趙鵬飛， 王彬， 張興偉， 王曉彤， 李勇， 焦曉輝

150001哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)學(xué)院 口腔頜面外科二病房

?臨床經(jīng)驗(yàn)與技術(shù)交流?

SOX4和E-cadherin在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義

趙鵬飛， 王彬， 張興偉， 王曉彤， 李勇， 焦曉輝△

150001哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)學(xué)院 口腔頜面外科二病房

目的研究轉(zhuǎn)錄因子SOX4(SRY-related HMG-box 4)和EMT相關(guān)蛋白上皮-鈣黏蛋白(E-cadherin)在口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)和正常人口腔黏膜(NOM)中的表達(dá)及相關(guān)性，為臨床的診斷和治療提供依據(jù)。方法利用免疫組化S-P法，檢測(cè)50例口腔鱗狀細(xì)胞癌、20例正常組織中SOX4和E-cadherin蛋白的表達(dá)，并與組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期等生物學(xué)行為參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果在OSCC組織中，SOX4和E-cadherin的陽(yáng)性率分別為56.0%(28/50)和42.0%(21/50)；結(jié)合OSCC組織的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，SOX4和E-cadherin與口腔鱗癌的病理分級(jí)、臨床分期和是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SOX4的表達(dá)與E-cadherin的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.552，P<0.05)。結(jié)論SOX4和E-cadherin的異常表達(dá)可能與口腔鱗癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，二者的聯(lián)合檢測(cè)可為口腔鱗癌的早期診斷、治療和預(yù)后提供參考。

SOX4； E-cadherin； 口腔鱗狀細(xì)胞癌； 免疫組織化學(xué)

口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)是口腔頜面部最常見的來(lái)源于上皮組織的惡性腫瘤，約占口腔頜面部惡性腫瘤的80%以上，約占全身惡性腫瘤的3%左右[1]。OSCC不僅危及生命，還影響患者的美觀和外貌，以及咀嚼、吞咽和發(fā)音等生活質(zhì)量。盡管目前有包括手術(shù)治療、放化療以及生物治療等在內(nèi)的綜合序列治療法，但長(zhǎng)期療效并不理想[2]，OSCC患者的五年生存率仍只有50%左右[3]。

SOX4是有關(guān)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的SOX家族的C亞族成員[4]，有研究表明，SOX4在多種器官惡性腫瘤中被檢測(cè)到表達(dá)升高，此外，SOX4激活TGF-β通路，誘導(dǎo)上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，是癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟[5-8]。上皮-鈣粘蛋白(E-cadherin)是EMT過(guò)程中的重要標(biāo)志[9]，參與細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附作用，對(duì)維持細(xì)胞的極性和完整性起到了至關(guān)重要的作用，并在多種惡性腫瘤中被檢測(cè)到表達(dá)降低[10]。

本研究采用免疫組織化學(xué)S-P法，檢測(cè)SOX4和E-cadherin在口腔鱗癌組織中的表達(dá)，以探討二者與臨床病理參數(shù)間的關(guān)系及二者相互間的關(guān)系，以期為口腔鱗癌的早期診斷、治療和預(yù)防提供新思路。

1 材料和方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源

隨機(jī)選擇2009年1月至2011年6月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)學(xué)院就診，經(jīng)病理科確診為口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的石蠟標(biāo)本50例。其中男性32例，女性18例，年齡34～86歲；Ⅰ～Ⅱ期30例，Ⅲ～Ⅳ期20例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例；高分化37例，中、低分化13例。所選病例患者均進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)前均未接受化療、放療或其他相關(guān)抗癌輔助治療，病理分級(jí)以術(shù)后最終病理診斷為準(zhǔn)。另選取20例正?？谇火つそM織作為免疫組織化學(xué)染色對(duì)照。

1.2 主要試劑

兔抗人多克隆SOX4抗體(bs-11208R，北京博奧森生物技術(shù)有限公司)，兔抗人多克隆E-cadherin抗體(PB0583,武漢博士德生物技術(shù)有限公司)。免疫組化s-p試劑盒。

