劉雪 王楓 熊利澤

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉及圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710032)

·綜述·

自噬在急性腦損傷的研究進展

劉雪 王楓 熊利澤*

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉及圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710032)

自噬; 急性腦損傷; 自噬誘導(dǎo); 自噬抑制; 神經(jīng)保護; 神經(jīng)毒性

半個世紀(jì)以前，比利時細(xì)胞學(xué)家Christian de Duve用自噬這一術(shù)語來描述細(xì)胞利用溶酶體來消化胞漿成分這一過程。依據(jù)待降解產(chǎn)物運送到溶酶體時的形態(tài)不同，自噬主要可以分為三類：①大自噬，其特征是形成獨特的雙層膜細(xì)胞器-自噬小體，這是一種通過自噬小體與溶酶體融合的途徑并在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著重要作用；②小自噬，溶酶體器膜將胞漿成分直接內(nèi)吞進去；③分子伴侶介導(dǎo)的自噬，是由分子伴侶熱休克蛋白70、溶酶體相關(guān)的膜蛋白2A介導(dǎo)的降解過程[1]。而本文主要探討的是大自噬(以下稱之為自噬)。一般情況下，自噬保持在基線水平并維持亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的功能，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體。在沒有外部刺激的情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中正常的自噬功能對于維持神經(jīng)元的存活是必須的，另外，自噬通過監(jiān)測影響穩(wěn)態(tài)的一系列指標(biāo)來應(yīng)對環(huán)境中的刺激。因此，細(xì)胞可以調(diào)整自噬流，即，進行著的自噬反應(yīng)協(xié)同溶酶體降解來應(yīng)對胞內(nèi)或胞外微環(huán)境的變動，適應(yīng)性自噬經(jīng)常介導(dǎo)顯著的細(xì)胞保護作用和抗炎效應(yīng)[2]。因此，自噬的缺陷會導(dǎo)致多種細(xì)胞穩(wěn)態(tài)喪失和隨后細(xì)胞死亡的人體病理學(xué)，這些病理過程包括心血管和腎臟疾病。另外，自噬缺陷會削弱抗炎反應(yīng)穩(wěn)態(tài)并增加宿主對感染性疾病的易感性，并且越來越多的證據(jù)表明功能性的自噬反應(yīng)至少在一些情況下參與了一種特殊類型的細(xì)胞死亡方式，稱為可調(diào)控的細(xì)胞死亡(regulated cell death, RCD)，又稱為自噬性死亡[3]。這一證據(jù)說明了自噬在某些特定環(huán)境下調(diào)控細(xì)胞毒性作用而不是細(xì)胞保護作用。在這篇綜述中，我們討論了近期的發(fā)現(xiàn)表明在不同類型的非感染性急性腦損傷中自噬發(fā)揮環(huán)境特異性影響，包括興奮性毒性改變、神經(jīng)毒性、新生兒窒息、成人腦卒中和神經(jīng)創(chuàng)傷，著重強調(diào)使用自噬的藥物調(diào)控(激動劑或抑制劑)發(fā)揮的神經(jīng)保護作用。

