duì)缺氧環(huán)境和健側(cè)肺的大潮氣量，且在單肺通氣恢復(fù)雙肺通氣時(shí)又人為造成了缺氧/復(fù)氧性肺損傷。在單肺通氣前后予以一段時(shí)間的預(yù)處理和后處理是否可以減輕肺組織的損傷程度，將有待于進(jìn)一步的臨床研究。

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