唐佰煜, 都彥伶, 邢泉生, 曹 倩, 孫立水, 李速明

(1.青島科技大學高性能聚合物研究院,山東 青島 266042; 2.青島科技大學化工學院,山東 青島 266042;3.青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院,青島市婦女兒童醫(yī)院心臟中心,山東 青島 266034;4.蒙彼利埃大學歐洲薄膜研究院,法國 蒙彼利埃 34095)

生物可降解封堵器材料的合成及表征

唐佰煜1, 都彥伶2, 邢泉生3, 曹 倩3, 孫立水1, 李速明4

(1.青島科技大學高性能聚合物研究院,山東 青島 266042; 2.青島科技大學化工學院,山東 青島 266042;3.青島大學附屬婦女兒童醫(yī)院,青島市婦女兒童醫(yī)院心臟中心,山東 青島 266034;4.蒙彼利埃大學歐洲薄膜研究院,法國 蒙彼利埃 34095)

以L型丙交酯(LLA)、乙交酯(GA)和三亞甲基碳酸酯(TMC)為原料,辛酸亞錫為催化劑,通過開環(huán)聚合制備了丙交酯-三亞甲基碳酸酯二元共聚物(PLT)和丙交酯-三亞甲基碳酸酯-乙交脂(PLTG)三元共聚物。采用核磁共振氫譜、傅里葉紅外光譜、體積排阻色譜、差熱掃描、力學性能測試、血液相容性實驗表征了產(chǎn)物的結構與性能,研究了共聚物組成對其結晶能力、熱性能和力學性能的的影響。結果表明:所得聚合物的數(shù)均分子量均在8×104以上,多分散系數(shù)在2.0以下。共聚物中的TMC和GA鏈段使其結晶能力、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和拉伸強度與L型聚丙交酯相比均有所下降。三元共聚物PLTG的拉伸強度可達到22.3 MPa,斷裂伸長率達到168.7%。另外,共聚物的血液相容性優(yōu)良。

生物可降解; 封堵器; 丙交酯; 乙交酯; 三亞甲基碳酸酯

(1.Institute of High Performance Polymer,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao266042,Shandong,China; 2.College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science andTechnology,Qingdao 266042,Shandong,China; 3.Qindao Children′s Heart Center,Qindao Woman andChildren′s Hospital,Qindao Uniuersity,Qindao 266034,Shandong, China;4.European Institute ofMembranes,University of Montpellier,Montpellier 34095,France)

自King和Mills[1]首次報道心臟封堵器以來,封堵器在近幾十年來得到了快速發(fā)展。目前,國內(nèi)外已經(jīng)商品化的封堵器主要分為以鎳鈦記憶合金[2-3]、鈷基合金[4]和不可降解高分子織物[5-6]為主的3類封堵器[7]。這些封堵器都表現(xiàn)出比較好的近中期療效,但是這些金屬合金的永久植入容易引起溶血、血栓、穿孔等各種不良反應和并發(fā)癥[8-9]。因此,材料學專家和心血管醫(yī)學專家開始轉(zhuǎn)向應用生物可降解材料制作心臟封堵器。

目前,國內(nèi)外出現(xiàn)的可降解封堵器有部分可降解封堵器BioSTAR和完全可降解封堵器Double Umbrella、Improved Amplatzer等。BioSTAR使用脫細胞豬腸道膠原層作為傘片薄膜,但支架仍為不銹鋼材料[10],沒有達到完全可降解的目的。Double Umbrella封堵器使用聚己內(nèi)酯(PCL)作為左側傘盤輻條材料,右側傘盤輻條、連接柄和傘盤的材料為丙交酯己內(nèi)酯共聚物(PLC)[11]。Improved Amplatzer封堵器使用聚對二氧環(huán)己酮(PDO)絲線編織后熱定型制作而成,聚乳酸無紡布作為阻流膜[12]。這兩種完全可降解封堵器的力學強度、彈性恢復能力和臨床現(xiàn)有的封堵器相比還有一定的差距,所以至今未能應用在臨床。由于這兩種封堵器均非一體化產(chǎn)品,不同部位的降解時間不一致,可能在一定時期后出現(xiàn)缺損再通或者是部件脫落等風險,所以支撐力強和彈性較好,且能一體化成型的可降解封堵器材料是目前的研究重點。

