陳健文 陳亞磊 張瑜 彭程 馬鑫*

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京292261部隊衛(wèi)生隊(?？?3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科

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綜 述

長鏈非編碼RNA及其在腎癌中的研究進(jìn)展

陳健文1, 2陳亞磊3△張瑜1彭程1馬鑫1*

1中國人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京292261部隊衛(wèi)生隊(?？?3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一類長度大于200個核苷酸的不編碼蛋白質(zhì)的RNA，長期以來，lncRNA被當(dāng)作基因組的“垃圾序列”。然而，近年來，越來越多的研究表明lncRNA廣泛地參與了細(xì)胞生物學(xué)全過程，有多種多樣的生物學(xué)功能。LncRNA與許多疾病尤其是腫瘤密切相關(guān)，近年來，腎癌中也有一大批lncRNA分子逐漸被闡明。本文主要對lncRNA分類和功能，以及l(fā)ncRNA在腎癌中的研究進(jìn)展作綜述。

長鏈非編碼RNA；機(jī)制；腎癌；綜述

上個世紀(jì)中葉以來，F(xiàn)rancis Crick描述的中心法則中“DNA→RNA→蛋白質(zhì)”的方程式深入人心。長期以來，人們認(rèn)為中心法則中蛋白質(zhì)才是最終真正發(fā)揮作用的形式，RNA只不過充當(dāng)了一個過渡者的角色。2003年4月人類基因組測序完成，人們發(fā)現(xiàn)在人類基因組的30億個堿基對中，僅僅20 000～25 000的堿基對編碼蛋白質(zhì)，不到整個基因組的2%[1]。超過70%的基因組被轉(zhuǎn)錄成RNA，而編碼蛋白的RNA，即信使RNA(messenger RNA，mRNA)僅占少數(shù)，占絕大多數(shù)都是長期以來被認(rèn)為是基因組“垃圾序列”的非編碼RNA(non-coding RNA, ncRNA)，提示這些ncRNA可能具有重要的生物學(xué)功能[2]。相比于DNA，RNA的表達(dá)更加活躍，更容易受到內(nèi)外刺激尤其是病理過程刺激的影響，因此RNA更加容易成為分子標(biāo)記物。在人體內(nèi)，RNA大致可分為mRNA(約占2%)和ncRNA(約占98%)兩大類，ncRNA按照大小可以分為長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA, lncRNA)以及小非編碼RNA(small non-coding RNA, sncRNA)，其中轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(transfer RNA, tRNA)、核糖體RNA(ribosomal RNA, rRNA)、核仁小RNA(small nucleolar RNA, snoRNA)、小核RNA(small nuclear RNA, snRNA)、Piwi-interacting RNA(piRNA)、小干擾RNA(small interfering RNA, siRNA)以及近年來研究比較熱門的微小RNA(microRNA, miRNA)都屬于sncRNA[3]。至此，完善的中心法則至少還應(yīng)該包括lncRNA以及sncRNA在內(nèi)[4]，如圖1。其中l(wèi)ncRNA在基因的表達(dá)及調(diào)控中有著舉足輕重的作用。

圖1 完善的中心法則

腎癌是最常見的泌尿系腫瘤之一，在中國，每年約有66 800人診斷為腎癌，每年約23 400人死于腎癌[5]。流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，腎癌的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢[6]。大約30%的腎癌患者最開始診斷時已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移。外科手術(shù)是局限性腎癌的金標(biāo)準(zhǔn)，然而約三分之一的局限性腎癌患者積極手術(shù)后仍然出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。手術(shù)對局部進(jìn)展性腎癌以及轉(zhuǎn)移性腎癌效果有限，通常需要采取綜合治療，進(jìn)展性腎癌的預(yù)后差，5年生存率不到30%[7]。腎癌依照病理組織學(xué)可分為若干類型，腎透明細(xì)胞癌是最常見的亞型，約占腎癌的80%。由于腎透明細(xì)胞癌對放療及化療不敏感，白介素及干擾素等細(xì)胞因子治療副作用大且療效有限，以索拉非尼以及舒尼替尼為代表的靶向藥物的臨床應(yīng)用雖然提高了進(jìn)展性腎癌患者的生存期，但仍然存在治療譜窄、耐藥快等缺陷[8, 9]。因而，更多的腎癌治療靶點亟待研究出來。近年來也發(fā)現(xiàn)了許多潛在的腎癌分子靶標(biāo)，其中包括mRNA，比如HIF1α[10]、VEGF[11]等，也包括miRNA，比如miR-185[12]、miR-155[13]等，以及l(fā)ncRNA。LncRNA的在腫瘤的診斷、治療以及預(yù)后方面具有重要的臨床應(yīng)用價值。近年來，腎癌相關(guān)的lncRNA研究也備受關(guān)注，與腎癌相關(guān)的一大批lncRNA分子逐漸被闡明，本文主要對lncRNA分類和功能，以及l(fā)ncRNA在腎癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LncRNA概述

