顧成宇 邢葆平 張瀅 任志斌

枸櫞酸坦度螺酮治療抗抑郁藥所致性功能障礙的療效和安全性研究

顧成宇 邢葆平 張瀅 任志斌

目的 探討枸櫞酸坦度螺酮在新型抗抑郁藥所致性功能障礙中的治療作用。方法 選取82例符合DSM-IV-TR藥物所致性功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法1:1隨機(jī)分為枸櫞酸坦度螺酮研究組（研究組）41例和安慰劑對(duì)照組（對(duì)照組）41例，分別予枸櫞酸坦度螺酮40mg/d和安慰劑治療6周，在基線和治療第2、4、6周進(jìn)行臨床評(píng)估，采用亞利桑那性體驗(yàn)量表（ASEX）和不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 研究組在第4、6周ASEX總分均低于對(duì)照組（P＜0.05或0.01）；研究組在治療第2、4、6周ASEX總分低于基線（P＜0.01）。對(duì)照組在第2、4、6周ASEX總分低于基線（P＜0.01）。對(duì)照組ASEX總分第4周與第2周相比、第6周與第4周相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。研究組TESS總分在第2周高于對(duì)照組（P＜0.01）。兩組TESS總分在基線、第4、6周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 枸櫞酸坦度螺酮治療抗抑郁藥所致性功能障礙可能有較好的療效，且不良反應(yīng)少，存在一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

枸櫞酸坦度螺酮 抗抑郁藥 抗焦慮藥 性功能障礙

新型抗抑郁藥如選擇性5羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）在臨床上使用越來(lái)越多，已經(jīng)成為主要的抗焦慮、抗抑郁藥物。但是新型抗抑郁藥所致性功能障礙的發(fā)生率高達(dá)50%以上[1-2]，其對(duì)患者生活質(zhì)量影響和服藥依從性的影響更不容小覷。事實(shí)上，性功能障礙在抑郁癥癥狀尚未控制時(shí)，患者也許能夠接受，但隨著抑郁癥狀的改善，由于藥物引起的性功能障礙嚴(yán)重地妨礙了患者的生活方式，影響家庭和諧，成為停藥的主要原因[3-5]。有研究認(rèn)為，抗抑郁藥所致的性功能障礙與5-羥色胺1A（5-HT1A）受體阻斷作用有關(guān)，且5-HT1A受體激動(dòng)劑（如丁螺環(huán)酮）可以有效治療抗抑郁藥所致的性功能障礙[6-8]。枸櫞酸坦度螺酮作為新型的5-HT1A受體激動(dòng)劑，從精神藥理學(xué)理論上說(shuō)應(yīng)該可以有效治療抗抑郁藥所致的性功能障礙，但目前尚未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的臨床研究。筆者對(duì)枸櫞酸坦度螺酮治療抗抑郁藥物所致的性功能障礙進(jìn)行臨床對(duì)照研究，探討其療效及安全性，以便能更好地解決患者的實(shí)際問(wèn)題。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2013年1月至2015年6月我院精神科門診患者82例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，各41例。研究組服用帕羅西汀12例，氟西汀5例，草酸艾司西酞普蘭7例，文拉法辛緩釋片8例，西酞普蘭3例，舍曲林5例，度洛西汀1例；對(duì)照組服用帕羅西汀9例，氟西汀7例，草酸艾司西酞普蘭11例，文拉法辛緩釋片7例，西酞普蘭5例，舍曲林2例，度洛西汀0例。兩組患者年齡、性別、受教育程度（小學(xué)為1、初中為2、高中為3、大學(xué)為4、研究生及以上為5）、病程、復(fù)發(fā)次數(shù)、宗教信仰、藥物種類、藥物劑量以及基線HAMD-17和HAMA-14評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表1。本研究獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版修訂版（DSM-IV-TR）藥物所致性功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2位主治及以上精神科醫(yī)師獨(dú)立診斷；（2）符合抑郁癥緩解期的標(biāo)準(zhǔn)；（3）入組前漢密爾頓抑郁量表（HAMD）17項(xiàng)總評(píng)分≤10分（不是≤7分，因?yàn)榭挂钟羲幩鹿δ苷系K可能會(huì)使該量表在抑郁癥緩解時(shí)評(píng)分增高)；入組前漢密爾頓焦慮量表（HAMA）14項(xiàng)總評(píng)分≤10分（不是≤7分，因?yàn)橐钟羲幩滦怨δ苷系K可能會(huì)使該量表在焦慮癥緩解時(shí)評(píng)分增高)；（4）性別不限，已婚，年齡男性22～55歲，女性20～50歲且未絕經(jīng)或月經(jīng)規(guī)律紊亂；（5）服用新型抗抑郁藥（SSRIs或SNRIs）中的某一種至少8周且劑量穩(wěn)定至少4周；（6）經(jīng)歷持續(xù)性性功能障礙至少4周；（7）本人能簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）任何使用枸櫞酸坦度螺酮禁忌證；（2）除抗抑郁藥外，服用能夠?qū)е滦怨δ苷系K的其他藥物，如降壓藥、消化系統(tǒng)藥、激素、抗腫瘤藥、心血管藥、前列腺癌的藥物等；（3）有酒精、精神活性物質(zhì)濫用史；（4）妊娠期、哺乳期婦女或者預(yù)期要在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中懷孕的患者；（5）診斷為性功能障礙，但不是由抗抑郁藥或者抑郁癥引起者；（6）生殖器畸形；（7）伴或不伴卵巢切除的子宮切除術(shù)；（8）沒(méi)有控制的其他精神疾??；（9）罹患有糖尿病、心臟疾病、腦卒中、心律失常；（10）性伴侶正在或者即將因?yàn)樾怨δ苷系K接受治療者；（11）使用多種抗抑郁藥或者在研究過(guò)程中可能改變抗抑郁藥種類或者改變劑量者；（12）使用激素治療的患者；（13）各種原因?qū)е碌臒o(wú)月經(jīng)1年以上者；（14）性功能障礙與環(huán)境因素以及夫妻關(guān)系因素有關(guān)；（15）女性近3個(gè)月出現(xiàn)月經(jīng)規(guī)律紊亂。

