潘旭峰 翁薇瓊 傅世杰 楊駿 曹克堅(jiān) 趙珩

肺移植術(shù)后的長(zhǎng)期管理策略

潘旭峰 翁薇瓊 傅世杰 楊駿 曹克堅(jiān) 趙珩

· 綜述 ·

在過(guò)去30年中，肺移植的圍術(shù)期病死率和短期存活情況得到極大的改善。但是肺移植術(shù)后的遠(yuǎn)期存活相對(duì)于其他實(shí)體器官移植仍然較低，而且一直沒(méi)有明顯改善，因此即便在肺移植患者度過(guò)了圍術(shù)期后，仍然需要對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格、科學(xué)地管理。肺移植后的主要并發(fā)癥包括感染、排異反應(yīng)、氣道并發(fā)癥、淋巴細(xì)胞增殖性疾病等，盡可能地預(yù)防或者及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的并發(fā)癥并及時(shí)處理，對(duì)于改善肺移植患者的遠(yuǎn)期存活非常重要。

肺移植； 肺部感染； 免疫抑制； 吻合口狹窄； 術(shù)后管理

隨著外科技術(shù)、肺保存技術(shù)和免疫抑制藥物的發(fā)展，肺移植在過(guò)去30余年中獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，圍術(shù)期并發(fā)癥和短期存活(1年生存期)得到了明顯提高。但是根據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)的官方登記數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)期存活率的提高并不明顯，主要原因還在于移植術(shù)后存在慢性排異、各種吻合口并發(fā)癥、移植物相對(duì)容易感染等情況無(wú)法得到有效解決。因此，在患者順利度過(guò)圍術(shù)期后，如何對(duì)移植患者進(jìn)行長(zhǎng)期科學(xué)的管理，盡可能減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，或者早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)相關(guān)的并發(fā)癥并進(jìn)行處理，是改善肺移植患者遠(yuǎn)期存活的關(guān)鍵。

一、 肺移植后感染的處理

感染是移植術(shù)后面臨的主要問(wèn)題之一，感染占肺移植死亡構(gòu)成比的25%左右[1]。移植術(shù)后容易發(fā)生感染主要與免疫抑制、移植物的防御能力減弱(氣道黏膜清除能力、淋巴減少)、移植物同外界接觸相關(guān)。移植術(shù)后發(fā)生感染存在著以下特點(diǎn)：術(shù)后早期1個(gè)月內(nèi)致病菌主要是常見(jiàn)的院內(nèi)致病菌和供體、受體自帶的細(xì)菌；術(shù)后1～6個(gè)月內(nèi)主要是條件致病菌；6個(gè)月后隨著免疫移植水平的下降，主要致病菌為一些社區(qū)獲得性病原菌，如肺炎球菌、軍團(tuán)菌、革蘭陰性桿菌等，但是由于患者頻繁使用抗生素以及暴露醫(yī)院的環(huán)境，仍需提防多重耐藥的致病菌，以及支原體、衣原體和真菌等(主要是曲霉菌)。肺部感染是肺移植術(shù)后感染最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，主要癥狀有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣急，影像學(xué)上表現(xiàn)為肺部浸潤(rùn)影。但是由于免疫抑制的原因，也有部分患者的癥狀并不非常典型。在經(jīng)驗(yàn)性治療的同時(shí)，痰培養(yǎng)明確病原菌，另外對(duì)移植物進(jìn)行支氣管肺泡灌洗，以排除非典型的感染。感染和排異有時(shí)會(huì)共同存在，因此最好進(jìn)行經(jīng)氣管鏡穿刺活檢，明確是否存在移植物排異[2]。肺囊性纖維化的患者相對(duì)其他基礎(chǔ)疾病更加容易發(fā)生感染，這部分患者往往存在上呼吸道鼻竇的異常和致病菌的定植，應(yīng)特別注意綠膿桿菌和洋蔥伯克氏菌[3]。移植后懷疑感染要在第一時(shí)間確認(rèn)并調(diào)整抗排異藥物的濃度，控制在合理的區(qū)間范圍之內(nèi)。通常情況下，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)調(diào)整他克莫司(FK506)的濃度在15～20 μg/ml，6個(gè)月以后控制在10～15 μg/ml。另外，對(duì)于實(shí)體器官移植術(shù)后的患者可以進(jìn)行疫苗接種，國(guó)外有對(duì)心臟移植患者進(jìn)行肺炎球菌多糖疫苗接種的報(bào)道[4]，但是目前不推薦對(duì)免疫抑制的實(shí)體器官移植患者進(jìn)行減毒病毒活疫苗的接種。