一、自噬總體的調(diào)控

自噬取決于自噬相關(guān)蛋白家族的多種成員，協(xié)同作用介導(dǎo)自噬的啟動、囊泡成核、囊泡的擴展以及囊泡融合、自噬小體的降解退化[4]。自噬相關(guān)基因(autophagy related gene, ATG) 9是介導(dǎo)自噬小體形成中的一個重要的蛋白，ATG3、ATG4和ATG7共同催化微管相關(guān)的蛋白1輕鏈3 (microtubule-associated membrane protein 1 light chain 3 B, MAP1LC3B)的脂化，而這一蛋白隨后積累在自噬小體膜上并結(jié)合待降解產(chǎn)物以便進行自噬性降解。另外，ATG7與ATG10共同促進ATG5-ATG12-ATG16L1 (autophagy related gene 16-like 1)復(fù)合物的形成，這一過程有助于自噬小體的延伸[5]。在眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中影響自噬激活狀態(tài)的有兩個多蛋白復(fù)合物：雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1 (mammalian target of rapamycin complex 1, MTORC1)或超大分子復(fù)雜混合物(beclin1, BECN1)和3型磷脂酰肌醇3-激酶催化亞基(phosphatidylinositol 3-kinase catalytic type 3, PI3KC3/VPS34)。MTORC1包含雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, MTOR)和MTOR調(diào)控相關(guān)蛋白，作為自噬的主要抑制劑，與此相反，BECN1-VPS34復(fù)合物通過催化磷脂酰肌醇3磷酸化而促進自噬進程[4]。在在體和離體實驗中一些代謝的、物理的和化學(xué)的誘因可以促進自噬形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)特征的表現(xiàn)，包括多種自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)上調(diào)，如ATG5、ATG7，以及Sequestosome1(p62)的降解，胞質(zhì)內(nèi)自噬小體和自噬溶酶體(胞質(zhì)液泡化)的累積，以及自噬相關(guān)蛋白8(microtubule-associated membrane protein 1 light chain 3, LC3)的脂化[2]。然而，胞質(zhì)液泡化和LC3脂化反映了自噬容量的增加，意味著當(dāng)自噬小體與溶酶體無法融合或溶酶體功能受阻時自噬小體的數(shù)量仍是增加的，因此監(jiān)測自噬流對于理解其正在進行或者是自噬被阻斷變得至關(guān)重要。當(dāng)神經(jīng)毒性伴隨著自噬流阻斷，加快自噬清除或抑制自噬小體的形成或許能介導(dǎo)神經(jīng)保護作用，而此時藥物促進自噬小體的形成或抑制溶酶體降解則發(fā)揮毒害作用。

二、自噬在急性腦損傷中的作用

1.自噬在興奮性毒性中的作用：興奮性毒性指的是突觸后膜延長的去極化導(dǎo)致持續(xù)的鈣離子內(nèi)流。興奮性毒性物質(zhì)如谷氨酸、喹啉酸、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)和紅藻氨酸等被報道在嚙齒類動物中能誘導(dǎo)自噬反應(yīng)上調(diào)。然而，自噬是否保護神經(jīng)元免受興奮性毒性損傷還不明確。證據(jù)(特別是離體實驗)表明自噬或許能減輕興奮毒性的有害影響，自噬的藥物激活劑，包括雷帕霉素和海藻糖保護新生大鼠海馬神經(jīng)元在離體實驗中由谷氨酸介導(dǎo)的興奮毒性死亡，而氯喹(自噬抑制劑)在這種環(huán)境下沒有有益的影響[6]。丙酮酸鹽(刺激VPS34激活和保存適宜的生物能量)減少谷氨酸應(yīng)用于人類成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，而這種效應(yīng)可以被非特異性VPS34抑制劑3-甲基腺嘌呤阻斷。鋰(刺激自噬)通過產(chǎn)生海藻酸來抑制興奮性毒性物質(zhì)對雞或小鼠胚胎脊柱運動神經(jīng)元的損害。另外，BECN1或高遷移率族蛋白1 (high mobility group box-1 protein, HMGB1)的敲除則增加了培養(yǎng)的大鼠神經(jīng)元對NMDA的敏感性[7]。這些結(jié)果說明至少在某些情況下，谷氨酸或其它興奮毒性物質(zhì)或許能通過造成線粒體功能紊亂和因此帶來的氧化壓力而阻斷自噬反應(yīng)，在這種情況下上調(diào)自噬發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.自噬在急性神經(jīng)毒性反應(yīng)中的作用：急性神經(jīng)毒性指的是暴露于神經(jīng)毒素幾個小時到幾天。魚藤酮為一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，在實驗環(huán)境下抑制線粒體呼吸鏈一型復(fù)合物，在大鼠和小鼠上建立一種帕金森疾病樣狀態(tài)。神經(jīng)元細(xì)胞系急性暴露于魚藤酮導(dǎo)致快速的RCD以及自噬現(xiàn)象。自噬的藥物激活劑包括雷帕霉素、去鐵胺(鐵的螯合劑，激活自噬)、山奈酚[一種植物雌激素，可以激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)]減少了魚藤酮對神經(jīng)元細(xì)胞系的神經(jīng)毒性效應(yīng)。當(dāng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞系暴露于魚藤酮，敲除高度特異的亮氨酸傳感器(sestrin2, SESN2)(MTORC1抑制劑的上游因子)，削弱了自噬反應(yīng)并加重了神經(jīng)毒性作用，然而SESN2的過表達(dá)則激活了AMPK依賴的自噬反應(yīng)，同時抑制了RCD[8]。使用小干擾RNA特異性下調(diào)3-磷酸甘油醛脫氫酶，這種酶能夠發(fā)揮自噬調(diào)控功能，在大鼠心肌細(xì)胞的實驗上得出了類似的結(jié)果[9]。敲除人類神經(jīng)元細(xì)胞系中BECN1或LC3則增加其對奧氮平的敏感性，在氯喹出現(xiàn)的情況下小鼠對奧氮平的敏感性同樣也是增加的[10]。總之，以上這些現(xiàn)象傾向于支持自噬反應(yīng)限制急性神經(jīng)毒性損傷作用。

