解放軍八一醫(yī)院全軍腫瘤中心腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210002

克唑替尼治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效觀察

黃偉，王琳，秦叔逵，楊寧蓉，李嶸，尋琛，夏兆君

解放軍八一醫(yī)院全軍腫瘤中心腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210002

背景與目的：克唑替尼對間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽性非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)具有顯著療效，但在治療中往往出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，本研究旨在探討克唑替尼在ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的治療療效和治療模式。方法：對2011年1月—2014年8月在解放軍八一醫(yī)院接受克唑替尼治療的6例ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：3例克唑替尼治療前基線有腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)療效部分緩解(partial response，PR)1例、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)2例；第1次服用克唑替尼治療至第1次出現(xiàn)疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)的中位時(shí)間為5.7個(gè)月，且第1次疾病進(jìn)展的部位均為腦。6例患者腦病灶進(jìn)展接受放療后繼續(xù)服用克唑替尼治療，中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)為4.0個(gè)月，其中1例患者繼續(xù)接受克唑替尼治療的PFS達(dá)23.3個(gè)月，顱內(nèi)病灶療效完全緩解(complete response，CR)。結(jié)論：克唑替尼治療ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，且對于單純顱內(nèi)病灶進(jìn)展放療后，繼續(xù)接受克唑替尼治療仍然有效，是臨床上可以選擇的治療方式。

非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；間變性淋巴瘤激酶；克唑替尼

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)腦轉(zhuǎn)移患者有效治療手段少，療效差，中位生存期短，仍是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的臨床難題。分子靶向治療成為晚期NSCLC治療的重要手段之一。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)對治療表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移有效［1］。間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因是繼EGFR基因后肺癌治療的又一驅(qū)動(dòng)基因?？诉蛱婺崾堑谝粋€(gè)ALK酪氨酸激酶抑制劑，對ALK陽性NSCLC的治療具有顯著療效［2］。與EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移相同的是，克唑替尼在治療過程中也會(huì)出現(xiàn)單純的顱內(nèi)病灶進(jìn)展而顱外病灶控制良好，這常常成為ALK陽性NSCLC接受克唑替尼治療的進(jìn)展模式［3］。因此，克唑替尼對于ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療是否有效，以及在克唑替尼治療過程中出現(xiàn)的單純顱內(nèi)病灶進(jìn)展是否可以繼續(xù)服用克唑替尼，值得我們探究。本文通過回顧性分析6例接受克唑替尼治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，旨在探討克唑替尼在ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的治療療效和治療模式。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集中國人民解放軍八一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2011年1月—2014年8月期間診治的ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者共6例，肺部原發(fā)灶均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)，腦轉(zhuǎn)移診斷依據(jù)腦MRI檢查，均接受克唑替尼治療?；颊吲R床特征包括性別、年齡、病理組織學(xué)類型、分期、克唑替尼治療前基線腦轉(zhuǎn)移情況、克唑替尼進(jìn)展后治療情況、吸煙史和既往抗腫瘤治療情況。每位患者接受克唑替尼治療前均簽署患者知情同意書。

1.2ALK基因檢測

6例患者均采用免疫熒光原位雜交法(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測，腫瘤細(xì)胞中斷裂信號(hào)比例≥15%判讀為陽性。

1.3 治療和療效評估

6例患者均接受克唑替尼(輝瑞公司產(chǎn)品，商品名：賽可瑞)治療，250 mg，2次/d。顱內(nèi)病灶進(jìn)展后接受全腦放療、局部伽馬刀或射波刀治療，放療前1天至放療后1天期間暫停服用克唑替尼。治療期間出現(xiàn)單純顱內(nèi)病灶進(jìn)展的患者繼續(xù)接受克唑替尼治療。療效評估根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。顱內(nèi)病灶評估采用腦MRI，顱外病灶評估采用CT。無進(jìn)展生存期1(progression free survival 1，PFS1)被定義為第1次服用克唑替尼治療至第1次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間，無進(jìn)展生存期2(progression free survival 2，PFS2)被定義為自腦部放療開始至第2次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

6例患者年齡40～56歲，中位年齡52歲；男性3例，女性3例；吸煙患者3例，不吸煙患者3例；腺癌4例，腺鱗癌1例，印戒細(xì)胞癌1例；6例患者疾病診斷時(shí)均為Ⅳ期；克唑替尼治療前基線有腦轉(zhuǎn)移3例，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移1例，多發(fā)腦轉(zhuǎn)移2例；克唑替尼治療前接受過腦伽馬刀治療1例，其余2例未接受腦部放療(表1)。

