唐欣穎 廖專(zhuān) 李兆申

·綜述與講座·

口服三甲雙酮溶解胰管結(jié)石的研究進(jìn)展

唐欣穎 廖專(zhuān) 李兆申

慢性胰腺炎(CP)是一種胰腺組織進(jìn)行性不可逆的慢性炎癥性疾病，其典型臨床表現(xiàn)為腹痛、外分泌功能不足和糖尿病[1]。雖然腹痛等癥狀在大部分CP患者中常常發(fā)生，但由于CP的類(lèi)型不同、發(fā)病機(jī)制不同，其自然史和臨床表現(xiàn)也不盡相同[2]。因此，學(xué)者們將CP大致分成3種類(lèi)型：慢性鈣化性胰腺炎(chronic calcifying pancreatitis，CCP)、慢性阻塞性胰腺炎和激素應(yīng)答性胰腺炎(慢性自身免疫性胰腺炎)[3]。CCP早期以臨床表現(xiàn)明顯的急性胰腺炎為特征，而在進(jìn)展期逐漸形成胰管內(nèi)結(jié)石[3]。CP患者存在胰管結(jié)石十分普遍，有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率可高達(dá)50%～90%[4]。胰管結(jié)石可能阻塞主胰管導(dǎo)致胰管高壓、胰腺實(shí)質(zhì)組織壓力增高甚至局部缺血[4-5]，這些因素被公認(rèn)為是導(dǎo)致疼痛的主要原因[4]，嚴(yán)重影響該類(lèi)患者的生活質(zhì)量[6]。臨床上治療胰管結(jié)石的手段仍以減少酒精攝入量和糾正胰腺內(nèi)外分泌功能的一般治療結(jié)合緩解因胰管結(jié)石及CP而引起的腹痛、體重下降等癥狀的對(duì)癥治療為主。對(duì)癥治療包括內(nèi)鏡治療、體外震波碎石治療(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)、外科手術(shù)治療等方法[7]。它們能有效移除主胰管結(jié)石，并能立即解除或緩解疼痛[8]，但這些治療也會(huì)導(dǎo)致小碎石及術(shù)中胰腺組織受損等不良后果，增加主胰管狹窄風(fēng)險(xiǎn)[9-12]。因此，口服溶石藥治療(oral litholysis therapy, OLT)可能成為今后治療CCP的有效方法。目前，針對(duì)胰管結(jié)石的溶石治療的研究進(jìn)展較少，主要溶石藥物為三甲雙酮、檸檬酸鹽[13]等。本文就口服三甲雙酮用于溶解CCP胰管結(jié)石的研究進(jìn)展予以綜述。

一、胰管結(jié)石的形成機(jī)制

目前為止人們對(duì)胰管結(jié)石成分的認(rèn)識(shí)已經(jīng)十分清楚。胰管結(jié)石的外部區(qū)域以碳酸鈣為主要成分，內(nèi)部核心是由蛋白質(zhì)和氨基葡萄糖聚糖組成的極細(xì)的網(wǎng)狀纖維。但是，胰管結(jié)石的形成機(jī)制仍未被完全闡述清楚。Multigner等[14]最早在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一種與胰管結(jié)石形成密切相關(guān)的蛋白質(zhì),命名為胰石蛋白(pancreatic stone protein, PSP)。進(jìn)一步的研究認(rèn)為胰腺腺泡細(xì)胞分泌的PSP在體外具有抑制胰液中碳酸鈣沉淀，從而穩(wěn)定胰液的作用[15-16]。因此，PSP常被稱為“抑石蛋白”。目前認(rèn)為PSP抑石的主要機(jī)制可能與其抑制胰液中碳酸鈣晶體的成核和生長(zhǎng)有關(guān)[17]。然而，De Reggi等[18]提出，之前所報(bào)道的PSP的抑制性作用實(shí)際上是由于在蛋白制備過(guò)程中鹽離子未受到控制造成的。Bimmler等[19]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)僅PSP的C-端多肽具有碳酸鈣抑制作用，而根據(jù)N-端肽的序列重新合成大鼠或人PSP的N-端多肽PSP并無(wú)活性；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在同樣濃度范圍內(nèi)，胰液中的其他成分或外分泌蛋白也可表現(xiàn)出抑制活性,同時(shí)無(wú)機(jī)磷酸鹽也可被結(jié)合。這些結(jié)果說(shuō)明PSP可能不是胰管結(jié)石特異性的抑制劑，其主要功能還需進(jìn)一步闡述。Bimmler等[19]還發(fā)現(xiàn)胰液中幾種有機(jī)和無(wú)機(jī)成分(胰蛋白酶原、磷酸鹽等)有碳酸鈣晶體抑制活性。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰腺消化酶原的超濃縮和胰蛋白酶原的活化與早期胰管結(jié)石形成有關(guān)[20-23]。此外，乳鐵蛋白[24]、骨橋蛋白[25]、糖蛋白GP-2[26]等也被報(bào)道與胰管結(jié)石的形成有關(guān)。Ko等[27]發(fā)現(xiàn)囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)氯離子通道對(duì)HCO3-在胰腺導(dǎo)管中的轉(zhuǎn)運(yùn)十分重要。他們認(rèn)為CFTR的錯(cuò)誤定位是CP中蛋白質(zhì)栓形成的原因，從而導(dǎo)致胰管結(jié)石的形成。