LncRNA屬于非編碼RNA，缺乏有意義的開放閱讀框，不翻譯蛋白質(zhì)，其長度通常大于200個核苷酸(nucleotide，nt)。大多數(shù)lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄，通常含有多聚腺苷尾結(jié)構(gòu)，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其廣泛分布在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，以細(xì)胞核表達(dá)居多，其表達(dá)具有組織特異性。多數(shù)lncRNA具有功能保守性，但其序列保守性較低。有些lncRNA不僅表達(dá)于組織內(nèi)，血液、尿液等體液中也有分泌[14, 15]。近年來，隨著高通量測序技術(shù)的應(yīng)用，越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，這些研究表明lncRNA廣泛地參與了細(xì)胞生物學(xué)過程，以RNA的形式在轉(zhuǎn)錄前及轉(zhuǎn)錄后等多個層面上調(diào)控著基因的表達(dá)。LncRNA有著多種多樣的生物學(xué)功能，其表達(dá)異常與胚胎發(fā)育以及疾病尤其是腫瘤密切相關(guān)。

2 LncRNA分類

目前對于lncRNA分類尚無統(tǒng)一定論，可以將其在基因組中來源位置的不同分為以下幾類[16, 17]：增強(qiáng)子區(qū)域lncRNA，啟動子區(qū)域lncRNA，外顯子區(qū)域lncRNA，內(nèi)含子區(qū)域lncRNA，3'端和5'端非翻譯區(qū)lncRNA，基因間lncRNA(lincRNA)，基因內(nèi)lncRNA，反義lncRNA(AS lncRNA)，以及雙向轉(zhuǎn)錄lncRNA等(圖2)。較為特殊的是，反義lncRNA中，有部分為編碼蛋白基因的反義鏈的編碼產(chǎn)物，也稱作天然反義轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(natural antisense transcripts, NATs)，其進(jìn)一步可分為順式作用天然反義轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(cis-NATs)和反式作用天然反義轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(trans-NATs)[18]。

不同的箭頭代表不同的lncRNA，UTR：非翻譯區(qū)。

圖2 LncRNA按來源分類

3 LncRNA作用機(jī)制

3.1 表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳學(xué)是指在基因核苷酸序列不變的情況下，基因的表達(dá)發(fā)生可遺傳的變化。DNA甲基化、組蛋白修飾(圖4a、4b)、染色體沉默(圖4c)、基因組印記(圖4d)等都屬于表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA能通過表觀遺傳學(xué)調(diào)控來影響基因的表達(dá)，如HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA, HOTAIR)可充當(dāng)骨架分子結(jié)合組蛋白修飾復(fù)合體，介導(dǎo)組蛋白的甲基化與去甲基化，從而影響靶基因表達(dá)(圖4b)。X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄本(X inactive specific transcript, XIST)從雄性的失活X染色體上轉(zhuǎn)錄后，可附著到X染色體，并使之固縮，從而使得X染色體上的基因整體表達(dá)受抑制(圖4c)[21]。lncRNA H19可通過參與基因組印跡影響胰島素樣生長因子2(Insulin-like growth factor 2, IGF2)的表達(dá)(圖4d)。

3.2 轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控

LncRNA可通過反式(圖4e)或者順式(圖4f)作用，引誘(圖4g)或者引導(dǎo)(圖4h)轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。如DNA損傷活化P21相關(guān)lncRNA(DNA damage activated P21 associated lncRNA, PANDA)[22]，當(dāng)DNA發(fā)生損傷時，PANDA轉(zhuǎn)錄增加，它可以提前結(jié)合核轉(zhuǎn)錄因子Y α亞基阻止其與靶基因互作，進(jìn)而抑制靶基因表達(dá)，延長細(xì)胞生存時間(圖4f 、4g)。又如lincRNA p21[23]，它可引導(dǎo)核不均一核糖核蛋白定位到p21基因的啟動子區(qū)，進(jìn)而促進(jìn)p21轉(zhuǎn)錄(圖4e 、4h)。