2.2 治療和療效

6例患者初次接受克唑替尼治療，5例PR (病例1、3、4、5和6)，1例SD(病例2)；在3例基線存在腦轉(zhuǎn)移患者中，顱內(nèi)病灶1例PR(病例3)，2例SD(病例1和2)。病例1因服藥期間兩次出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞減少，克唑替尼給藥劑量減量至250 mg，1次/d。第1次PD的形式均為顱內(nèi)病灶進(jìn)展，而顱外病灶控制良好，PFS1為2.8～27.2個(gè)月，中位PFS1為5.7個(gè)月。首次顱內(nèi)病灶進(jìn)展后，3例患者接受了針對顱內(nèi)病灶的全腦放療(病例1、3和4)，2例患者接受了腦伽馬刀治療(病例5和6)，1例患者接受了腦射波刀治療(病例2)，其中病例3在全腦放療期間繼續(xù)服用克唑替尼。所有患者在放療結(jié)束后再次開始接受克唑替尼治療。1例患者再次接受克唑替尼治療后PFS2達(dá)到23.3個(gè)月，直至顱外病灶PD，而顱內(nèi)病灶CR(病例1)，考慮患者仍能從克唑替尼治療中獲益，目前繼續(xù)服用該藥治療；3例患者繼續(xù)服用克唑替尼治療至少2.0個(gè)月后，再次出現(xiàn)顱內(nèi)病灶PD(病例2、3和5)，病例2后續(xù)接受化療，病例5接受全腦放療后繼續(xù)服用克唑替尼治療；1例患者再次接受克唑替尼治療1.5個(gè)月后，出現(xiàn)腦、骨病灶PD，繼續(xù)服用克唑替尼治療5個(gè)月后因腦梗死死亡，期間顱內(nèi)病灶仍有縮小(病例4)；病例6接受腦伽馬刀治療后繼續(xù)服用克唑替尼治療，目前仍無PD證據(jù)(表2)。

表1 6例ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者臨床特征Tab. 1 Clinical characteristics of 6 ALK-rearrangement-positive NSCLC patients with brain metastases

表2 克唑替尼治療ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床病程Tab. 2 Clinical course for ALK-rearrangement-positive NSCLC patients with brain metastases during crizotinb treatment

3 討 論

ALK基因成為NSCLC治療中具有劃時(shí)代意義的靶點(diǎn)，然而腦轉(zhuǎn)移在ALK陽性NSCLC患者中的發(fā)生率似乎更高。在PROFILE 1007臨床試驗(yàn)中，篩選期時(shí)已有35%的ALK陽性NSCLC患者存在腦轉(zhuǎn)移［4］。克唑替尼是靶向于ALK受體的酪氨酸激酶抑制劑，盡管認(rèn)為該藥由于血腦屏障通透率較低，致使其對腦轉(zhuǎn)移的治療療效有限［5］，但是多項(xiàng)臨床報(bào)道［6-7］表明，克唑替尼對治療ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移有一定作用。在本次回顧性分析中，我們觀察到3例克唑替尼治療前存在腦轉(zhuǎn)移的患者顱內(nèi)病灶1例PR、2例 SD，并且自克唑替尼首次服用至出現(xiàn)第1次PD的時(shí)間與先前報(bào)道的一致［2］。

與EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移相同的是，克唑替尼在治療ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移過程中，往往出現(xiàn)顱外病灶控制良好，而顱內(nèi)病灶PD。一篇報(bào)道顯示，13/28例(46%)ALK陽性NSCLC患者接受克唑替尼治療期間出現(xiàn)顱內(nèi)病灶PD，而其中85%的患者顱外病灶控制良好［8］。Maillet等［9］也報(bào)道了1例類似情況的患者。本研究的6例患者在克唑替尼治療期間，第1次PD的部位均為腦，而顱外病灶5例PR、1例SD?？诉蛱婺彷^低的血腦屏障通透率對此作出了合理的解釋。在1例克唑替尼的藥代動(dòng)力學(xué)分析中，研究者檢測了250 mg克唑替尼給藥4 h后的腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中濃度為0.001 4 μmol/L，僅為血漿中濃度的0.26%，而克唑替尼對于ALK陽性細(xì)胞株的半數(shù)抑瘤濃度(IC50)為0.24 μmol/L，該藥CSF中的濃度遠(yuǎn)小于其IC［5］。