1.3 免疫組化方法

石蠟標(biāo)本行4μm連續(xù)切片，常規(guī)HE染色觀察并確認(rèn)病理學(xué)改變；免疫組織化學(xué)行兩步法檢測(cè)SOX4和E-cadherin抗體表達(dá)情況，組織蠟片脫蠟水化后，檸檬酸抗原修復(fù)液修復(fù)抗原，3%去離子水封閉內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，分別滴入均按1：100稀釋的SOX4和E-cadherin一抗工作液，4℃恒溫孵育過(guò)夜；加入生物素化二抗，DAB顯色，蘇木素復(fù)染，中性樹膠封片，晾干。PBS代替一抗做陰性對(duì)照。實(shí)驗(yàn)過(guò)程嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

所有操作由兩位專職病理科醫(yī)師以雙盲法分別進(jìn)行評(píng)估，然后相互交換切片，意見不一致時(shí)，由兩位醫(yī)師與上級(jí)醫(yī)師共同討論后做出最終判定。SOX4主要在細(xì)胞核上表達(dá)，E-cadherin主要在細(xì)胞漿和細(xì)胞膜上表達(dá)，故以細(xì)胞核、細(xì)胞漿或細(xì)胞膜被染情況作為判定標(biāo)準(zhǔn)。若出現(xiàn)黃色或棕黃色可視為陽(yáng)性。參照文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]的方法，綜合染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞占總細(xì)胞數(shù)的百分比進(jìn)行半定量積分分析，1)若染色為棕褐色計(jì)3分，棕黃色計(jì)2分，淺黃色計(jì)1分，無(wú)著色計(jì)0分；2)將每張切片低倍顯微鏡下(×200)隨機(jī)選取5個(gè)不重疊腫瘤組織的區(qū)域，高倍鏡下(×400)計(jì)數(shù)每一百個(gè)細(xì)胞中癌細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，將5個(gè)視野的百分?jǐn)?shù)相加取平均值作為判定結(jié)果來(lái)計(jì)算各分值組織中陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞所占面積百分比，即陽(yáng)性細(xì)胞≤10%計(jì)1分，11%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)3分，>75%計(jì)4分，陰性則計(jì)0分。將1、2項(xiàng)評(píng)分乘積作為總積分，0～1分為(-)，2～3分為(±)，4～5分為(+)，6～7分為(++)，≥8分為(+++)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用Excel收集數(shù)據(jù)，采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件將數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，相關(guān)計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，各組間相關(guān)性應(yīng)用Spearman等級(jí)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 SOX4和E-cadherin在口腔鱗狀細(xì)胞癌和正?？谇火つそM織中的表達(dá)

SOX4在主要表達(dá)于細(xì)胞核中(圖1、圖2)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中(圖1箭頭示陽(yáng)性細(xì)胞)，SOX4表達(dá)的陽(yáng)性率為56.0%(28/50)，在正?？谇火つぶ?，SOX4表達(dá)的陽(yáng)性率為30.0%(6/20)，二者間表達(dá)具有顯著差異(P<0.05)，見表1。E-cadherin主要表達(dá)于細(xì)胞漿和細(xì)胞膜上(圖3、圖4)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中(圖3箭頭示陽(yáng)性細(xì)胞)，E-cadherin表達(dá)的陽(yáng)性率為42.0%(21/50)，在正?？谇火つぶ斜磉_(dá)的陽(yáng)性率為75%(15/20)，二者具有顯著差異(P<0.05)。

表1 SOX4和E-cadherin在正?？谇火つず涂谇击[癌組織中的表達(dá)

圖1 SOX4在口腔鱗癌組織中的表達(dá)，箭頭示陽(yáng)性細(xì)胞(×400)圖2 SOX4在正?？谇火つそM織中的表達(dá)(×400)

圖3 E-cadherin在口腔鱗癌組織中的表達(dá)，箭頭示陽(yáng)性細(xì)胞(×400)圖4 E-cadherin在正?？谇火つそM織中的表達(dá)(×400)

2.2 口腔鱗癌組織中SOX4和E-cadherin的表達(dá)與臨床生物學(xué)指標(biāo)的關(guān)系

在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中，SOX4蛋白的表達(dá)與癌組織分化程度、臨床分期和有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，χ2分別為9.399、4.884、5.966(P<0.05)；E-cadherin蛋白的表達(dá)與癌組織分化程度、臨床分期和有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)χ2分別為5.109、6.623、10.728(P<0.05)。而SOX4和E-cadherin的表達(dá)與患者的性別、年齡[13]和腫瘤大小均無(wú)關(guān)(P>0.05)(見表2)。