3.3 mRNA前體可變剪切調(diào)控

基因轉(zhuǎn)錄出的mRNA前體需要經(jīng)過剪接體的剪接作用，去除內(nèi)含子才能形成成熟的mRNA。LncRNA也參與了mRNA前體的剪接。LncRNA可通過結(jié)合到mRNA前體內(nèi)含子區(qū)域，阻止剪接因子與mRNA前體結(jié)合(圖4i)。LncRNA可引導(dǎo)修飾因子結(jié)合到內(nèi)含子區(qū)域，從而促進(jìn)特定區(qū)域甲基化、磷酸化等修飾(圖4j)，如肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)因子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript-1, MALAT1)，可以與SR剪接因子結(jié)合，從而影響mRNA前體的可變剪接[24]。LncRNA可結(jié)合剪接因子，阻止剪接復(fù)合體的形成(圖4k)。

第五，部分老師不適應(yīng)網(wǎng)上操作，又不放心授權(quán)給其它老師或研究生，更依賴傳統(tǒng)報賬方式，易產(chǎn)生抵觸心理，影響網(wǎng)報系統(tǒng)的全面推廣。

3.4 轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控

LncRNA廣泛的參與了基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，其可通過調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定性以及核糖體與翻譯因子的結(jié)合，調(diào)節(jié)mRNA的翻譯。如β-分泌酶-1 反義轉(zhuǎn)錄物( antisense transcript for β-secretase-1，BACE1-AS)，可以通過與BACE結(jié)合從而阻止miR-485-5p結(jié)合到BACE上，從而阻止BACE mRNA降解(圖4l)[25]。LncRNA ATB(lncRNA-activated by TGF-β)，通過與ZEB1/2競爭性結(jié)合miRNA-200s家族，從而使得miRNA-200s與ZEB1/2結(jié)合減少，ZEB1/2的穩(wěn)定性增加(圖4m)，ZEB1/2的表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移[26]。Yoon等[27]報道，LincRNA-p21可與其靶mRNA 結(jié)合，阻止mRNA降解(圖4n)，并且抑制靶基因的翻譯。有許多天然反義lncRNA可與其對應(yīng)的mRNA結(jié)合，并誘導(dǎo)其降解(圖4o)。有一些lncRNA可與翻譯因子(如翻譯起始因子4G-1[28]等)結(jié)合，降低mRNA的翻譯效率(圖4p)。

A:與DNA結(jié)合;B:與miRNA結(jié)合; C:與mRNA結(jié)合; D:與蛋白質(zhì)結(jié)合; E:與自身通過空間結(jié)構(gòu)結(jié)合; F:降解成sncRNA發(fā)揮作用。

圖3 LncRNA的作用方式的六大基本模塊

(A)表觀遺傳學(xué)調(diào)控：a，lncRNA結(jié)合修飾蛋白影響組蛋白甲基化；b，lncRNA作為骨架分子招募蛋白對組蛋白修飾；c，lncRNA被轉(zhuǎn)錄后結(jié)合到自身染色體，發(fā)揮順式作用，阻止基因表達(dá)；d，lncRNA通過參與基因印記，影響基因表達(dá)(左側(cè)為正常，右側(cè)為異常時基因印記缺失)。(B)轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控：e，發(fā)揮反式作用調(diào)節(jié)；f，發(fā)揮順式作用調(diào)節(jié)；g，引誘并結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，阻止轉(zhuǎn)錄因子與啟動子區(qū)域結(jié)合；h，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到啟動子區(qū)域。(C)mRNA前體可變剪切調(diào)控：i，lncRNA結(jié)合到內(nèi)含子區(qū)域，阻止剪接因子結(jié)合；j，lncRNA誘導(dǎo)修飾因子結(jié)合到內(nèi)含子區(qū)域，促進(jìn)特定區(qū)域磷酸化修飾；k，lncRNA結(jié)合剪接因子，阻止剪接復(fù)合體形成。(D)翻譯水平調(diào)控：l，lncRNA結(jié)合到mRNA 3'UTR阻止miRNA與mRNA結(jié)合；m，lncRNA競爭性結(jié)合miRNA，阻止miRNA與mRNA結(jié)合；n，lncRNA結(jié)合到mRNA上穩(wěn)定mRNA；o，lncRNA結(jié)合mRNA促使mRNA降解；p，lncRNA結(jié)合翻譯因子，阻止其與核糖體結(jié)合，抑制翻譯。(E)其他調(diào)控方式：q，lncRNA可通過其空間結(jié)構(gòu)結(jié)合蛋白，穩(wěn)定蛋白；r，lncRNA可以介導(dǎo)蛋白質(zhì)的核膜運(yùn)輸；s，lncRNA可降解成sncRNA進(jìn)一步發(fā)揮作用。