3.自噬在新生兒窒息中的作用：新生兒死于缺血缺氧性腦病在多個大腦區(qū)域中表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和生化上自噬水平上調(diào)，這些區(qū)域包括神經(jīng)節(jié)、丘腦、皮層和海馬。這些自噬的標(biāo)記包括胞質(zhì)的液泡化、BECN1上調(diào)、LC3脂化和p62降解[11]。一般來說，嚙齒類動物神經(jīng)元在新生兒窒息模型中表現(xiàn)出自噬上調(diào)、RCD和進行著的細(xì)胞降解。這些特征包括軸突或突觸的腫脹，線粒體碎片化，染色質(zhì)碎片化或固縮以及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase 3)激活等。第一個研究新生大鼠缺血缺氧模型的實驗觀察了在缺血后給予雷帕霉素可以減少模型帶來的損傷[12]。同時這種神經(jīng)保護作用可以被隨后應(yīng)用的3-甲基腺嘌呤阻斷[13]，證明這種保護效應(yīng)來自于自噬反應(yīng)。然而，盡管缺血后給予3-甲基腺嘌呤或渥曼青霉素改變了神經(jīng)元死亡的分子機制(從caspase 3-依賴的凋亡到壞死)，并沒有一種自噬抑制劑能真正地減輕新生大鼠在缺血缺氧中的損傷[12]。與此有爭議的結(jié)論是，鋰(激活自噬)在大鼠新生兒缺血缺氧模型中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，但卻降低了LC3脂化，這一現(xiàn)象同自噬抑制相一致，而不是激活。另外，其它幾個獨立的團隊得出以下結(jié)果，3-甲基腺嘌呤降低原代大鼠皮層神經(jīng)元、大鼠海馬切片以及人類神經(jīng)元細(xì)胞系暴露于氧糖剝奪狀態(tài)下的細(xì)胞死亡[14]。類似的，新生大鼠在缺血后(缺血后4 h)在側(cè)腦室給予3-甲基腺嘌呤相比對照組明顯減少了病損面積[15]?？偨Y(jié)起來，這些數(shù)據(jù)對于自噬在新生兒缺血缺氧中的作用并未得出一致結(jié)論。

