谷志濤 方文濤

胸腺癌的綜合治療進(jìn)展

谷志濤 方文濤

· 綜述 ·

胸腺癌是一種原發(fā)于胸腺上皮的比較少見且惡性程度較高的腫瘤。胸腺癌的治療模式與預(yù)后目前尚存爭議。近年來，隨著診斷水平的提高，胸腺癌的發(fā)病率逐年提高，胸腺癌患者的預(yù)后也獲得改善。該文回顧分析了胸腺癌的發(fā)病特點及目前主要治療手段，對胸腺癌的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

胸腺癌； 綜合治療； 預(yù)后； 中國胸腺腫瘤協(xié)作組

胸腺癌作為原發(fā)于胸腺的少見的惡性腫瘤，發(fā)病率遠(yuǎn)低于胸腺瘤。既往對胸腺癌缺乏認(rèn)識而將其歸入“惡性胸腺瘤”，1978年Levine和Rosai首先將有明顯的細(xì)胞學(xué)惡性特征的胸腺癌與具有浸潤性行為但無細(xì)胞異變的胸腺瘤進(jìn)行了區(qū)分，并于1982年將其命名為胸腺癌。1999年世界衛(wèi)生組織(Worth Health Organization，WHO)綜合了關(guān)于胸腺上皮腫瘤的不同分類方案，以Muller-Hermelink分類為基礎(chǔ)，根據(jù)上皮細(xì)胞形態(tài)及淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞的比例進(jìn)行分型，將胸腺癌歸為C型，認(rèn)為C型由明顯異型性的腫瘤細(xì)胞組成。2004年WHO對該分類方法進(jìn)行修訂，其中最主要的變化是明確將C型胸腺瘤稱為胸腺癌[1]。此后的病理和臨床研究表明胸腺癌是一種源于胸腺上皮、具有與胸腺瘤截然不同的組織病理特點及臨床轉(zhuǎn)歸的特殊惡性腫瘤。

一、 胸腺癌的種類和特征

胸腺癌包括了一組各種類型的惡性腫瘤：鱗狀上皮細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌癌肉瘤、透明細(xì)胞癌、腺癌、乳頭狀腺癌、具有t(15:19)易位的癌[1]。其中最常見的鱗狀上皮細(xì)胞癌，中國胸腺腫瘤協(xié)作組(Chinese Alliance for Research in Thymomas，ChART)的一項關(guān)于胸腺癌的多中心回顧性研究顯示，鱗癌在胸腺癌中的占比接近80%[2]。

光鏡下胸腺癌細(xì)胞有明顯的異型性，與胸腺瘤明顯不同。癌細(xì)胞體積較大，核仁顯著，核/質(zhì)比值高，有絲分裂豐富，細(xì)胞壞死廣泛出現(xiàn)，不具有胸腺特征。

1. 胸腺麟癌：有明顯的細(xì)胞學(xué)異型性，向鱗狀上皮分化，上皮角化型有細(xì)胞間橋或角化珠，上皮樣非角化型由大上皮細(xì)胞組成，缺乏明顯的角化特征，寬厚的纖維性間質(zhì)條帶分割腫瘤成大小不等、相互連接的小葉，葉間隔炎癥細(xì)胞浸潤。

2. 黏液表皮樣癌：鱗狀細(xì)胞、產(chǎn)黏液細(xì)胞分化良好，并出現(xiàn)具有兩種細(xì)胞學(xué)特點的中間細(xì)胞。腫瘤大小類似于唾液腺。而腺鱗癌是含有分化差的鱗狀細(xì)胞和腺樣成分細(xì)胞。

3. 基底細(xì)胞癌：腫瘤組織呈小葉狀，小葉狀結(jié)構(gòu)一致，由周圍的柵欄狀腫瘤細(xì)胞圍成，內(nèi)部腫瘤細(xì)胞排列緊密，缺乏角化；細(xì)胞核明顯增大。

4. 淋巴上皮瘤樣癌：腫瘤生長方式特殊，類似于來源于呼吸道的淋巴上皮樣癌，呈特征性的合胞體型，腫瘤細(xì)胞核大呈泡狀，核仁深染明顯，輪廓清楚，常伴有明顯的炎癥細(xì)胞浸潤。