圖4 LncRNA的作用機(jī)制

3.5 其他調(diào)控機(jī)制

LncRNA作用形式豐富，更多的作用機(jī)制逐漸被研究發(fā)現(xiàn)，如lncRNA可以通過空間結(jié)構(gòu)結(jié)合不同的蛋白，從而使得不同蛋白直接共同作用，增強(qiáng)蛋白的穩(wěn)定性(圖4q)。同時，lncRNA可以參與核膜的轉(zhuǎn)運(yùn)(圖4r)，如5'aHIF1α參與蛋白的細(xì)胞核內(nèi)運(yùn)輸[29]。LncRNA也可以分解成sncRNA，在體內(nèi)發(fā)揮作用(圖4s)，如MALAT1被Rnase處理后，可以生產(chǎn)多種sncRNA發(fā)揮更廣泛的作用[30]。

4 腎癌相關(guān)的lncRNA

近年來，與腎癌相關(guān)的一大批lncRNA分子逐漸被闡明，詳見表1。

4.1 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)因子1

肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)因子1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript-1, MALAT1)序列高度保守，主要表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)，其基因位于染色體11q13.1上。MALAT1在人體正常組織中廣泛表達(dá)，在肺癌、前列腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌等多種腫瘤組織中高表達(dá)[31]。MALAT-1首先被Ji等[32]報道，他們運(yùn)用削減雜交技術(shù)，發(fā)現(xiàn)在早期非小細(xì)胞肺癌的術(shù)后轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組中，MALAT-1出現(xiàn)差異性表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)其表達(dá)差異與患者預(yù)后相關(guān)。隨后，Zhang等[33]在腎癌組織與細(xì)胞系中驗證發(fā)現(xiàn)，相比瘤旁組織及正常腎小管上皮細(xì)胞系，MALAT-1在腎癌組織及腎癌細(xì)胞系中呈現(xiàn)高表達(dá)，且高表達(dá)與預(yù)后相關(guān)。隨后Hirata等[34]也報道，MALAT1在腎癌組織中高表達(dá)，并且MALAT1高表達(dá)能夠促進(jìn)EZH2的表達(dá)，從而促進(jìn)了腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)，進(jìn)而促進(jìn)了腎癌的進(jìn)展。文章還指出，MALAT1可以與miR-205(也屬于miR-200s家族成員)競爭性結(jié)合，從而促進(jìn)腎癌發(fā)生進(jìn)展。Xiao等[35]通過分析TCGA數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)MALAT1在腎透明細(xì)胞癌中呈現(xiàn)高表達(dá)，并與miR-200家族的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，通過進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)MALAT1可以通過競爭性結(jié)合miR-200家族，從而使得ZEB2基因的表達(dá)升高，促進(jìn)了EMT轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展(圖5)。另外，Argani等[36]研究報道，在t(6；11)(p21；q12)染色體易位腎癌患者中，MALAT1與轉(zhuǎn)錄因子TFEB發(fā)生融合，融合后，TFEB的編碼序列得到保護(hù)，從而使得TFEB蛋白表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)下游腫瘤因子的表達(dá)，引起腫瘤進(jìn)展。

表1 腎癌相關(guān)的lncRNA

MALAT1可以與ZEB競爭性結(jié)合miRNA200s家族，從而間接促進(jìn)ZEB的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。在t(6；11)(p21；q12)染色體異位的腎癌患者中，MALAT1與TFEB融合，促進(jìn)TFEB的表達(dá)。MALAT1還可以通過促進(jìn)EZH2的表達(dá)，從而促進(jìn)EMT進(jìn)程，促進(jìn)腎癌的進(jìn)展。

