姚文秀， 李秀娟， 黃歡

610041成都 四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胸部腫瘤內(nèi)科(姚文秀)； 610500 成都成都醫(yī)學(xué)院(李秀娟); 530000 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)(黃歡)

?綜述?

EML4-ALK融合基因重排對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌診斷及治療價(jià)值*

姚文秀△， 李秀娟， 黃歡

610041成都 四川省腫瘤醫(yī)院·研究所,四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胸部腫瘤內(nèi)科(姚文秀)； 610500 成都成都醫(yī)學(xué)院(李秀娟); 530000 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)(黃歡)

肺癌的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首，而非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的80%以上，研究顯示EGFR及ALK是非小細(xì)胞肺癌的主要驅(qū)動(dòng)基因，針對(duì)這兩個(gè)靶點(diǎn)的靶向藥物近年來取得了明顯的療效，受到了廣泛關(guān)注，本文針對(duì) EML4-ALK 融合基因重排陽性患者的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

非小細(xì)胞肺癌; EML4-ALK融合基因; 靶向治療

近年來，全球肺癌的發(fā)病率和死亡率(包括男性及女性)均呈明顯上升趨勢(shì)，居于惡性腫瘤的首位[1]。中國(guó)近30年，肺癌的發(fā)病率上升迅速，隨著空氣污染加重、工業(yè)化進(jìn)程的發(fā)展及分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，未來10年中國(guó)肺癌的發(fā)病率可能還會(huì)進(jìn)一步升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)在所有的新診斷的肺癌患者中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 占比約80%～85%，15%～20%為小細(xì)胞肺癌。其中確診時(shí)約50%～70%患者已出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，屬于局部晚期或晚期病人，失去了手術(shù)根治切除機(jī)會(huì)，全身化療、分子靶向治療、姑息放療及最佳支持治療是這部分患者主要的治療手段。針對(duì)無驅(qū)動(dòng)基因突變患者，以鉑類(主要指第一代的順鉑和第二代的卡鉑)為基礎(chǔ)藥物聯(lián)合第三代抗腫瘤藥物組成的兩藥聯(lián)合化療方案是晚期及局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但化療客觀緩解率只有20%～30%，1年生存率僅33%左右，化療期間很多患者會(huì)出現(xiàn)程度不同的不良反應(yīng)，如：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等，從而嚴(yán)重影響患者治療依從性[2]。因此醫(yī)藥工作者一直在尋求一種高效低毒的抗腫瘤治療藥物在提高患者生活質(zhì)量的同時(shí)，進(jìn)一步改善晚期肺癌患者的總生存情況。近年來，隨著分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)肺癌發(fā)病機(jī)制了解的深入，分子靶向治療已成為NSCLC 最主要及最具應(yīng)用前景的治療手段，得到了醫(yī)藥工作者及患者、家屬的廣泛關(guān)注。肺癌的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多步驟參與的過程，驅(qū)動(dòng)基因(EGFR、ALK、KRAS等等)在肺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要的作用，其中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) 是目前研究最多、最透徹的驅(qū)動(dòng)基因，并相繼研發(fā)出許多針對(duì)該靶點(diǎn)的小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosinekinase,EGFR-TKIs)，如吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岷痛蠓肿拥膯慰寺】贵w，如西妥昔單抗、尼妥珠單抗等，針對(duì)EGFR敏感突變患者一線采用EGFR-TKIs治療與化療相比較，客觀緩解率(objective response rate,ORR)及中位疾病進(jìn)展時(shí)間(progression free survival,PFS)均明顯優(yōu)于化療[3-5]。繼EGFR之后，研究發(fā)現(xiàn)了另一種新的NSCLC作用靶點(diǎn)，也是NSCLC的主要驅(qū)動(dòng)基因-即棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(echinoderm microtubule-associated protein like4,EML4)間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因，稱EML4-ALK 重排融合基因[6]。該基因重排融合將導(dǎo)致酪氨酸激酶的異常活化和表達(dá)，從而引起細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。Soda等[7}[8-10]。針對(duì)EML4-ALK融合基因的第一代抑制劑—克唑替尼的臨床研究結(jié)果顯示：克唑替尼治療ALK融合基因陽性患者具有非常顯著的療效?；谝陨显颍疚膶腅ML4-ALK融合基因的結(jié)構(gòu)特征、臨床常用的檢測(cè)方法及ALK抑制劑的臨床研究進(jìn)展、ALK抑制劑耐藥后治療策略方面綜述如下：