二、三甲雙酮及其作用機(jī)制

三甲雙酮(又稱三甲氧唑雙酮，trimethadione，TMO)，是一種人工合成的水溶性白色結(jié)晶粉末，過(guò)去常用于治療癲癇，其片劑只可用于口服給藥。TMO對(duì)癲癇小發(fā)作效果較好，但因其毒性較大，可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損害甚至胎兒TMO綜合征等不良反應(yīng)而逐漸被新型抗癲癇藥所代替。自從Noda等[28]首次將TMO運(yùn)用于溶解胰腺結(jié)石，該藥的這一作用才被逐漸認(rèn)識(shí)。TMO在體內(nèi)經(jīng)過(guò)肝臟微粒體的代謝脫甲基轉(zhuǎn)化為二甲雙酮(dimethadione,DMO)。DMO是一種脂溶性的弱有機(jī)酸，分子質(zhì)量為129.12，37℃時(shí)其酸度系數(shù)pKa值為6.13，根據(jù)pH梯度迅速分散到堿性液區(qū)[29]。放射自顯影學(xué)方法顯示14C標(biāo)記的DMO在小鼠胰腺部位聚集[30]。進(jìn)一步研究表明,非裂解形態(tài)的DMO通過(guò)細(xì)胞外間隙從毛細(xì)血管彌散到堿性液區(qū)中[31]，釋放液區(qū)中的氫離子溶解胰石中的主要成分CaCO3[32]。

三、TMO的溶石效果

1．體外實(shí)驗(yàn)：Noda等[33]受到Sahel和Sarles[34]用檸檬酸鹽制備物溶解CCP胰腺結(jié)石的啟發(fā)，在體外實(shí)驗(yàn)中證明了DMO促進(jìn)胰管結(jié)石的主要成分CaCO3濃度依賴性溶解度增加，而且具備與酒石酸和檸檬酸幾乎相同的溶石能力。

2．動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：目前僅報(bào)道的2項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物模型選用的是目前在胰膽源性疾病相關(guān)研究中被廣泛應(yīng)用的實(shí)驗(yàn)犬模型，即主胰管在與十二指腸的3個(gè)交匯處被結(jié)扎，副胰管被保留。組織學(xué)研究顯示該方法模擬了慢性阻塞性胰腺炎，表現(xiàn)為胰管和小葉周?chē)?guī)律的集中性纖維化，胰管均勻性擴(kuò)張，而非導(dǎo)管內(nèi)稀薄的蛋白質(zhì)栓塞[35-36]。該動(dòng)物模型的胰腺結(jié)石在構(gòu)成和組織學(xué)特征均與人胰腺結(jié)石相似[35]，這一結(jié)果也被后來(lái)采用成分分析、X線粉末衍射和電子掃描顯微鏡的研究所證實(shí)[36]。后一研究中，實(shí)驗(yàn)組的15例觀察對(duì)象有13例胰管結(jié)石在X線平片上消失，表明在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中TMO溶解胰管結(jié)石的可行性。