圖5 MALAT1的作用機(jī)制

4.2 HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA

人類HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA, HOTAIR)基因位于染色體12q13.13區(qū)域HOXC家族HOXC11和HOXC12編碼區(qū)之間[37]，成熟的RNA長度約為2 300 bp，無polyA尾。HOTAIR由Rinn等[38]首次發(fā)現(xiàn)，并且是第一個被發(fā)現(xiàn)具有反式作用的lncRNA，其通過反式作用使得染色質(zhì)沉默。HOTAIR的5'端可以招募由EZH2、RbAp48、EED和SUZ12組成的多梳蛋白抑制復(fù)合物(polycomb repres．sive complex 2, PRC2)，通過反式作用使得靶基因的染色體組蛋白H3第27位賴氨酸發(fā)生三甲基化(H3K27me3)，從而抑制下游抑癌靶基因轉(zhuǎn)錄。同時HOTAIR的3'端可以招募組蛋白去甲基化酶復(fù)合體(LSD1/CoREST/REST復(fù)合物)，通過反式作用使得靶基因組蛋白H3第4位賴氨酸發(fā)生去甲基化(H3K4deme)，繼而導(dǎo)致基因沉默(圖6)[39]。自HOTAIR發(fā)現(xiàn)以來，許多研究證實HOTAIR在結(jié)直腸癌、乳腺癌等腫瘤中發(fā)揮著重要的作用。2014年，Wu等[40]通過實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative polymerase chain reaction, qRT-PCR)實驗發(fā)現(xiàn)HOTAIR在腎癌組織及腎癌細(xì)胞系中高表達(dá)，進(jìn)一步的細(xì)胞功能實驗證實，敲低HOTAIR能夠抑制細(xì)胞周期，使得細(xì)胞發(fā)生G0/G1期阻滯，細(xì)胞增殖和侵襲能力減弱，細(xì)胞凋亡增加等，預(yù)示著HOTAIR在腎癌中也起到了促進(jìn)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的作用。Pei等[41]研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR與腎癌細(xì)胞系的轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)，姜黃素可能可以抑制HOTAIR，進(jìn)而抑制腎癌轉(zhuǎn)移。Chiyomaru等[42]研究發(fā)現(xiàn)，在腎癌組織及細(xì)胞系中，miR-141表達(dá)與HOTAIR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-141可通過與免疫復(fù)合物Ago2相互作用來調(diào)節(jié)HOTAIR的表達(dá)。

4.3 H19

H19是第1個被發(fā)現(xiàn)的lncRNA，基因定位于染色體11p15.5，胰島素樣生長因子2(insulin-1ike growth factor 2, IGF2)基因的下游，與IGF2為一對印記基因。其序列在進(jìn)化上高度保守，成熟RNA主要位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)[43]?；蛴∮浭侵赣捎贒NA或者組蛋白的修飾，來源于父母雙方的等位基因中只有一方基因表達(dá)的現(xiàn)象。正常狀態(tài)下，人H19為父系印記、母源表達(dá)，而IGF2為母系印記、父源表達(dá)，兩者同時受到H19上游印記控制區(qū)的調(diào)節(jié)。在胚胎中H19高表達(dá)，而出生后，除骨骼肌與心肌有一定表達(dá)之外，其他正常組織均低表達(dá)[44]。1993年，Rainier等[45]發(fā)現(xiàn)，在腎母細(xì)胞瘤(Wilms' tumor)中，母源染色體H19基因上游差異性甲基化區(qū)域(differentially methylated region，DMR)出現(xiàn)甲基化，導(dǎo)致H19基因沉默，從而IGF2在母源與父源染色體上同時表達(dá)。Ohlsson等[46]發(fā)現(xiàn)，正常情況下，在母源染色體上，轉(zhuǎn)錄因子CCCTC-binding factor(CTCF)與H19基因上游的去甲基化DMR區(qū)域結(jié)合，阻止位于H19基因下游的增強(qiáng)子與IGF2基因的結(jié)合，使得增強(qiáng)子與H19啟動子結(jié)合促進(jìn)H19表達(dá)。DMR區(qū)域甲基化后，CTCF不能結(jié)合于其上，于是位于H19基因下游的增強(qiáng)子與IGF2基因，促進(jìn)IGF2的表達(dá)(圖7)。因而，H19在腎母細(xì)胞瘤中為腫瘤抑制基因。而Wang等[47]發(fā)現(xiàn)，在ccRCC組織及腎癌細(xì)胞系中H19高表達(dá)，而且H19的高表達(dá)的ccRCC患者腫瘤的臨床分期更高，且患者的總生存期更短，提示H19的表達(dá)水平可成為腎癌的一個預(yù)后指標(biāo)，但是H19在ccRCC中的具體機(jī)制并為未闡明。