1 EML4-ALK 融合基因的結(jié)構(gòu)特征

Soda 等[7]于2007年從一名肺腺癌患者手術(shù)切除的標(biāo)本中篩選出一個(gè)新型DNA片段，該基因片段可編碼一個(gè)由1 059個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。這種新型編碼蛋白質(zhì)的氨基端與人類EML4編碼蛋白的部分結(jié)構(gòu)相同，而該編碼蛋白質(zhì)的羧基端則與人類ALK編碼蛋白的部分結(jié)構(gòu)相同。因此猜測(cè)該新型DNA片段有可能是由EML4基因和ALK基因融合重排形成的。進(jìn)一步研究證實(shí)，該融合基因是由分別位于人類2號(hào)染色體的p21基因片段EML4和p23基因片段ALK倒位融合，重排為EML4-ALK 融合基因，引起酪氨酸激酶的異常表達(dá)，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生及發(fā)展。EML4屬于棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣蛋白家族[11]，其結(jié)構(gòu)由N末端堿基區(qū)，疏水的棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白區(qū)(hydrophobic echinoderm microtubule-associated protein，HELP區(qū))及WD重復(fù)區(qū)三部分構(gòu)成[12]。其中，N末端堿基區(qū)在EML4-ALK融合蛋白生成中起重要作用，而靠近N端的卷曲螺旋域(coiled-coil domain，CC區(qū))全部由EML4 的2號(hào)外顯子編碼，HELP區(qū)或WD重復(fù)區(qū)的缺失會(huì)使激酶的活性降低50%以上。近年來科學(xué)家們?cè)诜伟┘?xì)胞中發(fā)現(xiàn)了近20多種EML4-ALK融合基因的變異體[13]，其中最常見的是變異體1(ALK的20～29號(hào)外顯子與EML4的1～13號(hào)外顯子的融合)、變異體3a(LK的20～29號(hào)外顯子與EML4的1～6a外顯子的融合)及變異體3b(ALK的20～29號(hào)外顯子與EML4的1～6b外顯子的融合)。目前對(duì)EML4-ALK融合基因變異體的研究仍然在進(jìn)行中。

2 EML4-ALK融合基因的檢測(cè)方法

目前臨床用于檢測(cè)EML4-ALK 融合基因的方法主要包括三種，即: 免疫組織化學(xué)方法(immunohistochemistry，IHC) 、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)和熒光原位雜交方法( fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH) 。目前在NCCN指南、ESMO指南及專家共識(shí)中，F(xiàn)ISH被認(rèn)為是檢測(cè)EML4-ALK 融合基因的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但許多學(xué)者認(rèn)為：RT-PCR和高通量IHC(Ventana IHC)檢測(cè)方法也有優(yōu)勢(shì)，通過RT-PCR和Ventana IHC檢測(cè)到EML4-ALK 融合基因均被認(rèn)同，因此被廣泛用于臨床實(shí)踐及研究中。