1.3 方法 研究組：繼續(xù)服用原來(lái)治療有效的抗抑郁藥，同時(shí)加用枸櫞酸坦度螺酮（大日本住友制藥株式會(huì)社茨木工廠，每粒10mg），劑量為固定劑量40mg/d，平均分2次服用。對(duì)照組：繼續(xù)服用原來(lái)治療有效的抗抑郁藥同時(shí)加用與枸櫞酸坦度螺酮外形一樣的安慰劑治療，服藥方法與干預(yù)組一致。醫(yī)生對(duì)患者采用盲法評(píng)估，最后一例患者最后一次評(píng)分完成后進(jìn)行揭盲。

1.4 療效評(píng)價(jià) 在入組時(shí)（基線）和治療第2、4、6周末進(jìn)行患者自評(píng)亞利桑那性體驗(yàn)量表（ASEX）。ASEX分為男性用和女性用量表，共5個(gè)條目，均為6級(jí)評(píng)分（1～6分），分值越高，表明癥狀明顯。由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的精神科醫(yī)師在基線和治療第2、4、6周末評(píng)定不良反應(yīng)量表（TESS）。HAMD-17項(xiàng)和HAMA-14項(xiàng)由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的2位精神科醫(yī)師僅在入組和6周末時(shí)評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析（雙側(cè)）。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ASEX量表的比較 兩組患者基線ASEX總分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組在治療第4、6周末評(píng)分大于研究組（均P＜0.05）。研究組治療6周后，ASEX分值明顯下降，治療第2、4、6周與基線相比均降低（均P＜0.01），且第4周與第2周、第6周與第4周相比評(píng)分均有降低（均P＜0.01）；對(duì)照組第2、4、6周與基線比較均有降低（均P＜0.01），但是對(duì)照組第4周與第2周、第6周與第4周相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者ASEX量表的比較（分）

2.2 兩組患者HAMD-17和HAMA-14評(píng)分的比較 治療6周后，研究組HAMD-17和HAMA-14評(píng)分明顯下降，與基線比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），而對(duì)照組分值評(píng)分基線后無(wú)明顯下降；治療第6周末，研究組比對(duì)照組分值評(píng)分明顯下降（均P＜0.01），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者HAMD-17和HAMA-14評(píng)分的比較（分）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的比較 兩組患者TESS量表總分基線差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療第2周末TESS總分研究組評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.01），治療第4、6周兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組主要的不良反應(yīng)為嗜睡、惡心、食欲下降等，但均比較輕微，無(wú)需特殊處理，且隨著治療的進(jìn)展逐漸消退。研究組有1例在研究過(guò)程中出現(xiàn)AST輕度增高，給與護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)，詳見(jiàn)表4。