HOTAIR 5'端可招募由EED、AUZ12、EZH2等組成的PRC2復(fù)合物，3'端可招募LSD1/CoREST/REST復(fù)合物，從而使得靶基因H3K27三甲基化以及H3K4去甲基化。

圖6 HOTAIR的作用機(jī)制

4.4 生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5

生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest-specific transcript 5, GAS5)基因位于人染色體1q25.1上，其成熟RNA全長約630 nt[48]。Mourtada-Maarabouni等[49]通過研究發(fā)現(xiàn)，GAS5能夠?qū)е虑傲邢侔┘叭橄侔┘?xì)胞生長阻滯及細(xì)胞凋亡(圖8)，并且GAS5在上述腫瘤組織中低表達(dá)。隨后一系列研究也表明，GAS5在結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌以及膀胱癌等組織中也呈現(xiàn)低表達(dá)。2013年，Qiao等[50]發(fā)現(xiàn)lncRNA GAS5在腎癌組織及腎癌細(xì)胞系A(chǔ)498中也低表達(dá)，并且過表達(dá)GAS5能夠?qū)е履I癌細(xì)胞系出現(xiàn)細(xì)胞周期組織及凋亡，提示GAS5在腎癌中發(fā)揮抑癌基因作用，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

(A)正常情況下，CTCF結(jié)合在母源染色體上無甲基化DMR區(qū)域，阻止增強(qiáng)子與IGF2結(jié)合，從而H19轉(zhuǎn)錄增加，而IGF2表達(dá)受抑制。(B)腎母細(xì)胞瘤中，母源染色體DMR區(qū)域甲基化，CTCF不能與之結(jié)合，從而增強(qiáng)子與IGF2 結(jié)合，促進(jìn)IGF2表達(dá)，而H19轉(zhuǎn)錄抑制。

圖7 H19的作用機(jī)制

圖8 GAS5作用機(jī)制

4.5 母源性表達(dá)印記基因3

母源性表達(dá)印記基因3(maternally expressed gene 3, MEG3)基因定位于人類染色體14q32.3，它屬于母源性表達(dá)的印記基因，坐落于DLK1-MEG3印記位點，該位點包含了至少3個父源表達(dá)的編碼印記基因，以及許多母源性表達(dá)的非編碼基因[51]。MEG3廣泛表達(dá)于人類正常組織當(dāng)中，在許多腫瘤組織及細(xì)胞系中都發(fā)現(xiàn)有MEG3的表達(dá)缺失。MEG3可通過多種途徑抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其中Zhao等[52]通過對腦垂體腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，MEG3上游的DMR區(qū)域甲基化，使得MEG3表達(dá)沉默，從而使得DLK1在父源及母源染色體上同時表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。而在細(xì)胞中使用甲基化抑制劑后，MEG3上游的DMR區(qū)域去甲基化，導(dǎo)致MEG3表達(dá)增加，這些實驗提示DMR區(qū)域的甲基化是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)(其機(jī)制與H19類似)。2015年，Wang等[53]通過qRT-PCR檢測，發(fā)現(xiàn)MEG3在腎癌組織及腎癌細(xì)胞系786-O中低表達(dá)，在786-O細(xì)胞系中過表達(dá)MEG3能抑制腎癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同時還發(fā)現(xiàn)過表達(dá)MEG3后，Bcl-2和半胱天冬酶原-9蛋白表達(dá)降低，推測MEG3可能是通過激活線粒體途徑來促進(jìn)腎癌細(xì)胞的凋亡。