5. 透明細(xì)胞癌：類似于腎透明細(xì)胞癌，呈實性團(tuán)塊狀生長，胞架透明，胞核具有顯著的異型性。

6. 未分化癌：腫瘤細(xì)胞分化程度低，但無肉瘤樣特征。

7. 肉瘤樣胸腺癌(癌肉瘤)：與軟組織肉瘤相似，存在灶狀的上皮樣瘤細(xì)胞和具有上皮分化特征的梭形細(xì)胞，部分分化成軟骨或橫紋肌。

二、 胸腺癌的臨床分期和診斷

1. 臨床分期：臨床上胸腺癌采用與胸腺瘤相同的分期系統(tǒng)，Masaoka分期為目前臨床應(yīng)用最為廣泛的臨床分期系統(tǒng)[3]。但是，部分學(xué)者認(rèn)為Masaoka分期對于胸腺癌來說過于簡單，一方面沒有區(qū)分不同器官受侵對治療、預(yù)后的影響可能不同；另一方面沒有把淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移區(qū)分開來。因此，2014年國際胸腺腫瘤協(xié)作組織(International Thymic Malignancy Interest Group,，ITMIG)根據(jù)全球回顧性數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果，提出了第八版UICC分期[4]，此分期是否能夠較好的適用于胸腺癌，仍需今后的研究檢驗。

2. 臨床診斷：絕大多數(shù)胸腺癌患者因腫瘤生長迅速增大引起的壓迫癥狀(咳嗽、氣促、胸悶、胸痛等)而就診，因上腔靜脈綜合征等周圍重要結(jié)構(gòu)受累所致癥狀亦較胸腺瘤多見，臨床發(fā)現(xiàn)時少有早期患者，ChART回顧性數(shù)據(jù)庫內(nèi)僅有10%的胸腺癌患者診斷時為Masaoka-Koga Ⅰ～Ⅱ期[2]。另外，與胸腺瘤不同，胸腺癌患者較少伴有自身免疫性疾病，特別是重癥肌無力患者非常少見。一旦合并重癥肌無力的患者術(shù)后病理診斷為胸腺癌，那么病理檢查需重新切片以排除合并胸腺瘤的可能性。影像學(xué)檢查僅見前縱隔占位而無法與胸腺瘤鑒別。胸腺癌另外一個不同于胸腺瘤的臨床特點在于易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。普通胸腺瘤胸腔外轉(zhuǎn)移較為罕見，而胸腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率報道為35%～67%，最常見的部位為淋巴結(jié)、骨、肺和肝臟[2，5]。

三、 胸腺癌的治療方式

1. 手術(shù)切除：根治性的手術(shù)切除是胸腺癌的首選治療方式。ChART的一項研究顯示：病灶完整切除的胸腺癌患者的5年生存率接近80%，而病灶未完整切除患者的5年生存率僅接近50%[2]。但是由于胸腺癌的高度浸潤性，其根治切除率明顯低于胸腺瘤，且對于胸腺癌而言，即使是根治切除亦不意味預(yù)后良好，其術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。由此可見，單純手術(shù)切除并非治療胸腺癌的理想方式。理論上術(shù)后放療有助于減少復(fù)發(fā)的可能性，有文獻(xiàn)[6]報道胸腺癌對放療的敏感度較高，并報道術(shù)后放療可使局部復(fù)發(fā)率降低至17%，但是否有助于減少轉(zhuǎn)移、改善長期生存，目前尚不明確。術(shù)后輔助化療多采用順鉑為主的聯(lián)合化療方案，有研究報道，以順鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合其他藥物的化療方案對于胸腺癌療效較好，并發(fā)現(xiàn)對Ⅲ、Ⅳ期有效率達(dá)69.9%～91%[7]。