以上三種檢測(cè)方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，其中FISH采用探針特異性標(biāo)記細(xì)胞核中ALK 斷裂點(diǎn)來檢測(cè)重排的ALK，分離的熒光信號(hào)提示存在ALK重排[14]。該檢測(cè)方法的優(yōu)點(diǎn)是可以從病理切片或細(xì)胞涂片上檢測(cè)少數(shù)細(xì)胞的融合變異，敏感性和特異性均相對(duì)較高，當(dāng)免疫組化方法不能確定有無突變存在時(shí)可用此法進(jìn)行確認(rèn)。但FISH的結(jié)果也受到一些因素的影響，如標(biāo)本固定時(shí)間長(zhǎng)、烤片溫度過高、蛋白消化不當(dāng)、變性溫度差異，都會(huì)使熒光信號(hào)減弱或無信號(hào)，并且它所觀察到的信號(hào)不能區(qū)分不同的EML4-ALK 融合基因變異體，價(jià)格相對(duì)較昂貴。而RT-PCR 作為最早用于EML4-ALK 融合基因檢測(cè)的方法，具有診斷快速、敏感性高的特點(diǎn)，應(yīng)用范圍廣，可以同時(shí)檢測(cè)多個(gè)已知亞型[15-16]。但RT-PCR檢測(cè)方法對(duì)RNA的質(zhì)量要求高，需要高純度的mRNA，對(duì)于新鮮標(biāo)本的檢測(cè)的陽性率較高，但對(duì)于蠟塊包埋的組織標(biāo)本由于RNA大量降解而使其靈敏度降低，且RT-PCR技術(shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)室要求高。常規(guī)IHC簡(jiǎn)便易行、價(jià)格便宜、操作方法成熟，是最常用的ALK融合基因篩查方法。早期的ALK融合蛋白的IHC抗體因敏感性較低(ALK1, Dako)，不適宜用于ALK融合基因的檢測(cè)。隨著技術(shù)的改進(jìn)，新一代具有高度親和力的D5F3(cell signaling,Beverly,Mass)和5A4(Abcam, Boston, Mass)抗體檢測(cè)ALK融合蛋白的敏感性和特異性分別達(dá)到了100%和95%～99%[17]。但該方法同樣不能分辨出具體的ALK 融合基因類型，而且由于腫瘤組織中ALK 蛋白的表達(dá)微弱和局限，其檢測(cè)的敏感性相對(duì)RT-PCR和FISH要低[18]。當(dāng)其對(duì)檢測(cè)陽性不確定時(shí)，需用FISH來驗(yàn)證。2015年美國(guó)FDA批準(zhǔn)羅氏公司開發(fā)的Ventana ALK(IHC D5F3)檢測(cè)作為一種伴隨診斷，識(shí)別非小細(xì)胞肺癌ALK陽性患者。Ventana IHC在全自動(dòng)化儀器上操作，采用了基于非內(nèi)源性半抗原、信號(hào)擴(kuò)增多聚體和辣根過氧化物酶系統(tǒng)的染色信號(hào)放大技術(shù)，大大提高了ALK融合蛋白IHC檢測(cè)的敏感性。除上述幾種方法外,還有cDNA末端快速克隆(rapid-amplification of cDNA ends，RACE)-偶聯(lián)PCR測(cè)序法，該方法采用含有逆轉(zhuǎn)錄的RACE結(jié)合PCR技術(shù)來富集擴(kuò)增含有ALK的融合變體，其敏感度大大提高。該方法不僅可檢測(cè)EML4與ALK的融合，并明確其變異體類型，而且也可以檢測(cè)其它基因與ALK的融合，從而發(fā)現(xiàn)新的融合基因[19]。

綜上所述，以上幾種檢測(cè)方法各具特點(diǎn)，那么到底采用哪一種檢測(cè)方法更具優(yōu)勢(shì)？2014年的歐洲肺癌年會(huì)(ELCC) 公布了一項(xiàng)對(duì)比性研究[20]， 共納人1 320例NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)Ventana IHC與FISH的吻合率達(dá)到了85%，陽性一致率達(dá)到95%，陰性一致率83%。以前指南推薦ALK陽性診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為FISH分離探針。目前專家共識(shí)認(rèn)為FISH、PCR及Ventana IHC三種方法均可作為ALK陽性NSCLC可靠的診斷方法。其中任意一種方法檢測(cè)陽性均可作為選擇使用ALK抑制劑的依據(jù)。

3 ALK抑制劑的臨床應(yīng)用

EML4-ALK融合基因是NSCLC的重要驅(qū)動(dòng)基因，近年來針對(duì)ALK融合基因的抑制劑被廣泛關(guān)注與研究。Soda等[21]在前期的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，小分子的ALK抑制劑能顯著抑制肺癌及惡性淋巴瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。接下來的幾年時(shí)間里，陸續(xù)發(fā)表了針對(duì)該靶點(diǎn)的抑制劑的研究報(bào)道[22-23]。

第一代的ALK抑制劑—克唑替尼(Crizotinib) 是全球第一個(gè)研發(fā)成功并應(yīng)用于臨床的口服ALK抑制劑，該藥物的作用機(jī)制主要是選擇性與ATP結(jié)合，抑制活化的ALK酪氨酸磷酸化，從而阻斷其下游信號(hào)分子激活，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Kwak等[24]于2009年首先報(bào)告了克唑替尼治療晚期EML4-ALK陽性的NSCLC患者的療效，總共入組19例患者，客觀緩解率達(dá)到53%。之后，克唑替尼Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)(即PROFILE 1001研究)結(jié)果發(fā)布,并發(fā)表在2010年的新英格蘭雜志上[25]。該研究總共納入82例EML4-ALK融合基因陽性的晚期NSCLC二線及二線以上患者，口服克唑替尼250mg，bid。研究結(jié)果顯示：患者客觀緩解率達(dá)到57%，疾病穩(wěn)定率(stable disease，SD)達(dá)到33% 。8周疾病控制率(disease control rate，DCR)為89%，6月無疾病進(jìn)展率約72%。2011年8月美國(guó)FDA批準(zhǔn)克唑替尼用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC的一線治療。Camidge 等[26]于2012年更新了PROFILE 1001研究的數(shù)據(jù)，迄止到2011年6月，共納入149例患者，其中有143 例患者可評(píng)價(jià)療效，客觀緩解率60.8%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為49.1 周，中位PFS為9.7月。1年生存率74.8%?？诉蛱婺嶂饕涣挤磻?yīng)表現(xiàn)為視力障礙、惡心、嘔吐、腹瀉、浮腫、便秘及肝功能損害，程度大多為Ⅰ/Ⅱ級(jí)。