3．臨床研究：關(guān)于TMO溶解胰管結(jié)石的臨床試驗(yàn)為數(shù)不多。其中Noda等[35]在1984年報(bào)道的6例患者中，經(jīng)過(guò)TMO每天3次、每次0.3～0.5 g劑量的長(zhǎng)期治療和每3～4個(gè)月1次的腹部X線平片和CT掃描檢查，有4例患者的直徑<2 mm的胰管結(jié)石數(shù)量減少，但未見(jiàn)完全消失。另一項(xiàng)研究[37]中30例門(mén)診患者使用同等劑量的TMO治療8個(gè)月后，腹部X線平片和CT掃描均顯示胰石開(kāi)始溶解。其中21例患者(70%)的胰石在32個(gè)月的平均隨訪期內(nèi)有尺寸和數(shù)量的減少甚至消失，說(shuō)明口服TMO可能是一個(gè)有效的藥物溶解胰管結(jié)石的方法。已知的3篇病例報(bào)道[38-40]也證實(shí)在內(nèi)鏡和(或)ESWL治療失敗后進(jìn)行OLT確實(shí)有使結(jié)石數(shù)量減少和尺寸減小的效果，但這一效果是否是由TMO所促成還未確定。

四、影響TMO溶石的因素

1．TMO劑量：Noda等[35]早前的動(dòng)物犬實(shí)驗(yàn)中，TMO的劑量是根據(jù)犬的體重按TMO正常成人劑量(0.9～2.4 g/d)計(jì)算得到的。使用這一劑量的實(shí)驗(yàn)犬的血清DMO濃度很低(100～150 μg/ml)。因?yàn)橐纫褐蠨MO濃度不可能超過(guò)血清濃度，故如此低的血清DMO濃度溶石效果不是很理想。隨后，他們使用1～1.5 g/d的TMO進(jìn)行溶石，血清DMO濃度較高(258～762 μg/ml)，出現(xiàn)部分或完全的溶石效果。之后又將TMO劑量增至1.5 g/d以增加血清和胰液的DMO濃度，證實(shí)TMO具有理論性和實(shí)驗(yàn)性溶解胰管結(jié)石的可能[36]。在僅有的2次臨床試驗(yàn)中都給予患者以0.9～1.5 g/d TMO的長(zhǎng)期治療，腹部X線平片和CT掃描都表現(xiàn)出胰石部分或完全的溶解[35,37]。Noda等[36]對(duì)志愿者的臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，正常成人劑量的TMO可提升DMO血清濃度以達(dá)到必要的溶石水平。也就是說(shuō)，人與動(dòng)物之間存在著TMO藥代動(dòng)力學(xué)的物種差異。其他劑量TMO的使用尚無(wú)研究報(bào)道。

2．結(jié)石特征：一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)說(shuō)明TMO的溶石效果與結(jié)石的形態(tài)和數(shù)量無(wú)關(guān)，與結(jié)石的尺寸和分布有關(guān)，即彌散分布的結(jié)石所需TMO治療時(shí)間明顯長(zhǎng)于定位于胰頭的結(jié)石，尺寸>5 mm的結(jié)石的TMO治療時(shí)間明顯長(zhǎng)于尺寸較小的結(jié)石[36]。而后又有一項(xiàng)臨床研究認(rèn)為，TMO溶解胰管結(jié)石的效果與結(jié)石的尺寸和分布無(wú)密切關(guān)聯(lián)[37]。由于有關(guān)結(jié)石形態(tài)特征的研究有限，溶石效果和結(jié)石特征的相關(guān)性還有待進(jìn)一步探究。

3．停藥后復(fù)發(fā)情況：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明停藥一段時(shí)間后，部分實(shí)驗(yàn)犬完全溶解的結(jié)石又再次出現(xiàn)，其形狀、尺寸、數(shù)量等與之前不同。而再次給予TMO后，結(jié)石再次消失，甚至有一只實(shí)驗(yàn)犬在再次停藥12個(gè)月后未見(jiàn)復(fù)發(fā)結(jié)石[35-36]。Noda等[37]推測(cè)實(shí)驗(yàn)中結(jié)石的低重現(xiàn)率可能與胰管阻塞和胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞減少所致的富蛋白胰液分泌不足有關(guān)。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的3例自行停藥的患者都在約6個(gè)月后胰管結(jié)石再次增加或重新出現(xiàn)。由于有關(guān)停藥后復(fù)發(fā)情況的臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)太少，具體停藥后復(fù)發(fā)及復(fù)治的情況還無(wú)法確定。