4.自噬在成人腦卒中中的作用：成年小鼠或大鼠在給予缺血損傷后表現(xiàn)出自噬水平上調(diào)的特征。至少有兩條證據(jù)表明自噬在成年嚙齒類動物暴露于缺血事件中如短暫的大腦中動脈缺血(transient middle cerebral occlusion, tMCAO; 通常是缺血30 min到3 h)或永久的大腦中動脈缺血(permanent middle cerebral occlusion, pMCAO)發(fā)揮保護作用。首先，使用基因水平的干涉手段抑制自噬水平，包括敲除線粒體超氧化物歧化酶2、S-抗原、視網(wǎng)膜和松果體(抑制蛋白)，或者是使用靶向編碼結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白1-基因的shRNA[16]，加重了神經(jīng)元在tMCAO或pMCAO中的損傷。使用立體定位技術(shù)過表達(dá)尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，上調(diào)自噬水平，在成年大鼠遭受tMCAO損傷時發(fā)揮了顯著的神經(jīng)保護作用。另外，抑制自噬水平，如敲除蛋白激酶AMP-激活的α2催化亞基或去乙?；?，或下調(diào)ATG7或結(jié)節(jié)性硬化癥蛋白1則加重了原代大鼠或小鼠皮層神經(jīng)元暴露于氧糖剝奪(oxygen-glucose deprivation, OGD)下的神經(jīng)毒性。使用干擾RNA技術(shù)介導(dǎo)溶酶體相關(guān)的膜蛋白2(介導(dǎo)分子伴侶介導(dǎo)的自噬)而不是ATG5(特異性參與大自噬)，增加了小鼠來源的神經(jīng)瘤母細(xì)胞(mouse neuroblastoma N2a cells, Neuro-2a)細(xì)胞對單獨缺氧的易感性，然而使用麥考酚酸激活分子伴侶介導(dǎo)的自噬則會帶來顯著的神經(jīng)保護作用[17]。這些發(fā)現(xiàn)證明了不同形式的自噬類型在不同情況下缺血損傷的中發(fā)揮不同的作用。使用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素在小鼠tMCAO或pMCAO模型中減少了腦梗面積；然而，類似的結(jié)果卻在使用了自噬抑制劑氯喹(盡管神經(jīng)保護作用比較輕微)上得出。另外，盡管3-甲基腺嘌呤或mdivi-1(線粒體自噬的抑制劑)加重了小鼠神經(jīng)元在tMCAO中的喪失，然而在pMCAO模型中卻表現(xiàn)出了神經(jīng)保護作用或無作用[18]。近期的研究成果對自噬在成人腦卒中模型中總是發(fā)揮神經(jīng)保護作用提出質(zhì)疑。因此，總結(jié)以上結(jié)果，我們對自噬在成人腦卒中介導(dǎo)的神經(jīng)保護或神經(jīng)毒性損傷作用并不能得出一致結(jié)論。

5.自噬在神經(jīng)創(chuàng)傷中的作用：自噬在幾種不同類型中的神經(jīng)創(chuàng)傷中都有研究，包括脊柱損傷，蛛網(wǎng)膜下腔出血和創(chuàng)傷性腦損害，其自噬的形態(tài)學(xué)和生化指標(biāo)明顯上調(diào)，無論在嚙齒類動物還是在人類活體組織切片上。只有兩個研究試圖闡明這些生化指標(biāo)反映的是自噬本身水平的上調(diào)還是由于自噬被阻斷，這兩項研究均傾向于后者。大量的實驗結(jié)果證明在神經(jīng)創(chuàng)傷的動物模型中自噬發(fā)揮細(xì)胞保護作用，有助于功能恢復(fù)。針對病灶雷帕霉素促進神經(jīng)元存活，促進軸突再生并促進嚙齒類動物在脊柱損傷中的后肢功能[19]。類似的結(jié)果也在自噬激活措施中得到證明，包括脊柱損傷后給予人類血管內(nèi)皮生長因子A (vascular endothelial growth factor A 165, VEGFA165)[20]，視黃酸(減少血-脊柱屏障破壞)和辛伐他汀(抗粥樣硬化藥物)。然而，VEGFA165或視黃酸的神經(jīng)保護作用都能分別被3-甲基腺嘌呤或氯喹阻斷。雷帕霉素限制了脊柱損傷并促進運動功能的恢復(fù)，即便是患有糖尿病的大鼠(其對神經(jīng)病理損傷的敏感性高于野生型大鼠)。另外，3-甲基腺嘌呤或敲除BECN1都能加重原代脊柱神經(jīng)元細(xì)胞在機械性損傷中的死亡率，然而BECN1的過表達(dá)或使用雷帕霉素則發(fā)揮神經(jīng)保護作用[21]。使用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素、褪黑激素、辛伐他汀、曲古菌素A或重組的半胱氨酸蛋白酶抑制劑C (cystatin C, CST3)都能減少大鼠在蛛網(wǎng)膜下腔出血中的大腦創(chuàng)傷[22]。在這種環(huán)境下，使用3-甲基腺嘌呤或渥曼青霉素抑制自噬水平則加重蛛網(wǎng)膜下腔出血急行神經(jīng)退行性疾病，或廢除自噬激活帶來的神經(jīng)保護作用。總的來說自噬對抗由脊柱損傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的急性神經(jīng)退行性疾病。