表2 SOX4和E-cadherin的表達(dá)與口腔鱗癌臨床生物學(xué)的關(guān)系

2.3 口腔鱗癌組織中SOX4和E-cadherin表達(dá)的相關(guān)性分析

SOX4蛋白的表達(dá)和E-cadherin蛋白的表達(dá)經(jīng)spearman等級(jí)分析結(jié)果表明，二者呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.552，P<0.05，表3)。

表3 口腔鱗癌中SOX4和E-cadherin表達(dá)的相關(guān)性分析

3 討 論

SOX4主要由N端的HMG結(jié)構(gòu)域和C端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域(TAD)組成[5]，是一種單外顯子基因，可以編碼由474個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)主要表達(dá)于細(xì)胞核；SOX4屬于性別決定區(qū)域Y染色體(SRY)，有研究表明，其在胚胎發(fā)育過(guò)程中對(duì)睪丸的形成具有決定性作用，因此它對(duì)性別的形成至關(guān)重要[14]；先前的實(shí)驗(yàn)研究[15]顯示，SOX4在小鼠的各個(gè)器官中都有特異性表達(dá)，尤其是對(duì)心臟的發(fā)育，敲除SOX4基因的小鼠胚胎會(huì)因心臟發(fā)育缺陷而死亡；在人胚胎組織中，SOX4廣泛表達(dá)，其中在神經(jīng)和間充質(zhì)祖細(xì)胞中表達(dá)程度最高，在胚胎早期對(duì)維持神經(jīng)和間充質(zhì)祖細(xì)胞的正常發(fā)育發(fā)揮了重要作用。最近的研究報(bào)道，在各種器官腫瘤中檢測(cè)到了SOX4的高水平表達(dá)，包括結(jié)腸癌[16]、前列腺癌[17]、膀胱癌[18]、肺癌[19]以及乳腺癌[20]等，此外，SOX4可誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，SOX4在EMT中發(fā)揮中心調(diào)控[21]作用，通過(guò)直接調(diào)節(jié)EMT中的一系列相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)控制腫瘤的進(jìn)展、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞生存和細(xì)胞遷移，對(duì)腫瘤的發(fā)展至關(guān)重要。

EMT，是上皮細(xì)胞受到外界的物理、化學(xué)及生物等不良信號(hào)刺激后，細(xì)胞形態(tài)由上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變的過(guò)程，細(xì)胞失去極性以及細(xì)胞-細(xì)胞黏附，同時(shí)增強(qiáng)了細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和遷移能力。細(xì)胞間的黏附作用是維持組織細(xì)胞正常形態(tài)和功能的基礎(chǔ)，黏附作用的降低或消失將導(dǎo)致細(xì)胞分離游走甚至浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，即形成惡性腫瘤[22]。E-cadherin是一種鈣依賴性的跨膜蛋白，其減少或丟失是EMT最重要的標(biāo)志性變化[10]，其表達(dá)下調(diào)與多種上皮性腫瘤有關(guān)，如肺癌[23]、胃癌[24]等。

在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中，有幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，如Snail、Slug/Snail2、ZEB1和ZEB2等可直接結(jié)合于E-cadherin啟動(dòng)子上抑制轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致其被下調(diào)[25-26]，TGF-β是E-cadherin最重要的誘導(dǎo)劑[22]。SOX4可激活TGF-β通路，使其結(jié)合到它的受體TGF-βRⅠ、TGF-βRⅡ和TGF-βRⅢ導(dǎo)致smad2和smad3磷酸化和激活，smad2和smad3反過(guò)來(lái)和smad4形成三聚體，并且這個(gè)復(fù)合體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，在核內(nèi)與其他DNA結(jié)合因子如Snail、ZEB和Twist一起調(diào)節(jié)TGF-β目的基因的表達(dá)，導(dǎo)致了E-cadherin的下調(diào)[27-28]。