二、 肺移植后免疫抑制的處理

免疫抑制是伴隨肺移植患者終生的問(wèn)題。抑制過(guò)度容易出現(xiàn)感染，而抑制不足則出現(xiàn)排異反應(yīng)。急性排異主要是由T淋巴細(xì)胞識(shí)別移植物的主要組織相容性抗原產(chǎn)生的免疫排斥反應(yīng)。急性排異缺乏特異性的臨床癥狀，與氣道狹窄、感染、閉塞性細(xì)支氣管炎、肺栓塞等容易混淆，鑒別需要進(jìn)一步結(jié)合肺功能、影像學(xué)檢查、支氣管肺泡灌洗、氣管鏡穿刺活檢和血液相關(guān)檢查。確診主要依靠病理學(xué)診斷。輕度和沒(méi)有癥狀的急性排異可以暫時(shí)觀察，3～8周后復(fù)查。出現(xiàn)癥狀或者嚴(yán)重的急性排異，需要臨床處理，選擇靜脈激素治療，通常是甲強(qiáng)龍500～1 000 mg沖擊治療3 d。一般情況下，急性排異癥狀在24～48 h內(nèi)緩解，可以在2～8周后復(fù)查支氣管肺泡灌洗液和經(jīng)氣管鏡活檢復(fù)查病理。另外，要考慮到巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)或者真菌感染的可能性，對(duì)于可能存在的感染要同期及時(shí)處理。持續(xù)性或者反復(fù)的急性排異，目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，可以選用激素再次沖擊治療3 d；另外要確認(rèn)排異藥物的濃度，評(píng)估和選擇合適的免疫維持方案，如果是先前選用環(huán)孢霉素的患者，可以改用他克莫司，或者把硫唑嘌呤改為嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、增加雷帕霉素等。治療后3～4周復(fù)查活檢，如果仍舊存在A2級(jí)以上的排異證據(jù)，選用抗體(OKT3、ATGAM)等治療[5]。如果治療后仍舊出現(xiàn)嚴(yán)重的排異或者抗體治療效果不明顯，可以采用光分離置換療法、全淋巴放療、甲氨蝶呤等治療，但是相關(guān)報(bào)道較少[6-8]。也有文獻(xiàn)[9]報(bào)道，霧化環(huán)孢霉素對(duì)于急性排異起到一定的作用。慢性排異反應(yīng)是移植后期患者死亡的主要原因之一，分為慢性血管排異和慢性氣道排異，臨床上以后者為主，又稱作為慢性閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)。BO病理學(xué)上早期主要是黏膜下的淋巴細(xì)胞性炎癥、小氣道上皮的破裂，后期主要是小氣道管腔的纖維增生和管腔阻塞。很多原因被認(rèn)為在BO的發(fā)生中起到非常重要的作用，如急性排異、CMV感染、原發(fā)性移植物失功能、胃食管反流、移植類(lèi)型等。BO的臨床癥狀也缺乏特異性，通常比急性排異要隱匿很多，譬如上呼吸道感染類(lèi)似的癥狀，還可有活動(dòng)后呼吸困難和肺功能的進(jìn)行性下降。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道中期呼氣流速(FEF25-75)的降低是預(yù)測(cè)BO早期比較敏感的指標(biāo)。嚴(yán)重的BO可以看到胸部影像學(xué)上檢查異常，CT掃描可見(jiàn)過(guò)度充氣和支氣管擴(kuò)張的表現(xiàn)，聽(tīng)診伴隨著吸氣末期的爆破音，通常情況下BO末期會(huì)有綠膿桿菌的定植，而且會(huì)有支氣管擴(kuò)張的癥狀，譬如反復(fù)咳痰、氣短、肺功能?chē)?yán)重衰退。BO的診斷需要有經(jīng)支氣管活檢明確病理，臨床較難下定論。國(guó)際心肺移植組織定義：如果移植后出現(xiàn)氣道進(jìn)行性病變，在排除其他原因后無(wú)法取得病理的情況下定義為閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征。除了影像學(xué)、肺功能的指標(biāo)外，也有文獻(xiàn)報(bào)道了一些可能是BO的預(yù)測(cè)指標(biāo)，支氣管肺泡灌洗液中白介素-12的含量[11]、呼出氣體中的一氧化氮濃度[12]、氣道高敏感度[13]、可溶性CD30[14]。BO的治療方法主要有以下幾種：改變免疫抑制藥物、長(zhǎng)期使用阿奇霉素、環(huán)孢霉素霧化、全淋巴結(jié)照射、血漿置換、抗體治療、再移植等。再移植目前存在一定的爭(zhēng)論，主要是因?yàn)槭中g(shù)效果和供體的原因。但是據(jù)文獻(xiàn)[15]報(bào)道，在所有再移植患者的預(yù)后分析中，由于BO進(jìn)行再移植的效果最佳。