左旋聚乳酸,即L型聚丙交酯(PLLA)具有良好的生物相容性[13],其拉伸強度可達到60 MPa[14],但是其斷裂伸長率較低,而且結晶度較高[15-16],降解產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物容易引起炎癥反應[17]。Han等[18]和Yuan等[19]研究了L型丙交酯與三亞甲基碳酸酯(TMC)及乙交酯(GA)的共聚物作為可降解血管支架材料的可行性,結果表明PLLA類共聚物作為可降解植入材料具有良好的生物相容性,可以通過改變共聚物組成進行材料性能優(yōu)化。而以聚乳酸為主體的共聚物作為可降解封堵器材料目前尚鮮有相關報道。本文用LLA、TMC和GA為原料,辛酸亞錫為催化劑,通過開環(huán)聚合制備L型丙交酯-三亞甲基碳酸酯二元共聚物(PLT)和L型丙交酯-三亞甲基碳酸酯-乙交酯三元共聚物(PLTG)。探討了TMC和GA單元的引入對材料性能的影響,實現(xiàn)對PLLA類共聚物材料增韌和降低結晶度的目的。通過血液相容性實驗,評估PLT和PLTG作為可降解封堵器材料的可行性,為可降解封堵器材料的研發(fā)提供了實驗基礎。

1 實驗部分

1.1 試劑

1,3-丙二醇:分析純,天津市科密歐化學試劑有限公司;羥基乙酸:分析純,上海元越化工有限公司;L型乳酸:化學純,安徽中糧生化格拉特乳酸有限公司;二丁基二月桂酸錫、碳酸二乙酯、辛酸亞錫、三氧化二銻、金屬鈉和鋅粉:分析純,國藥集團化學試劑有限公司。

1.2 共聚物的制備

以L型乳酸和鋅粉為原料,用乙酸乙酯重結晶4次后真空干燥得到L型丙交酯。以碳酸二乙酯、1,3-丙二醇、二甲基月桂酸錫和金屬鈉為原料,用乙醚-丙酮混合溶液(體積比4∶1)重結晶4次得到TMC。以羥基乙酸和三氧化二銻為原料,用乙酸乙酯和丙酮混合溶液(體積比3∶1)重結晶3次得到GA。以辛酸亞錫為催化劑,單體和催化劑的物質(zhì)的量比為2 000∶1,將單體按照設定比例加入到聚合管中,通氮排氧,重復該操作3次。真空封管,在130 ℃下反應72 h。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷,加入乙醇沉淀。純化后的產(chǎn)物在60 ℃真空干燥至恒重,得到樣品。當單體僅為LLA時,得到的樣品為PLLA的均聚物;當n(LLA)/n(TMC)=85/15,80/20時,得到相應的二元共聚物PLT85/15,PLT80/20;當n(LLA)/n(TMC)/n(GA)=85/15/5,80/20/5時,得到相應的三元共聚物PLTG85/15/5,PLTG80/20/5,其中三元共聚物PLTG的合成路線如圖1所示。

采用溶液澆筑成膜法制備聚合物薄膜,將樣品溶于二氯甲烷中,在表面皿上溶劑揮發(fā)后成膜,室溫放置過夜后真空干燥至恒重。

圖1 PLTG合成路線Fig 1 Synthetic route of PLTG

1.3 共聚物的表征

1H-NMR:采用德國BRUKER 公司AVAVCE Ⅲ500測試,共振頻率為500 MHz,溶劑為氘代氯仿(CDCl3),參考內(nèi)標為四甲基硅烷(TMS)。

FT-IR:使用Bruker 公司傅里葉紅外光譜儀測試,將樣品用KBr 壓片后制成薄膜,掃描范圍為4 000～400 cm-1,分辨率為4 cm-1。

凝膠滲透色譜:采用日本島津儀器測試,折光指數(shù)(RI)檢測器,四氫呋喃(THF)作為流動相,聚苯乙烯(PS)作為標準樣品,流速為1.0 mL/min,控制色譜柱溫為40 ℃。每次測試用60 μL質(zhì)量濃度為1 mg/mL的樣品。

DSC測試:采用梅特勒-托利多公司(瑞士)DSC儀器,樣品質(zhì)量約為5 mg,氮氣流量為50 mL/min,樣品先降溫至0 ℃,然后以10 ℃/min的速率升至200 ℃,最后驟冷至0 ℃消除熱歷史,在0 ℃等溫5 min后再以10 ℃/min的速率升溫至200 ℃,測得其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)、熔融溫度(Tm)和熔融熱焓(ΔHm)。

拉伸測試:使用高鐵儀器檢測有限公司GT-TCS-2000型萬能拉力機,感應器載荷量500 N,拉伸速率為10 mm/min,跨距為20 mm,溫度為室溫25 ℃,相對濕度為50%。