在吉非替尼治療EGFR突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的分析中，單純顱內(nèi)病灶PD放療后，繼續(xù)接受吉非替尼治療是有效的［10］。另一項(xiàng)報(bào)道顯示，對于EGFR突變或ALK陽性NSCLC患者，單純腦轉(zhuǎn)移PD接受放療后，分別繼續(xù)給予厄洛替尼或克唑替尼治療，可使再次PD的時(shí)間延長超過7個(gè)月［8］。在克唑替尼早期的臨床試驗(yàn)中，單純腦轉(zhuǎn)移PD接受放療后繼續(xù)克唑替尼治療是被推薦的［2,8］。這可能是由于放療破壞了血腦屏障，增加了靶向藥物在CSF中的通透性。Kaneda等［6］也報(bào)道了1例ALK陽性的晚期NSCLC患者接受腦局部放療后，服用克唑替尼治療腦轉(zhuǎn)移灶迅速縮小。Takeda等［11］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析顯示，7例ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療后，繼續(xù)給予克唑替尼治療，PFS至少為4個(gè)月，并且認(rèn)為對于ALK陽性NSCLC患者單純顱內(nèi)病灶PD放療后繼續(xù)服用克唑替尼治療是一種可供選擇的臨床方式。因此，對于克唑替尼治療ALK陽性NSCLC單純顱內(nèi)PD的患者，腦部放療往往是重要的治療手段，放療后繼續(xù)接受克唑替尼治療仍然是合理的，基于其對顱外病灶良好的控制。在本項(xiàng)研究中，6例患者首次腦部病灶PD放療后，均繼續(xù)服用克唑替尼治療，排除病例6目前尚未出現(xiàn)二次進(jìn)展，中位PFS為4個(gè)月，其中1例患者PFS長達(dá)23.3個(gè)月，且顱內(nèi)病灶CR。

在我們的回顧性分析中，4例患者在繼續(xù)接受克唑替尼治療中再次出現(xiàn)腦部病灶PD。這也是臨床NSCLC靶向治療中常見的問題。為克服靶向藥物較低的CSF通透率，增加藥物劑量常被采用。有學(xué)者報(bào)道ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療進(jìn)展后，給予500 mg/d或1 000 mg/d的克唑替尼治療，結(jié)果顯示療效顯著［12-13］。其次，聯(lián)合化療也是一種治療選擇。Gandhi等［14］報(bào)道了1例ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受克唑替尼治療，腦轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)后給予高劑量培美曲塞(900 mg/m2)聯(lián)合高劑量克唑替尼(6 00mg/d)治療，6周后病灶縮小。再次，更換二代ALK抑制劑是最有前景的治療選擇。LDK378、AP26113等二代ALK抑制劑在早期臨床試驗(yàn)中均已報(bào)道了其對腦轉(zhuǎn)移治療有效［15-16］。但這些治療方式仍存在局限性，如高劑量的克唑替尼缺乏臨床安全性數(shù)據(jù)，二代ALK抑制劑尚未上市等。因此，我們分析的4例患者再次腦轉(zhuǎn)移PD時(shí)，2例繼續(xù)接受原劑量克唑替尼治療，1例更換為化療。

總之，我們的回顧性分析表明克唑替尼治療ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有效，且對于單純顱內(nèi)病灶PD放療后，繼續(xù)接受克唑替尼治療仍然有效，是臨床上可以選擇的治療方式。

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Efficacy analysis of crizotinib for brain metastases in ALK-rearrangement-positive non-small celllung cancer

HUANG Wei, WANG Lin, QIN Shukui, YANG Ningrong, LI Rong, XUN Chen, XIA Zhaojun (Department of Medical Oncology, Cancer Center of PLA, 81 Hospital of PLA, Nanjing Jiangsu 210002, China)

WANG Lin E-mail: wanglin81yy@163.com

Background and purpose:Although crizotinib could manifest marked antitumor activity in anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearrangement-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) patients, but brain metastases is always occured in such patients. This study aimed to explore the efficacy and treatment mode of crizotinib for brain metastases in ALK-rearrangement-positive NSCLC.Methods:The clinical data of 6 patients with brain metastases in ALK-rearrangement-positive NSCLC treated in 81 Hospital of PLA from Jan. 2011 to Aug. 2014 were analyzed retrospectively.Results:Three patients had brain metastases before crizotinib administration, 1 obtained partial response (PR) and 2 obtained stable disease (SD) in intracraninal tumors. The median progression free survival (PFS)for the first period of crizotinib administration were 5.7 months, and the sites of first disease progression were brains. All the 6 patients continued to receive crizotinib after radiotherapy with the median PFS of 4 months. One patient even experienced a median PFS of 23.3 months for the second period of crizotinib administration, and her brain tumors obtained complete response (CR).Conclusion:The data of this study suggest that crizotinib is effective for brain metastases in ALK-rearrangement-positive NSCLC, and continued administration of crizotinib after radiotherapy for isolated intracraninal tumor progression is a elective treatment option for such patients.

Non-small cell lung cancer; Brain metastases; Anaplastic lymphoma kinase; Crizotinib

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.06.010

R734.2

A

1007-3639(2015)06-0468-05

2014-10-05

2015-02-02）

王琳 E-mail:wanglin81yy@163.com

通信作者：金冶寧 E-mail:ynjin6681@163.com