4．其他：僅有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CP病因、外科干預(yù)史、胰腺功能不全的程度等因素與TMO溶石效果無(wú)密切聯(lián)系[37]。各項(xiàng)研究中的用藥時(shí)間還未統(tǒng)一，僅有病例報(bào)道中提及用藥時(shí)間至少要12個(gè)月[39]。其他相關(guān)因素還未見(jiàn)報(bào)道。

五、TMO溶石的療效

在口服TMO治療CCP期間，有73%的患者疼痛完全緩解[37]，這可能是結(jié)石溶解后胰管內(nèi)壓力減小所致。但溶石是否能改善CCP的慢性腹痛還不明確[39]。據(jù)最近1例病例報(bào)道[40]，內(nèi)鏡和ESWL治療失敗后的CCP患者口服溶石藥能改善其葡萄糖耐受不良和營(yíng)養(yǎng)不良的表現(xiàn)。目前為止，沒(méi)有證據(jù)證明DMO對(duì)有關(guān)糖代謝的內(nèi)分泌細(xì)胞有直接效應(yīng)，所以該效果可能是因?yàn)槿苁幙梢匀芙庖裙苤胁怀墒斓男〗Y(jié)石且降低胰管內(nèi)壓力，從而改善胰腺水腫、纖維化、胰腺微血管血流、營(yíng)養(yǎng)不良和現(xiàn)存內(nèi)分泌細(xì)胞功能不全。但這個(gè)結(jié)論僅僅從單個(gè)病例得出，因此有必要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估在各種不同情況下OLT的效果。

六、TMO的不良反應(yīng)

在對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)死亡犬的檢查中，未發(fā)現(xiàn)TMO對(duì)肝、腎、血液的毒性表現(xiàn)，且是否使用TMO的動(dòng)物死亡率幾乎一致[36]。在接受OLT的患者中同樣未發(fā)生肝、腎、血液、皮膚的不良反應(yīng)，也未見(jiàn)眼底異常，但大部分患者有輕到中度的畏光，可以戴太陽(yáng)鏡來(lái)解決這一問(wèn)題[38-40]。目前，OLT使用的是正常成人劑量的TMO，還沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)因不良反應(yīng)而不得不停藥的情況。

TMO作為一種被淘汰的抗癲癇藥，有著多年運(yùn)用于臨床的歷史，這為其臨床試驗(yàn)提供了方便。但到目前為止，有關(guān)TMO作為溶石藥治療CCP的研究十分有限，且多為同一個(gè)團(tuán)隊(duì)所完成。影響TMO作用效果的因素眾多，各個(gè)研究之間存在不同程度的分歧。零星的幾個(gè)病例報(bào)道不足以作為T(mén)MO廣泛運(yùn)用于臨床的證據(jù)。內(nèi)鏡取石以及ESWL碎石仍然是治療CCP患者胰管結(jié)石的一線方法[41-42]。除了早前有一篇有關(guān)胰腺疾病藥物療法的綜述對(duì)TMO稍有提及[43]，其后的綜述類(lèi)文章對(duì)于TMO在CCP患者中的使用少有關(guān)注[44]，TMO如何與內(nèi)鏡、ESWL、外科手術(shù)治療相配合更是沒(méi)有答案。這些問(wèn)題的解答需要進(jìn)一步的大規(guī)模臨床研究對(duì)其進(jìn)行具體的闡述。臨床工作者需要認(rèn)識(shí)到該藥在治療CCP方面的可能性，及時(shí)更新治療胰管結(jié)石的指南，以給患者的治療帶來(lái)更多的可能。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.06.021

國(guó)家自然科學(xué)基金(81470884、81422010、81270541)；上海市教委2015年度“曙光計(jì)劃”項(xiàng)目(15SG33)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市胰腺疾病研究所

廖專(zhuān)，Email: liaozhuan@smmu.edu.cn

2016-11-14)

冀凱宏)