表4 兩組6周末TESS量表的比較

3 討論

抗抑郁藥的長(zhǎng)期維持治療已經(jīng)成為世界各國(guó)抑郁癥治療指南的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，如果一種藥物，因?yàn)樾怨δ苷系K而被迫替換的話，可能面臨諸多困難。首先，選擇面窄，對(duì)抑郁癥患者性功能影響較小的藥物極為少見(jiàn)，換藥有時(shí)難以做到；其次，其他藥可能有其他不良反應(yīng)；再者，也是更為重要的因素是，換藥可能存在療效欠佳而致病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而抗抑郁劑可能通過(guò)以下5種機(jī)制引起性功能障礙：（1）非特異性中樞神經(jīng)作用，例如：鎮(zhèn)靜，影響性興趣和性功能；（2）對(duì)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的特異性作用，例如引起多巴胺（DA）降低或5-HT增加；（3）通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)靶器官的外周作用，例如抗膽堿能藥物通過(guò)影響外周腎上腺素/膽堿能平衡或α1腎上腺素能拮抗劑而導(dǎo)致陰莖異常勃起；（4）通過(guò)激素起作用，例如由于5-HT升高導(dǎo)致催乳素增加，從而引起性欲下降；（5）通過(guò)酶起作用，例如抑制硝酸氧化合成酶，該酶能催化陰莖和陰蒂內(nèi)硝酸氧化物的生成[9]。根據(jù)以上作用機(jī)制，臨床中常采用增加抗膽堿能藥物、增加DA能藥物、中樞興奮劑，拮抗中樞5-HT能藥物等治療，但由于這些藥物本身的不良反應(yīng)，而未得到廣泛使用。既往有用丁螺環(huán)酮治療抗抑郁治療所致性功能障礙的研究[10]，且已經(jīng)寫(xiě)入2010年的APA的抑郁癥治療指南中[11-12]。對(duì)丁螺環(huán)酮治療SSRIs所致性功能障礙的機(jī)制尚存爭(zhēng)議，一種推測(cè)是與其所具有的5-HT1A受體激動(dòng)作用有關(guān)，另一種推測(cè)則認(rèn)為療效來(lái)源于丁螺環(huán)酮代謝后的產(chǎn)物具有α1腎上腺素能拮抗作用[13]。枸櫞酸坦度螺酮作為新型的5-HT1A受體激動(dòng)劑藥物，從精神藥理學(xué)理論上推測(cè)，對(duì)治療抗抑郁藥所致性功能障礙可能有效，雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)。

本研究通過(guò)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，探索枸櫞酸坦度螺酮治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙的療效和安全性。本研究結(jié)果顯示，枸櫞酸坦度螺酮相比較安慰劑，能有效改善抗抑郁藥所致性功能障礙。起效時(shí)間較快，第2周和基線相比ASEX總評(píng)分就有降低，這與之前的丁螺環(huán)酮研究結(jié)果較接近[8]。但是這種起效快的陽(yáng)性治療效應(yīng)可能是安慰劑效應(yīng)，因?yàn)榘参縿?duì)照組在第2周與基線相比，ASEX總評(píng)分也有降低，且第2周兩組之間比較ASEX總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是安慰劑組在第4、6周與第2周相比，ASEX總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且與安慰劑組相比較，在第4、6周ASEX總評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往研究也表明，治療抗抑郁藥所致性功能障礙的藥物可能存在安慰劑效應(yīng)[10]，但也有研究不支持該結(jié)論[14-15]。枸櫞酸坦度螺酮組的不良反應(yīng)與安慰劑比較在第2周增加，但均較輕，且很快消失，呈一過(guò)性的特征。

綜上所述，枸櫞酸坦度螺酮能有效治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙，且不良反應(yīng)少、程度輕且呈一過(guò)性，安全性高，耐受性好，可以作為治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙的有效選擇。由于本研究樣本量較小，未作進(jìn)一步的亞組分析，前者也是本研究局限所在。未來(lái)可以考慮進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行多中心協(xié)作，進(jìn)一步驗(yàn)證枸櫞酸坦度螺酮在治療新型抗抑郁藥所致性功能障礙患者中的療效和安全性。

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（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)推薦）

Efficacy and safety of tandospirone in treatment of sexual dysfunction associated with antidepressant administration

GU Chengyu, XING Baoping，ZHANG Ying,et al.Department of Psychiatry，Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of tandospirone in treatment of sexual dysfunction associated with antidepressant administration. Methods Eighty two depressive patients receiving antidepressant treatment for at least 8 wk in Tongde Hospital between January 2013 and June 2015,who met the criteria of DSM-IV-TR for sexual dysfunction associated with antidepressant were enrolled in the study.Patients were randomly assigned to receive a 6-week treatment with tandospirone (n=41,study group)or 6-wk treatment with placebo(n=41,control group).Outcomes were assessed by using Arizona Sex Experience Scale(ASEX)for efficacy and toxic exposure surveillance system(TESS)for side effects before treatment and at the end of 2nd,4th and 6th week after treatment. Results The ASEX scores at the end of 2nd,4th and 6th week were significantly lower than baseline scores in study group(P＜0.01).The ASEXscores of study group were significantly lower than those of control group at the end of 4th and 6th week after treatment(P＜0.05 or 0.01).The TEES scores of study group was higher than that of control group at the end of 2nd week(P＜0.01),however,there were no significant differences at the end of 4th and 6th week between two groups. Conclusion Tandospirone is effective in ameliorating antidepressant-associated sexual dysfunction with mild and transitory adverse effects

Tandospirone Anti-depressive agents Anti-anxiety agents Sexualdysfunction

2015-11-24）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院精神衛(wèi)生科

邢葆平，E-mail：freewills@126.com