隨后相繼開展了針對(duì)ALK陽性二線及二線以上晚期NSCLC采用克唑替尼治療的Ⅱ期(PROFILE 1005)、Ⅲ期(PROFILE 1007)隨機(jī)臨床研究。Riely 等[27]報(bào)道了PROFILE 1005的研究結(jié)果：ORR 60%,其中CR2%,PR58%,SD27%,中位緩解持續(xù)時(shí)間11個(gè)月，中位PFS為8.1個(gè)月。在2012 ESMO 大會(huì)上報(bào)告了PROFILE 1007研究的有效性、安全性和生活質(zhì)量數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：與標(biāo)準(zhǔn)二線化療(培美曲塞或多西他賽)相比，克唑替尼治療顯著延長(zhǎng)ALK陽性NSCLC患者的PFS并提高客觀緩解(objective response rate,ORR)，克唑替尼與化療相比較，ORR分別為65.3%vs.19.5%,P<0.0001;中位PFS分別為7.7月vs.3.0月，P<0.0001。PROFILE 1007臨床數(shù)據(jù)確定了將克唑替尼作為晚期或局部晚期ALK陽性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療[28]。在隨機(jī)III期PROFILE 1014臨床研究中，Solomon等[29]對(duì)比了克唑替尼與培美曲塞聯(lián)合鉑類方案化療在一線治療NSCLC患者中的療效，入組343例ALK陽性晚期NSCLC,隨機(jī)分為克唑替尼治療組和一線標(biāo)準(zhǔn)化療組(培美曲塞+順鉑或卡鉑)，結(jié)果顯示：兩組患者中位PFS分別為10.9月vs.7.0月，P<0.0001；ORR分別為74%vs.45%，P<0.0001。2016世界肺癌大會(huì)(World Conferenceon Lung Cancer，WCLC)最新公布了PROFILE 1029試驗(yàn)中的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，與標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療方案相比，克唑替尼治療為患者的整體治療帶來明顯獲益，并改善患者的肺癌癥狀和整體生活質(zhì)量。PROFILE 1029試驗(yàn)是一項(xiàng)克唑替尼治療ALK陽性晚期NSCLC患者的隨機(jī)、開放、雙臂Ⅲ期臨床研究，與之前的三期臨床研究PROFILE 1014研究設(shè)計(jì)基本相同。區(qū)別在于PROFILE 1029的入組人群均為東亞人群，因而對(duì)東亞人群更具指導(dǎo)意義。研究顯示，相較于標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療，克唑替尼一線治療對(duì)ALK陽性晚期NSCLC患者在無進(jìn)展生存期和客觀緩解率方面具有顯著療效(中位PFS11.1月vs.6.8月，P<0.0001;ORR 88%vs.46%,P<0.0001),且亞裔人群對(duì)克唑替尼的獲益更多，表明對(duì)于ALK陽性晚期NSCLC亞裔患者，克唑替尼更是一線治療的優(yōu)選。

由于PROFILE 1014及PROFILE 1029兩項(xiàng)針對(duì)ALK陽性晚期NSCLC一線治療的結(jié)果均提示克唑替尼相較與化療，可明顯延長(zhǎng)PFS，提高疾病緩解率，且安全，耐受性好，因此2012版NCCN指南推薦對(duì)于ALK陽性的晚期NSCLC患者一線治療可選擇克唑替尼。2013年中國(guó)FDA批準(zhǔn)克唑替尼用于治療ALK陽性的轉(zhuǎn)移性或局部晚期NSCLC的患者。