為探討OSCC中，SOX4和E-cadherin的表達(dá)異常以及二者之間表達(dá)的相互關(guān)系，本研究通過(guò)采用免疫組織化學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)50例OSCC組織中SOX4和E-cadherin的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與正常組織相比，OSCC組織中SOX4的陽(yáng)性表達(dá)率顯著升高，這表明SOX4可能參與了OSCC的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，并且是影響OSCC預(yù)后的重要因素。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，SOX4在各分化等級(jí)間的表達(dá)有差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與Watanabe等[29]的研究結(jié)果是一致的，且不論原發(fā)病灶分化程度如何，在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織中，SOX4的陽(yáng)性表達(dá)均較高。而在臨床分期中，SOX4在Ⅲ～Ⅳ期中的表達(dá)程度較Ⅰ～Ⅱ期高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在臨床上病理分化程度越低、臨床分期越高以及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均提示患者預(yù)后越差，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)結(jié)果，說(shuō)明結(jié)果SOX4可作為判斷OSCC預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，SOX4與E-cadherin在OSCC中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.552，P<0.05)，說(shuō)明SOX4可能通過(guò)某種機(jī)制調(diào)節(jié)E-cadherin，進(jìn)而調(diào)節(jié)EMT來(lái)調(diào)控惡性腫瘤的發(fā)展及侵襲能力。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果得知，雖然隨著腫瘤分化程度的降低，E-cadherin的表達(dá)顯著降低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但仍有部分陽(yáng)性表達(dá)，由此可推測(cè)，SOX4可以在不同分化程度的腫瘤中調(diào)節(jié)E-cadherin的表達(dá)缺失程度，但卻不能完全阻遏E-cadherin的表達(dá)。在臨床分期中，E-cadherin在Ⅲ～Ⅳ期中的表達(dá)程度較Ⅰ～Ⅱ期降低，在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的表達(dá)較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的降低，且兩組別差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，由此可知，EMT不僅參與OSCC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，還與腫瘤的病理分級(jí)和臨床分期具有一定的關(guān)系。

綜上所述，SOX4和E-cadherin在口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中扮演著重要的角色，聯(lián)合檢測(cè)SOX4/E-cadherin的表達(dá)，可為惡性腫瘤的診斷、治療和預(yù)后提供一定的參考，但二者在腫瘤中的作用機(jī)制和調(diào)控機(jī)制，還有待進(jìn)一步深化研究。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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ExpressionandClinicalSignificanceofSOX4andE-cadherininOralSquamousCellCarcinoma

Zhao Pengfei, Wang Bin, Zhang Xingwei, Wang Xiaotong, Li Yong, Jiao Xiaohui△

(DepartmentofOralandMaxillofacialSurgery,CollegeofOralMedicine,HarbinMedicalUniversity,Harbin150000,Heilongjiang,China)

Objective: To evaluate the transcription factor SOX4 (SRY-related HMG-box 4) and EMT related protein (E-cadherin) in oral squamous cell carcinoma (OSCC) and normal oral mucosa (NOM) expression and correlation, provide the evidence for clinical diagnosis and treatment.MethodsUsing immunohistochemical S-P to detect the expression of SOX4 and E-cadherin protein in 50 cases of oral squamous cell carcinoma and in 20 cases of normal tissues. Correlation analysis with biological behavior parameters such as histological grade, lymph node metastasis and clinical stage was performed.ResultsIn OSCC tissues, the positive rates of SOX4 and E-cadherin were 56% (28/50) and 42% (21/50).Combined with the clinical pathological characteristics of OSCC, it was found that SOX4 and E-cadherin were closely related to the pathological grade, clinical stage and lymph node metastasis of oral squamous cell carcinoma, and the difference was statistically significant (P<0.05).At the same time, the expression of SOX4 was negatively correlated with the expression of E-cadherin in OSCC tissues, and the difference was statistically significant(r=-0.552,P<0.05).ConclusionThe abnormal expression of SOX4 and E-cadherin may be closely related to the occurrence, development, invasion and metastasis of oral squamous cell carcinoma. The combined detection of the two may provide a reference for early diagnosis, treatment and prognosis of oral squamous cell carcinoma.

SOX4；E-cadherin；OSCC；Immunohistochemistry

2016- 12- 22

2017- 05- 18

△焦曉輝,E-mail：jiaoxiaohuidoctor@163.com

R739.41

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.05.006

Zhao PF, Wang B, Zhang XW, et al. Expression and clinical significance of SOX4 and E-cadherin in oral squamous cell carcinoma[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(5):353-358.[趙鵬飛，王彬，張興偉， 等. SOX4和E-cadherin在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[J].腫瘤預(yù)防與治療，2017,30(5):353-358.]