2. 綜合治療：胸腺癌標(biāo)準(zhǔn)的診療模式尚未建立，目前對于原發(fā)性胸腺癌的治療，多數(shù)學(xué)者傾向于綜合治療。治療方式應(yīng)遵循分期治療原則。臨床診斷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期胸腺癌患者首選手術(shù)切除。應(yīng)徹底切除腫瘤與周圍受累組織，包括全部胸腺組織、縱隔脂肪、淋巴結(jié)、部分胸膜、心包、肺及膈神經(jīng)。Ⅰ、Ⅱ期患者病理切緣陰性且無殘留灶，術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，定期復(fù)查胸部CT；Ⅲa期患者、病理切緣陽性或有鏡下、肉眼殘留癌灶，術(shù)后應(yīng)給予輔助性治療，包括放療或聯(lián)合化療。臨床診斷Ⅲb期胸腺癌患者，若能完全切除則首選手術(shù)治療，手術(shù)時需將腫瘤和受累組織、器官一并徹底切除，必要時進(jìn)行人工血管置換，術(shù)后給予輔助治療。若不能完全切除，應(yīng)先予以活檢明確組織學(xué)類型，然后行以放化療為主的新輔助治療，然后判斷腫瘤是否縮小、降期。若誘導(dǎo)治療后部分緩解，可以完全切除則給予手術(shù)治療[8]。若化療后腫瘤穩(wěn)定，或者部分緩解但不能完全切除，則繼續(xù)化療或聯(lián)合放療。臨床診斷為Ⅳa或Ⅳb期胸腺癌患者則給予全身系統(tǒng)性化療。由于單純放療或化療難以在短期內(nèi)使腫瘤明顯縮小、癥狀改善，有學(xué)者認(rèn)為即使胸腺癌直徑較大、已有廣泛外侵，姑息性手術(shù)也是有益的，能減少腫瘤負(fù)荷，明顯緩解腫瘤造成的氣道受阻、上腔靜脈綜合征，術(shù)后再輔以放療和(或)化療以延長患者的生存期。

胸腺癌生長迅速、浸潤廣泛、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點決定了其預(yù)后明顯差于胸腺瘤，綜合治療應(yīng)是今后努力的方向。鑒于胸腺癌發(fā)病率較低，多中心合作研究將是研究此類疾病的主要手段。

1 Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, et al. Pathology and genetics of tumors of the lung, pleura, thymus and heart//Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink HK, et al. World Health Organization Classification of Tumors[M]. Berlin: Springer, 2004:146-248.

2 Fu H, Gu Z, Fang W, et al. Long-term survival after surgical treatment of thymic carcinoma: a retrospective analysis from the Chinese Alliance for Research of Thymoma Database[J]. Ann Surg Oncol, 2016(2),619-625.

3 Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages[J]. Cancer, 1981(11),48:2485-2492.

4 Detterbeck FC, Stratton K, Giroux D, et al. The IASLC/ITMIG thymic epithelial tumors staging project: proposal for an evidence-based stage classification system for the forthcoming (8th) edition of the TNM classification of malignant tumors[J]. J Thorac Oncol ,2014,9(2):S65-S72.

5 Kondo K, Monden Y. Therapy for thymic epithelial tumors: a clinical study of 1,320 patients from Japan[J]. Ann Thorac Surg, 2003, 76(3): 878-884; discussion 884-885.

6 Liu Q, Gu Z, Yang F, et al. The role of postoperative radiotherapy for stage Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ thymic tumor- results of the ChART retrospective database[J]. J Thorac Dis, 2016(4), 8:S398-S406.

7 Ma K, Gu Z, Han Y, et al. The application of postoperative chemotherapy in thymic tumors and its prognostic effect[J]. J Thorac Dis, 2016(4), 8:S407-S415.

8 Wei Y, Gu Z, Shen Y, et al. Preoperative induction therapy for locally advanced thymic tumors: a retrospective analysis using the ChART database[J]. J Thorac Dis, 2016(4), 8:S376-S383.

Progressofcombinedtherapyforthymiccarcinoma

GuZhitao,FangWentao.

DepartmentofThoracicSurgery,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200030,China

FangWentao,Email:vwtfang12@shchest.org

Thymic carcinoma is a type of relatively rare and highly malignant tumor compared to other solid tumors in the chest. The treatment and prognosis for it remain controversial. In recent years, with the improvement of diagnosis, the incidence of thymic carcinoma has increased year by year, and the prognosis of patients has also been improved. This paper focused on the characteristics and main treatment methods of thymic carcinoma and the current treatment status was reviewed.

Thymic carcinoma; combined therapy; prognosis; Chinese Alliance of Research for Thymomas

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.14

200030 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科

方文濤，Email: vwtfang12@shchest.org

2017-09-15)

周珠鳳)

谷志濤，方文濤. 胸腺癌的綜合治療進(jìn)展[J/CD]. 中華胸部外科電子雜志，2017，4(4)：263-265.