4 ALK抑制劑耐藥后治療策略

克唑替尼與其他小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑藥物相似，針對(duì)ALK融合基因陽性患者療效顯著，遺憾的是大多數(shù)患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥。研究[30-32]發(fā)現(xiàn)：克唑替尼獲得耐藥性的機(jī)制主要是激酶域的二次突變，占所有獲得性耐藥患者的22%-36%。并發(fā)現(xiàn)克唑替尼的二次突變具有耐藥突變的多樣性，包括L1196M看家基因突變、C1156Y、G1202R、S1206Y、G1269A突變和插入突變1151Tins。研究同時(shí)顯示，在克唑替尼獲得性耐藥患者中發(fā)現(xiàn)了ALK融合基因的擴(kuò)增。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了克唑替尼獲得性耐藥的其他機(jī)制，如C-KIT,EGFR異常活化和KRAS突變。雖然明確了克唑替尼獲得性耐藥得多種機(jī)制，但仍然有部分患者的耐藥機(jī)制不明確。

針對(duì)克唑替尼獲得性耐藥后續(xù)治療可根據(jù)患者的不同情況采用不同的治療策略。第一種治療策略主要根據(jù)耐藥患者不同的臨床表現(xiàn)進(jìn)行處理，分三種情況：第一種情況主要針對(duì)無癥狀的緩慢進(jìn)展患者，可繼續(xù)采用克唑替尼治療。2014年《歐洲腫瘤學(xué)年鑒》雜志報(bào)道了194例采用克唑替尼治療獲得性耐藥的ALK陽性晚期NSCLC患者，持續(xù)使用克唑替尼治療的療效，結(jié)果提示：繼續(xù)克唑替尼治療組患者的中位OS顯著優(yōu)于耐藥后即中止克唑替尼治療的患者(16.4月vs.3.9月，P<0.0001)。第二種情況針對(duì)出現(xiàn)有癥狀的全身多發(fā)轉(zhuǎn)移而判定為爆發(fā)進(jìn)展的患者則需要改變治療方案，行為狀態(tài)評(píng)分好的患者推薦采用含鉑雙藥聯(lián)合化療±貝伐珠單抗。第三種情況對(duì)于判斷為局部進(jìn)展患者指南推薦在繼續(xù)使用克唑替尼治療的基礎(chǔ)上給予局部治療，如放療、手術(shù)、射頻消融等方法處理。

2014年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Ceritinib膠囊上市,用于經(jīng)克唑替尼治療進(jìn)展或不耐受的患者,治療ALK陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC。2015年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Alectinib用于治療晚期(轉(zhuǎn)移性)ALK陽性NSCLC，適用于經(jīng)克唑替尼治療后惡化或不對(duì)其耐受的患者。2017年4月美國(guó)FDA批準(zhǔn)Brigatinib上市，用于治療對(duì)克唑替尼抵抗或不耐受的ALK陽性的NSCLC患者。對(duì)于克唑替尼繼發(fā)性耐藥患者，第二種策略就是換用更新一代的ALK抑制劑。目前第二(Ceritinib、Alectinib、Brigatinib)及第三代的ALK抑制劑(Lorlatinib)在治療克唑替尼繼發(fā)性耐藥的患者取得了很好的療效。研究結(jié)果顯示[33-37]:Ceritinib、Alectinib、Brigatinib治療克唑替尼耐藥患者中位客觀緩解率(ORR)分別為56%、50%、71%，中位PFS分別達(dá)到6.9月、8.9月和13.4月。在I期和II期研究結(jié)果中(研究編號(hào)：NCT01871805和NCT01801111)，Alectinib對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者具有優(yōu)異的治療效果。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)其療效及安全性，研究者對(duì)這兩項(xiàng)研究進(jìn)行了匯總分析。兩項(xiàng)研究均入組了既往接受過克唑替尼治療、ALK陽性的NSCLC患者，所有患者均口服600毫克Alectinib，每天兩次。共有136例患者基線存在CNS轉(zhuǎn)移(占總研究人群60%)，其中50例患者基線CNS病灶可測(cè)量。95例患者(70%)既往接受過CNS放射治療，其中55例患者在放療結(jié)束6個(gè)月后開始Alectinib治療。中位隨訪期為12.4個(gè)月(范圍：0.9～19.7個(gè)月)。在基線具有可測(cè)量CNS病灶的患者中，CNS轉(zhuǎn)移的客觀緩解率為64%(95%置信區(qū)間(confidence interval，CI：49.2%～77.1%)，疾病控制率為90%，(95% CI：78.2%～96.7%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.8個(gè)月(95% CI：7.6～14.1個(gè)月)。在基線具有可測(cè)量CNS病灶和/或具有不可測(cè)量CNS病灶的患者中，CNS客觀緩解率為42.6%(95% CI：34.2%～51.4%)，疾病控制率為85.3%(95% CI：78.2%～90.8%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.1個(gè)月(95% CI：10.3～不可評(píng)估)。在既往接受過和未接受過放療的患者中，客觀緩解率分別為35.8%(95% CI：26.2%～46.3%)和58.5%(95% CI：42.1%～73.7%)。該分析結(jié)果表明，Alectinib用于接受過克唑替尼治療ALK陽性的NSCLC患者，不但全身治療效果顯著，對(duì)CNS轉(zhuǎn)移也具有非常好的治療效果。