4.6 缺氧誘導(dǎo)因子-1 α亞單位5'區(qū)天然反義基因

缺氧誘導(dǎo)因子-1 α亞單位5'區(qū)天然反義基因(the natural antisense of 5'end of hypoxia-inducible factor 1 alpha, 5'aHIF1α)位于人染色體14q23.2區(qū)，是HIF1α基因5'區(qū)的天然反義基因，其成熟RNA含有5'端帽子和3'端poly(A)尾，定位于細(xì)胞核。HIF-1是機(jī)體在受到缺氧等各種刺激下產(chǎn)生的一種轉(zhuǎn)錄因子，由α和β亞單位組成，其中HIF1α亞單位是功能亞基，也是唯一的氧敏感調(diào)節(jié)亞基。研究表明，缺氧后HIF1α的表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)VEGF的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)VEGF的mRNA的穩(wěn)定性，從而使得VEGF蛋白表達(dá)增加，進(jìn)一步促進(jìn)腎癌血管生成和浸潤，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[11]。Bertozzi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在腎癌中5'aHIF1α有表達(dá)，并隨著病理分級的增加而呈降低趨勢。通過原位免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)5'aHIF1α在細(xì)胞核膜周圍集聚，且與核孔復(fù)合物Nup62具有相同的定位，提示5'aHIF1α可能參與了核膜的運(yùn)輸(圖9)。Bertozzi推測5'aHIF1α有可能是通過干擾HIF1α的轉(zhuǎn)錄和翻譯發(fā)揮基因調(diào)控作用，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。Thrash-Bingham等[54]發(fā)現(xiàn)，HIF1α基因3'區(qū)也有一條天然反義基因——3'aHIF1α，其在非乳頭狀ccRCC中高表達(dá)，而在乳頭狀ccRCC中不表達(dá)，提示3'aHIF1α可以協(xié)助診斷ccRCC亞型。

圖9 5'aHIF1α作用機(jī)制

4.7 其他與腎癌相關(guān)的lncRNA

DeOcesano-Pereira等[55]發(fā)現(xiàn)，BCL-X的一個反義lncRNA INXS(intronic BCL-XS-inducing lncRNA)在腎癌中低表達(dá)，并且其能夠介導(dǎo)BCL-X前體mRNA的可變剪切，使得前體從本來抗凋亡的BCL-XL mRNA可變剪切成促進(jìn)凋亡的BCL-XS mRNA，進(jìn)而BCL-XS蛋白增加，細(xì)胞凋亡增加，從而發(fā)揮抑癌作用(圖10)。Lee等[56]與 Chiesa等[57]發(fā)現(xiàn)，正常狀態(tài)下，KCNQ1OT1是父源染色體表達(dá)的印記基因，在Beckwiths Wiedemann 綜合征(BWS)中KCNQ1OT1的表達(dá)升高，并且可以抑制CDKN1C的表達(dá)，從而導(dǎo)致胎兒過度生長，出生后可并發(fā)Wilms瘤。Cao等[58]發(fā)現(xiàn)在腎癌中l(wèi)ncRNA CASC2(lncRNA cancer susceptibility candidate 2)表達(dá)降低，且其能抑制腎癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，他們通過雙熒光素酶實驗證實miR-21能與CASC2特異性結(jié)合，并且其抑癌作用能被miR-21逆轉(zhuǎn)。Qu等[59]發(fā)現(xiàn)，在舒尼替尼藥物抵抗性腎癌患者組織中l(wèi)ncARSR(lncRNA activated in RCC with sunitinib resistance)表達(dá)升高，其表達(dá)水平與舒尼替尼抵抗成正相關(guān)，并且lncARSR可以通過形成外泌體傳送到敏感細(xì)胞，使得敏感細(xì)胞也產(chǎn)生舒尼替尼抵抗。Wu等[60]發(fā)現(xiàn)linc00152在ccRCC中高表達(dá)，并且其表達(dá)與TNM分期以及患者總生存相關(guān)，其基因定位于2p11.2，他們通過數(shù)據(jù)庫預(yù)測，linc00152可能可以競爭性結(jié)合miR-138/138ab與miR-376c-3p，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。Liu等[61]發(fā)現(xiàn)lncRNA TRIM52-AS1(TRIM52 antisense RNA 1)，在腎癌中低表達(dá)，并且其能抑制腎癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Xiong等[62]發(fā)現(xiàn)，lncRNA-ATB在轉(zhuǎn)移性腎癌中高表達(dá)，并且敲低lncRNA-ATB后，腫瘤細(xì)胞生長抑制、凋亡增加、侵襲能力下降。Xue等[63]發(fā)現(xiàn)，lncRNA NBAT-1(lncRNA neuroblastoma associated transcript-1)在腎癌中低表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤分級及預(yù)后相關(guān)。Ellinger等[64]發(fā)現(xiàn)，lnc-ZNF180-2在進(jìn)展期腎癌中表達(dá)增高，其表達(dá)與腎癌患者預(yù)后相關(guān)。Zhang等[65]發(fā)現(xiàn)，lncRNA SPRY4-IT1(SPRY4 intronic transcript 1)在腎癌中高表達(dá)，并且其表達(dá)與腎癌患者臨床分期及預(yù)后相關(guān)。Yao等[66]發(fā)現(xiàn)，lncRNA CADM1-AS1 在ccRCC中低表達(dá)，其表達(dá)與CADM1基因表達(dá)呈現(xiàn)正相關(guān)，其表達(dá)與腎癌預(yù)后相關(guān)。Song等[67]發(fā)現(xiàn)，lncRNA RCCRT1在進(jìn)展期腎癌中高表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤大小、分期、淋巴及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。Sakurai等[68]發(fā)現(xiàn)，lncRNA DRAIC (Downregulated RNA in androgen independent cells)在腎癌中低表達(dá)，并且與腎癌預(yù)后相關(guān)。Li等[69]發(fā)現(xiàn)lncRNA UCA1在腎癌中高表達(dá)，并且其表達(dá)與患者臨床特征資料無相關(guān)關(guān)系。