1.4 血液相容性

1.4.1 溶血率的測定 分別取各個樣品浸提液(質(zhì)量分數(shù)為0.9%的NaCl水溶液浸提)10 mL于試管中作為試驗組。陽性對照采用蒸餾水,陰性對照用質(zhì)量分數(shù)為0.9%的NaCl水溶液。采用新鮮ACD抗凝兔血(血與檸檬酸鈉水溶液(w=3.8%)的體積比為=9∶1),全部試管放入37 ℃水浴中預溫0.5 h,各加稀釋新鮮抗凝兔血0.2 mL(血與生理鹽水的體積比為4∶5),繼續(xù)在37 ℃水浴中保溫1 h,3 000 r/min離心5 min,取上清液于545 nm處紫外分光光度計上測取各管吸光度(D)值。陽性對照組吸光度值(Dpc)為0.8±0.3,陰性對照組吸光度(Dnc)應不大于0.03。按公式計算溶血率(H):

H=(Dt-Dnc)/(Dpc-Dnc)

其中,Dt為聚合物樣品吸光度。

1.4.2 動態(tài)凝血時間測定 分別移取制成的各個樣品浸提液10 μL于試管中為試驗組,再各加入10 μL濃度為 0.2 mol/L的CaCl2溶液?？瞻撞ＡЧ苤屑尤?0 μL生理鹽水和10 μL濃度為 0.2 mol/L的CaCl2溶液為陽性對照,硅化玻璃管中加入10 μL生理鹽水和10 μL濃度為 0.2 mol/L的CaCl2溶液為陰性對照。將0.08 mL新鮮ACD抗凝兔血(血與檸檬酸鈉水溶液(w=3.8%)的體積比為9∶1)加入各管中,與血液混合均勻后,在0、10、20、40、60、80、100、120、140 min后,分別用20 mL蒸餾水緩慢流注于血液表面,收集流注液約200 μL 于96孔板中,用酶標儀于490 nm處測其D值。以D值對時間作圖,繪制動態(tài)凝血時間曲線。

1.4.3 血漿復鈣時間 分別取100 μL樣品浸提液于各試管中,塑料管與玻璃管分別作為陰陽對照。各試管中再加入100 μL貧血小板血漿(platelet-poor plasma,PPP),而后放在37 ℃水浴鍋中保溫2 min。最后各試管中加入100 μL 0.025 mol/L的CaCl2溶液。即刻開始計時,50～80 s后,每隔1～2 s傾斜試管至出現(xiàn)凝塊后停秒表即為凝固時間。

2 結果與討論

2.1 共聚物的表征

圖2 樣品的紅外譜圖Fig.2 FT-IR spectra of samples

圖2是樣品的FT-IR譜圖。PLLA和PTMC分子鏈上的C=O伸縮振動特征峰分別出現(xiàn)在1 757、1 741 cm-1,C-O-C伸縮振動特征峰分別位于1 184、1 244 cm-1[20]。PLT85/15和PLTG85/15/5的C=O伸縮振動特征峰出現(xiàn)在1 755 cm-1,介于PLLA和PTMC對應基團的特征峰之間。PLT85/15和PLTG85/15/5的C-O-C伸縮振動特征峰位于1 267、1 187 cm-1,和PLLA和PTMC的特征峰相對應。由于PLTG中GA組分含量很低,因此GA在1 423 cm-1處的—CH2特征峰很弱。

采用1H-NMR對聚合物樣品的化學結構進一步表征,如圖3所示。依據(jù)文獻[20],化學位移位于5.08～5.25處的峰1和1.47～1.70 處的峰4分別是 LLA單元上的-CH和-CH3的氫原子。4.24 處的峰2為TMC單元中處于兩端的-CH2的H原子特征峰,2.03 處的峰3是TMC單元中位于中間的-CH2的H原子特征峰。4.54～4.94 處的峰5為GA單元的-CH2上氫原子的化學位移。觀察圖譜得知,共聚物的LLA單元中的-CH峰1分為5.08～5.10和5.15～5.20兩部分,5.15～5.20 處為LLA主鏈的-CH氫原子的位移,而5.08～5.10 處是連接TMC或GA單元的LLA單元的特征峰。而GA單元中的-CH2的氫原子的特征峰為多重峰,這是因為GA的含量較少,反應過程中很難形成較長的GA序列結構,受到相鄰LLA和TMC單元的影響。另外,GA單元的化學反應活性更高,在共聚過程中隨機地接入分子鏈段結構中,使分子鏈更為無規(guī)。