三、 肺移植后氣道并發(fā)癥的處理

1. 吻合口氣道并發(fā)癥：是肺移植最為常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。通常情況下，在移植術(shù)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生的有吻合口感染、壞死斷裂；1個(gè)月以上有肉芽組織過(guò)度生長(zhǎng)、氣道軟化、吻合口狹窄、支氣管胸膜瘺、支氣管血管瘺等并發(fā)癥。文獻(xiàn)[16-19]報(bào)道許多因素與吻合口并發(fā)癥相關(guān)，如嚴(yán)重的缺血再灌注損傷、術(shù)后1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性排異反應(yīng)、術(shù)前和術(shù)后存在肺部感染、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣、單肺移植、曲霉菌的定植、洋蔥假單胞桿菌定植、吻合口完全愈合之前使用雷帕霉素等。肺移植術(shù)后需要定期氣管鏡檢查，通常在術(shù)后2周、6周、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)定期隨訪，如果出現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理。吻合口狹窄是最為常見(jiàn)的肺移植術(shù)后氣道并發(fā)癥，可以沒(méi)有任何癥狀而在氣管鏡檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，也可以出現(xiàn)呼吸困難、喘鳴、阻塞性肺炎等。肺移植數(shù)年后發(fā)生的氣道狹窄，往往是肺功能進(jìn)行性下降。氣道狹窄后容易伴發(fā)肺部感染，需要及時(shí)在內(nèi)鏡下進(jìn)行擴(kuò)張、肉芽組織燒灼、放置支架等處理。吻合口感染往往沒(méi)有任何癥狀，也有部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、喘鳴、咯血等情況，氣管鏡檢查往往可以看到氣道紅斑、假膜、潰瘍和氣道分泌物培養(yǎng)陽(yáng)性。吻合口感染后可以導(dǎo)致后續(xù)的吻合口斷裂、軟化、狹窄、瘺等。吻合口感染最常見(jiàn)的細(xì)菌類(lèi)型是綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌，另外需要注意是否有曲霉菌的感染。吻合口感染需要針對(duì)病原菌進(jìn)行局部和全身的治療。