圖10 lncRNA INXS 作用機(jī)制

5 總結(jié)與展望

LncRNA因其在基因表達(dá)調(diào)控中的廣泛的作用機(jī)制、獨特的作用模式，使得越來越多的學(xué)者開始涉足該領(lǐng)域，lncRNA的相關(guān)研究已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尤其是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點。雖然部分lncRNA的機(jī)制已清晰，但是這只是冰山一角，更多的lncRNA的功能仍然有待更多學(xué)者們齊心協(xié)力地去發(fā)現(xiàn)。在腎癌領(lǐng)域，本文已羅列的幾乎所有的有關(guān)腎癌的lncRNA研究，但是筆者發(fā)現(xiàn)這些lncRNA遠(yuǎn)遠(yuǎn)太少，而且很多在腎癌發(fā)生發(fā)展中有明確功能的lncRNA，其機(jī)制并未闡明，這需要更多的學(xué)者們進(jìn)一步地研究具體的基因調(diào)控機(jī)制。有一些學(xué)者[70, 71]也開始注意到腎癌診斷相關(guān)的lncRNA研究，但是他們的診斷指標(biāo)都是由5個左右的lncRNA形成的一個組合來診斷腎癌，仍然缺乏一個明確的單一lncRNA來指導(dǎo)診斷。腎癌中預(yù)后相關(guān)的lncRNA研究相對較多，而轉(zhuǎn)移性腎癌相關(guān)的lncRNA研究較少，Qu等[59]另辟蹊徑研究腎癌靶向藥物舒尼替尼的藥物抵抗，為腎癌相關(guān)lncRNA研究提供了新的思路。筆者認(rèn)為，隨著腎癌lncRNA研究的不斷深入，在不久的將來，lncRNA終將會為腎癌的診斷以及治療開辟全新的篇章。

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Long non-coding RNA and its recent research progress in renal cancer

Chen Jianwen1, 2Chen Yalei3Zhang Yu1Peng Cheng1Ma Xin1

(1Department of Urology/State Key Laboratory of Kidney Diseases, Chinese People＇s Liberation Army General Hospital, Beijing 100853, China;2Force Medical Team, 92261 Troops of PLA;3Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing Institute of Heart, Lung and Blood Vessel Diseases)

Corresponding author: Ma Xin, urologist@foxmail.com

Long non-coding RNA(lncRNA)is a kind of RNA which possess longer than 200 nucleotides and lack of protein coding function. It was recognized as junk sequence for a long time. Recent studies have found that lncRNAs were actively function in almost every aspect of cell biology, and involved in a variety of biological functions. LncRNAs were closely related to a variety of human diseases, especially tumors. Recently, lncRNAs were being increasingly reported in Renal Cancer. Following is a review of the classification and functions of lncRNAs, and also the latest research progresses of lncRNAs in renal cancer.

long non-coding RNA; mechanism; renal cancer; review

馬鑫，urologist@foxmail.com

2016-10-09

R737.11

A

2095-5146(2016)06-371-11

國家高新技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃)(2012AA02101)

△共同第一作者

*審校者