圖3 共聚物的核磁共振氫譜圖Fig.3 1H-NMR spectra of copolymers

共聚物的單體組成比可以通過1H-NMR的特征峰的積分面積來計算。根據(jù)峰1、峰2和峰5的積分面積可以算出共聚物的實際LLA、TMC、GA的物質(zhì)的量之比,結果如表1所示。可見投料比和實際單體組成比基本一致。GPC測得Mn、Mw和分布指數(shù)也列于表1中。當聚合物分子量低于5×104后將失去力學強度[21]?？山到夥舛缕髦苽溥^程中,材料需要在熔點之上加工成型,因此會發(fā)生一定程度的熱降解,這就需要共聚物有較高的初始分子量,以保證材料的力學性能不會下降。從表1中可以看出,4種共聚物的數(shù)均分子量均超過8×104,分子量分布較窄,多分散系數(shù)在2.0以下,且產(chǎn)率均在88%以上。

表1 共聚物的分子量和產(chǎn)率Table 1 Molecular weights and compositions of copolymers

2.2 共聚物的熱性能

用DSC測定共聚物的熱性能,結果如圖4和表2所示。4種共聚物均只有1個玻璃化轉(zhuǎn)變溫度,表明共聚物的結構相對無規(guī)。PLLA、PTMC和PGA的Tg分別為61、-12 ℃和36 ℃[22-23],4種共聚物的Tg均低于PLLA,且PLT85/15的Tg高于PLT80/20的,PLTG85/15/5的Tg高于PLTG80/20/5的,PLT80/20/5的Tg最低為43 ℃。這是因為TMC的Tg較低,分子鏈柔順性高,TMC的含量越多,共聚物的Tg越低。同理,PGA的Tg低于PLT85/15 和PLT80/20的Tg,加入GA組分后,三元共聚物的Tg和相應的二元共聚物相比都有所下降。

有研究表明,高結晶度的材料容易導致后期的炎癥反應等并發(fā)癥[17]。PLLA具有較高的結晶能力,而PTMC為無定形態(tài),因此TMC的加入使得PLLA的結晶能力明顯下降。4種共聚物中只有PLT85/15在10 ℃/min的升溫條件下具有結晶能力,在130 ℃左右出現(xiàn)結晶峰,154 ℃出現(xiàn)熔融峰,相應的熔融焓(ΔHm)為15.7 J/g。在PLT80/20中,無熔融峰出現(xiàn),說明TMC含量的增加進一步破壞了大分子鏈的有序程度,聚合物結晶能力下降。2組三元共聚物均不能結晶,這是因為GA比LLA和TMC具有更高的反應活性,GA單元的加入使得PLLA-TMC分子鏈的規(guī)整度進一步被破壞。本文合成的所有聚合物的Tg都在40 ℃之上,材料在植入人體之后在體溫附近仍能保持分子鏈凍結狀態(tài),從而維持較高的力學強度。

圖4 共聚物的DSC曲線(第2次升溫)Fig.4 DSC thermograms of copolymers(second heating scan)

無規(guī)共聚物的Tg理論值可以通過Fox方程計算:

其中:w1、w2和w3分別為共聚物中3種單體組分的質(zhì)量分數(shù),Tg1、Tg2和Tg3分別為3種單體均聚物的Tg。計算得到的共聚物的Tg理論值列于表2?？梢钥闯隼碚撝岛虳SC所測的數(shù)據(jù)差別不大,說明聚合物分子鏈具有較高的無規(guī)度,未發(fā)生明顯的鏈段微相分離現(xiàn)象。

表2 共聚物的熱性能Table 2 Thermal properties of copolymers

2.3 共聚物的力學性能

4種共聚物的應力-應變曲線如圖5所示,計算得到的的拉伸強度(σ)、斷裂伸長率(εBreak)和楊氏模量(E)列于表3。

圖5 共聚物的應力-應變曲線Fig.5 Stress-strain curves of copolymers

表3 共聚物的力學性能Table 3 Mechanical properties of copolymers

共聚物的組成對材料的力學性能具有非常大的影響。PLLA的拉伸強度和楊氏模量分別為55.6 MPa和1 330 MPa,斷裂伸長率為8.9%[20],而PLT85/15的拉伸強度較PLLA下降較多,但是斷裂伸長率提高到28.0%。PLT80/20的拉伸強度和楊氏模量進一步降低,但是斷裂伸長率有了極大提高,達到133.8%。這是因為PTMC的分子鏈比PLLA更為柔順,拉伸強度低,在LLA鏈段中引入TMC會提高分子鏈的柔順性,降低拉伸強度,提高斷裂伸長率。在二元共聚物中加入GA組分后,三元共聚物的斷裂伸長率均有所提高。因此,GA的加入使聚合物的分子鏈更為無規(guī),韌性得到進一步提升。