2. 氣管支氣管軟化：定義為呼氣時(shí)氣道出現(xiàn)50%以上的狹窄，如果僅為原先的25%則為嚴(yán)重狹窄。主要原因是氣管支氣管的軟骨部消失，導(dǎo)致氣道萎陷，軟骨的損傷主要是缺血和感染引起。通常情況下，軟化和狹窄往往共同存在，兩者癥狀相似，臨床診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、肺功能測(cè)定，最終需要?dú)夤茜R檢查發(fā)現(xiàn)氣道萎陷來(lái)確診。輕度的氣道軟化可以暫時(shí)隨訪，有癥狀的軟化可以先使用呼吸機(jī)夜間正壓通氣治療，如果繼續(xù)加重需要行氣管支氣管支架術(shù)。

四、 肺移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病的處理

移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)就是在實(shí)體器管或者血液干細(xì)胞移植后，在免疫抑制的個(gè)體上出現(xiàn)淋巴細(xì)胞或者漿細(xì)胞增生。PTLD的發(fā)生率為2.5%～15%。PTLD發(fā)生率相關(guān)的危險(xiǎn)因素中以Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr viruses，EBV)感染的相關(guān)性最高[20]。術(shù)前EBV陽(yáng)性的患者術(shù)后發(fā)生PTLD的概率要增高4～7倍。CMV陰性的受體，PTLD發(fā)生的概率要增加2.4倍。PTLD在年輕患者和使用過(guò)抗淋巴細(xì)胞治療的患者中發(fā)生率明顯增高。與EBV相關(guān)的PTLD發(fā)生較早，在兒童或者青年患者，PTLD可以表現(xiàn)為急性扁桃體炎或者頸部、肺門(mén)淋巴結(jié)增大。在成年個(gè)體上，90%以上的患者表現(xiàn)為肺部病灶，肺內(nèi)結(jié)節(jié)或者縱隔淋巴結(jié)腫大。診斷需要檢測(cè)EBV的病毒負(fù)荷、受累靶器官的病理學(xué)依據(jù)。治療需要降低免疫抑制的水平；另外抗病毒治療可以使用更昔洛韋；部分患者懷疑淋巴瘤的可以使用化療；對(duì)于局部的惡性病變可以使用放療手段等。

總之，肺移植術(shù)后長(zhǎng)期管理是一項(xiàng)非常復(fù)雜的過(guò)程，處理的及時(shí)與好壞極大程度上影響到患者的遠(yuǎn)期存活，因此，特別需要密切注意以上幾種常見(jiàn)的并發(fā)癥。

1 Stehlik J, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-sixth Official Adult Lung and Heart-Lung Transplantation Report-2009[J]. J Heart Lung Transplant, 2009, 28(10): 1031-1049.

2 Chan CC, Abi-Saleh WJ, Arroliga AC, et al., Diagnostic yield and therapeutic impact of flexible bronchoscopy in lung transplant recipients[J]. J Heart Lung Transplant, 1996, 15(2): 196-205.

3 Kanj SS, Tapson V, Davis RD, et al. Infections in patients with cystic fibrosis following lung transplantation[J]. Chest, 1997, 112(4): 924-930.

4 Dengler TJ, Strnad N, Bühring I, et al., Differential immune response to influenza and pneumococcal vaccination in immunosuppressed patients after heart transplantation[J]. Transplantation, 1998, 66(10): 1340-1347.

5 Reams BD, Musselwhite LW, Zaas DW, et al. Alemtuzumab in the treatment of refractory acute rejection and bronchiolitis obliterans syndrome after human lung transplantation[J]. Am J Transplant, 2007, 7(12): 2802-2808.

6 Villanueva J, Bhorade SM, Robinson JA, et al. Extracorporeal photopheresis for the treatment of lung allograft rejection[J]. Ann Transplant, 2000, 5(3): 44-47.

7 Meloni F, Cascina A, Miserere S, et al. Peripheral CD4(+)CD25(+) TREG cell counts and the response to extracorporeal photopheresis in lung transplant recipients[J]. Transplant Proc, 2007,39(1): 213-217.