三、結(jié)語和展望

正如上述討論，自噬在某些急性腦損傷中存在影響，包括多種精神藥物中毒、脊柱損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、新生兒缺血缺氧等等，然而，針對不同的急性腦損傷類型，包括興奮性毒性、可卡因中毒、成人腦卒中和創(chuàng)傷性腦損害等自噬反應(yīng)調(diào)控也存在差異。近20年在頂尖雜志上的文章得出的結(jié)果具有異質(zhì)性同時是明顯矛盾的。盡管這些結(jié)果部分差異性應(yīng)歸咎于實驗因素的不同(包括模型類型、強度和神經(jīng)毒性的耐受性)，但至少有四部分因素應(yīng)該被考慮在內(nèi)：①刺激的密度和強度或許能決定自噬在神經(jīng)元暴露于急性壓力(當(dāng)神經(jīng)毒性狀態(tài)比較強并且被延長)時的死亡或產(chǎn)生顯著的細(xì)胞保護作用和密封效應(yīng)(當(dāng)神經(jīng)毒性狀態(tài)比較弱或及時被限制)。②大多數(shù)的這些研究缺少檢測精確的自噬流。③以上的研究中自噬大多被藥物所調(diào)控，而這些藥物所表現(xiàn)的特異性都不是很高(如3-甲基腺嘌呤或溶酶體抑制劑)，或者在基因水平上靶向自噬的某單一成分，而這些蛋白很可能參與到其他同自噬無關(guān)的通路中。④由急性腦損害產(chǎn)生的局部炎癥反應(yīng)所帶來的長期功能損害至少部分是因為小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)對垂死神經(jīng)元釋放的危險信號所啟動的。因此這些自噬誘導(dǎo)劑或抑制劑所帶來的效應(yīng)可能來源于：自噬對釋放的危險信號的影響；自噬對炎癥的控制；或自噬的藥物調(diào)控影響炎癥反應(yīng)作為一種非靶向效應(yīng)。一個比較相關(guān)的例子是自噬抑制劑氯喹有明顯的抗炎效應(yīng)，同時這種抗炎效應(yīng)可以用來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡?？偨Y(jié)全篇，以上這些結(jié)果強調(diào)急需使用一種更好的工具或方法檢測在急性腦損傷中自噬的確切影響。

致謝：衷心感謝西京醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科王楓講師對于撰寫論文的幫助和支持！感謝對于課題的指導(dǎo)！

1LAMB C A, YOSHIMORI T, TOOZE S A. The autophagosome: origins unknown, biogenesis complex [J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2013, 14(12): 759-774.

2KROEMER G, MARINO G, LEVINE B. Autophagy and the integrated stress response [J]. Mol Cell, 2010, 40(2): 280-293.

3LIU Y, SHOJI-KAWATA S, SUMPTER RM, Jr, et al. Autosis is a Na+, K+-ATPase-regulated form of cell death triggered by autophagy-inducing peptides, starvation, and hypoxia-ischemia [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(51): 20364-20371.

4DERETIC V, SAITOH T, AKIRA S. Autophagy in infection, inflammation and immunity [J]. Nat Rev Immunol, 2013, 13(10): 722-737.

5HOYER-HANSEN M, BASTHOLM L, SZYNIAROWSKI P, et al. Control of macroautophagy by calcium, calmodulin-dependent kinase kinase-beta, and Bcl-2 [J]. Mol Cell, 2007, 25(2): 193-205.