聚合物的結晶度對力學性能也有很大影響。PLT85/15具有一定的結晶能力,所以拉伸強度和楊氏模量最高,GA單元的加入更大程度上破壞了PLT的結晶能力,PLTG85/15/5的拉伸強度和楊氏模量均有所降低,但是在應力作用下具有更高的形變能力。PLT80/20不具有結晶能力,GA單元的加入反而讓拉伸強度略有提升,這是因為GA單元的剛性比TMC的更強。綜合分析PLTG80/20/5更適合作為可降解封堵器材料。

2.4 血液相容性

4種共聚物的溶血率列于表4中,可以看出其溶血率均低于1%,符合生物材料的要求。

表4 共聚物的溶血率及血漿復鈣時間Table 4 Hemolytic ratios and plasma recalcification time of copolymers

圖6 共聚物的動態(tài)凝血曲線Fig.6 Curves of kinetic thrombus time of copolymers

材料的動態(tài)凝血時間曲線如圖6所示。一般認為當D為0.1時為血液的初始凝固時間,當D為0.01時血液完全凝固[24]。PLT85/15、PLT80/20、 PLTG85/15/5、 PLTG80/20/5的初始凝固時間分別為33、45、34、41 min,與陰性對照組的45 min相近,遠高于陽性對照組的4 min。說明4種共聚物均具有良好的抗凝血性能。

共聚物的血漿復鈣時間如表4所示,時間越長,表明材料的血液相容性越好[25]。與陽性對照相比超過40%以上符合評價要求。陰性對照組的血漿復鈣時間為520 s,陽性對照組為23 s。4種共聚物的血漿復鈣時間與陽性對照組相比均超過60%,說明材料的血漿復鈣時間符合評價要求。

3 結 論

(1) 以辛酸亞錫為催化劑制備了二元共聚物PLT85/15、PLT80/20和三元共聚物PLTG85/15/5、PLTG80/20/5。

(2) TMC的加入使PLLA分子鏈的結構規(guī)整度下降,共聚物的Tg、拉伸強度和楊氏模量較PLLA均有所下降,但隨著TMC含量的增加,共聚物的斷裂伸長率有了很大提高。GA的加入使三元共聚物的斷裂伸長率和韌性有了顯著的提高。

(3) PLTG80/20/5更具有良好的拉伸強度和斷裂伸長率,而且顯示了良好的血液相容性,適合作為可降解封堵器的材料。

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Synthesis and Characterization of Biodegradable Occluder Material

TANG Bai-yu1, DU Yan-ling2, XING Quan-sheng3, CAO Qian3, SUN Li-shui1, LI Su-ming4

Using L-lactide(LLA),glycolide(GA) and 1,3-trimethylene carbonate(TMC) as raw materials and stannous octoate as catalyst,binary copolymers LLA-TMC(PLT) and terpolymers LLA-TMC-GA(PLTG) were prepared by ring-opening polymerization.The copolymers were characterized by1H-NMR,FT-IR,GPC,DSC and blood compatibility test to characterize the effect of copolymer composition on the properties such as the crystallization ability,thermal and mechanical properties.Results show that the number-average molecular weights of all copolymers are above 8×104,and the polydispersity index is below 2.0.Compared with PLLA,the introduction of TMC and GA components led to decrease of the crystallization ability,glass transition temperature and tensile strength.The ultimate tensile strength of PLTG is 22.3 MPa with elongation at break of 168.7%.Moreover,the copolymers exhibit good hemocompatibility.

biodegradable; occluder; L-lactide; glycolide; 1,3-trimethylene carbonate

1008-9357(2016)04-0441-008

10.14133/j.cnki.1008-9357.2016.04.010

2016-05-25

國家自然科學基金(81570287);山東省科技發(fā)展計劃(2015GGX102017);青島市科技惠民專項重點項目(16-6-2-9-nsh);山東省自然科學基金(ZR2012EEL18)

唐佰煜(1991-)男,河南鄧州人,碩士生,主要研究方向為可降解材料。E-mail:tangbaiyu2016@163.com

李速明,E-mail:lisuming@hotmail.com;邢泉生,E-mail:xingqs0532@163.com

TQ32