8 Cahill BC, O’Rourke MK, Strasburg KA, et al., Methotrexate for lung transplant recipients with steroid-resistant acute rejection[J]. J Heart Lung Transplant, 1996,15(11): 1130-1137.

9 Keenan RJ, Iacono A, Dauber JH, et al., Treatment of refractory acute allograft rejection with aerosolized cyclosporine in lung transplant recipients[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1997, 113(2):335-340; discussion 340-341.

10 Estenne M, Maurer JR, Boehler A, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria[J]. J Heart Lung Transplant, 2002, 21(3):297-310.

11 Neurohr C, Huppmann P, Samweber B, et al., Prognostic value of bronchoalveolar lavage neutrophilia in stable lung transplant recipients[J]. J Heart Lung Transplant, 2009,28(5):468-474.

12 Gabbay E, Walters EH, Orsida B, et al. Post-lung transplant bronchiolitis obliterans syndrome (BOS) is characterized by increased exhaled nitric oxide levels and epithelial inducible nitric oxide synthase[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2000,162(6): 2182-2187.

13 Stanbrook MB, Kesten S. Bronchial hyperreactivity after lung transplantation predicts early bronchiolitis obliterans[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1999,160(6): 2034-2039.

14 Golocheikine AS, Saini D, Ramachandran S, et al. Soluble CD30 levels as a diagnostic marker for bronchiolitis obliterans syndrome following human lung transplantation[J]. Transpl Immunol, 2008 ,18(3): 260-263.

15 Kawut SM, Lederer DJ, Keshavjee S, et al. Outcomes after lung retransplantation in the modern era[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2008. 177(1): 114-120.

16 Santacruz JF, Mehta AC. Airway complications and management after lung transplantation: ischemia, dehiscence, and stenosis[J]. Proc Am Thorac Soc, 2009, 6(1): 79-93.

17 Ruttmann E, Ulmer H, Marchese M, et al. Evaluation of factors damaging the bronchial wall in lung transplantation[J]. J Heart Lung Transplant, 2005,24(3):275-281.

18 Herrera JM, McNeil KD, Higgins RS, et al., Airway complications after lung transplantation: treatment and long-term outcome[J]. Ann Thorac Surg, 2001, 71(3): 989-993; discussion 993-994.

19 Alvarez A, Algar J, Santos F, et al., Airway complications after lung transplantation: a review of 151 anastomoses[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2001,19(4): 381-387.

20 Holmes RD, Sokol RJ. Epstein-Barr virus and post-transplant lymphoproliferative disease[J]. Pediatr Transplant, 2002, 6(6): 456-464.

Thestrategyoflong-termmanagementafterlungtransplantation

PanXufeng,WengWeiqiong,FuShijie,YangJun,CaoKejian,ZhaoHeng.

DepartmentofThoracicSurgery,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200030,China

ZhaoHeng,Email：h_zhao28@163.com

In the past 30 years, the perioperative mortality and short-term survival were greatly improved. When compared to the other solid organ transplantations, the long-term survival of lung transplantation did not increase a lot. Even if the patients could get through the perioperative period and discharged, we should strictly continue the postoperative management. The major complications after lung transplantation include infection,immunological rejection,airway complications,lymphopro-liferative disorder,etc. We should try our best to prevent or find the clues of possible complication, and it was very important to improve the long-term survival.

Lung transplantation; Pulmonary infection; Immunosuppression; Anastomotic-stenosis; Postoperative management

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.11

上海市衛(wèi)計(jì)委局青課題(20144Y0169)

200030 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科

趙珩，Email：h_zhao28@163.com

2017-00-00)

周珠鳳)

潘旭峰,翁薇瓊,傅世杰，等.肺移植術(shù)后的長(zhǎng)期管理策略[J/CD].中華胸部外科電子雜志，2017,4(4)：249-252.