目前第三代的ALK抑制劑Lorlatinib(勞拉替尼，PF-3922)的研究也取得可喜的結(jié)果[38]。對(duì)于ALK陽性晚期NSCLC患者一線克唑替尼治療耐藥后采用Lorlatinib 100mg,qd治療,ORR46%,中位PFS13.5月，其主要三、四級(jí)不良反應(yīng)為膽固醇、甘油三酯升高?；贚orlatinib在I/II期臨床研究中顯示的療效和安全性，2017年05月美國(guó)FDA已授予lorlatinib用于既往接受一種或多種ALK抑制劑治療但病情進(jìn)展的ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的突破性藥物資格。一項(xiàng)III期臨床研究CROWN(NCT03052608)已于近期開始招募患者，該研究是一項(xiàng)開放、隨機(jī)、對(duì)照研究，在ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中開展，觀察lorlatinib相對(duì)于克唑替尼用于一線治療的療效和安全性。

5 展 望

EGFR及EML4-ALK融合基因是NSCLC主要的兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因，兩者在臨床病理特征方面具有許多相似之處，如亞裔、女性、腺癌、少吸煙或不吸煙的NSCLC患者陽性檢出率較高，相較于EGFR基因突變，EML4-ALK融合基因陽性患者更年輕，但兩者同時(shí)檢測(cè)為陽性的幾率卻很少。ALK抑制劑的成功研發(fā)及臨床應(yīng)用良好的療效和安全性，給ALK融合基因陽性患者帶來了明顯的生存獲益，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2013年2月正式批準(zhǔn)克唑替尼用于治療晚期ALK陽性NSCLC患者。非常遺憾的是，ALK融合基因陽性患者使用克唑替尼治療后中位1年左右大多數(shù)患者會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥。目前正在深入開展針對(duì)克唑替尼獲得性耐藥的機(jī)制研究，希望通過明確耐藥機(jī)制采用不同的治療策略，以進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存期。第二、三代的ALK抑制劑相關(guān)研究已取得突破性進(jìn)展，可望逐步應(yīng)用于臨床。作為醫(yī)務(wù)工作者，我們希望這些新的藥物能夠?yàn)閺V大的晚期NSCLC患者帶來更長(zhǎng)的生存時(shí)間和更好的生活質(zhì)量。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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TheProgressinDiagnosisandTreatmentofAdvancedNon-SmallCellLungCancerwithEML4-ALKFusionGeneRearrangementPositive*

Yao Wenxiu1△, Li Xiujuan2， Huang Huan3

(1.SichuanCancerHospital&Institute,SichuanCancerCenter,SchoolofMedicine,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China;2.ChengduMedicalCollege,Chengdu610041,Sichuan,China;3.GuangxiMedicalUniversity,Nanning530000,Guangxi,China)

Lung cancer is most popular malignant tunors by both morbidity and mortality, non-small cell counts for 80%. Studies have shown that EGFR and ALK are the main driving genes for non-small cell lung cancer. In recent years, targeted drugs targeting these two targets have achieved remarkable curative effect and have been widely concerned. In this paper, we reviewed the related studies of EML4-ALK fusion gene rearranged positive patients.

Non-small cell lung cancer; EML4-ALK fusion gene; Targeted therapy

2017- 03- 29

2017- 08- 16

*四川省衛(wèi)計(jì)委課題(編號(hào)：2012JY0058)

△姚文秀，E-mail: ywxhlx@sina.com

R734.2;R563

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.05.012

Yao WX, Li XJ， Huang H. The progress in diagnosis and treatment of advanced non-small cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene rearrangement positive[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(5):390-395.[姚文秀，李秀娟，黃歡. EML4-ALK 融合基因重排對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌診斷及治療價(jià)值[J].腫瘤預(yù)防與治療，2017,30(5):390-395.]