6KULBE J R, MULCAHY LEVY J M, COULTRAP S J, et al. Excitotoxic glutamate insults block autophagic flux in hippocampal neurons [J]. Brain Res, 2014, 1542: 12-19.

7PEREZ-CARRION M D, CENA V. Knocking down HMGB1 using dendrimer-delivered siRNA unveils its key role in NMDA-induced autophagy in rat cortical neurons [J]. Pharm Res, 2013, 30(10): 2584-2595.

8HOU Y S, GUAN J J, XU H D, et al. Sestrin2 protects dopaminergic cells against rotenone toxicity through AMPK-dependent autophagy Activation [J]. Mol Cell Biol, 2015, 35(16): 2740-2751.

9LIANG S, FIGTREE G, AIQUN M, et al. GAPDH-knockdown reduce rotenone-induced H9C2 cells death via autophagy and anti-oxidative stress pathway [J]. Toxicol Lett, 2015, 234(3): 162-171.

10VUCICEVIC L, MISIRKIC-MARJANOVIC M, PAUNOVIC V, et al. Autophagy inhibition uncovers the neurotoxic action of the antipsychotic drug olanzapine [J]. Autophagy, 2014, 10(12): 2362-2378.

11GINET V, PITTET M P, RUMMEL C, et al. Dying neurons in thalamus of asphyxiated term newborns and rats are autophagic [J]. Ann Neurol, 2014, 76(5): 695-711.

12CARLONI S, BUONOCORE G, BALDUINI W. Protective role of autophagy in neonatal hypoxia-ischemia induced brain injury [J]. Neurobiol Dis, 2008, 32(3): 329-339.

13CARLONI S, BUONOCORE G, LONGINI M, et al. Inhibition of rapamycin-induced autophagy causes necrotic cell death associated with Bax/Bad mitochondrial translocation [J]. Neuroscience, 2012, 203: 160-169.

14LU Q, HARRIS V A, KUMAR S, et al. Autophagy in neonatal hypoxia ischemic brain is associated with oxidative stress [J]. Redox Biol, 2015, 6: 516-523.

15PUYAL J, VASLIN A, MOTTIER V, et al. Postischemic treatment of neonatal cerebral ischemia should target autophagy [J]. Ann Neurol, 2009, 66(3): 378-389.

16WANG P, XU T Y, GUAN Y F, et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase protects against ischemic stroke through SIRT1-dependent adenosine monophosphate-activated kinase pathway [J]. Ann Neurol, 2011, 69(2): 360-374.

17DOHI E, TANAKA S, SEKI T, et al. Hypoxic stress activates chaperone-mediated autophagy and modulates neuronal cell survival [J]. Neurochem Int, 2012, 60(4): 431-442.

18ZHANG X, YAN H, YUAN Y, et al. Cerebral ischemia-reperfusion-induced autophagy protects against neuronal injury by mitochondrial clearance [J]. Autophagy, 2013, 9(9): 1321-1333.

19GOLDSHMIT Y, KANNER S, ZACS M, et al. Rapamycin increases neuronal survival, reduces inflammation and astrocyte proliferation after spinal cord injury [J]. Mol Cell Neurosci, 2015, 68: 82-91.

20WANG H, WANG Y, LI D, et al. VEGF inhibits the inflammation in spinal cord injury through activation of autophagy [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2015, 464(2): 453-458.

21WANG Z Y, LIN J H, MUHARRAM A, et al. Beclin-1-mediated autophagy protects spinal cord neurons against mechanical injury-induced apoptosis [J]. Apoptosis, 2014, 19(6): 933-945.

22JING C H, WANG L, LIU P P, et al. Autophagy activation is associated with neuroprotection against apoptosis via a mitochondrial pathway in a rat model of subarachnoid hemorrhage [J]. Neuroscience, 2012, 213: 144-153.

1671-2897(2017)16-371-03

國家自然科學(xué)基金-國際合作與交流項目資助項目(81420108013)

劉雪，碩士研究生，E-mail: 15229059536@163.com

*通訊作者：熊利澤，教授，E-mail: mzkxlz@126.com

R 782.05+4

A

2016-11-20；

2017-03-05)