余靜 陳新忠 蔣國(guó)軍 梅忠 董家福 宋從中

●藥物與臨床

曲馬多用于剖宮產(chǎn)麻醉臍動(dòng)脈、臍靜脈血濃度監(jiān)測(cè)

余靜 陳新忠 蔣國(guó)軍 梅忠 董家福 宋從中

曲馬多是一種中樞性鎮(zhèn)痛藥，具有弱阿片受體激動(dòng)作用，可抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，能夠進(jìn)一步起到阻滯寒顫作用，與其他阿片類藥物比較成癮性低，無呼吸抑制作用[1]，Mohta等[2]已證實(shí)1mg/kg曲馬多可能抑制寒戰(zhàn)，具有起效迅速、鎮(zhèn)痛效果較好的突出優(yōu)勢(shì)，已廣泛用于臨床上急性與慢性鎮(zhèn)痛，在剖宮產(chǎn)手術(shù)后鎮(zhèn)痛和寒顫治療方面也得到廣泛應(yīng)用。金軍[3]通過比較靜脈注射曲馬多和咪達(dá)唑侖，發(fā)現(xiàn)曲馬多較咪達(dá)唑侖能顯著降低剖宮產(chǎn)術(shù)中寒顫的發(fā)生率；侯杰等[4]、李涵葳等[5]分別指出曲馬多聯(lián)合昂丹司瓊、曲馬多聯(lián)合甲氧氯普胺應(yīng)用既能發(fā)揮曲馬多有效治療寒顫的作用又避免了單獨(dú)應(yīng)用曲馬多引起的惡心、嘔吐的不良反應(yīng)。筆者通過檢測(cè)臍動(dòng)脈和臍靜脈曲馬多及其代謝產(chǎn)物氧去甲基鹽酸曲馬多的濃度，結(jié)合新生兒Apgar評(píng)分、新生兒神經(jīng)行為學(xué)（NACS）評(píng)分來評(píng)價(jià)曲馬多靜脈鎮(zhèn)痛對(duì)新生兒的影響，為曲馬多在產(chǎn)婦的安全應(yīng)用提供依據(jù)和理論指導(dǎo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2013年6月至2015年4月我院擬行擇期剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦60例，平均年齡（25±3）歲。ASAⅠ級(jí)，無產(chǎn)科及內(nèi)科合并癥的足月初產(chǎn)婦。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有產(chǎn)婦均知情同意并簽字。60例行剖宮產(chǎn)術(shù)產(chǎn)婦行隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組20例。

1.2 麻醉方法 所有產(chǎn)婦均無術(shù)前用藥，入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓、脈搏血氧飽和度、心電圖等，開放靜脈，輸注乳酸林格液，實(shí)施腰蛛網(wǎng)膜下腔間隙脊麻醉加硬膜外聯(lián)合阻滯，穿刺點(diǎn)選擇L2～3，向頭側(cè)蛛網(wǎng)膜下腔注射0.5%布比卡因1.5～2ml（10～15s），硬膜外腔留置導(dǎo)管3～4cm，改平臥后右側(cè)墊高15°～30°，控制麻醉平面在T6[6]。胎兒娩出前不吸氧，不用其他任何鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛藥物，若出現(xiàn)血壓下降需用麻黃堿處理者剔除。

1.3 用藥方法 A組：椎管內(nèi)麻醉后靜脈注射曲馬多30mg（0.9%氯化鈉注射液稀釋至5ml）；B組：椎管內(nèi)麻醉后靜脈注射曲馬多50mg（0.9%氯化鈉注射液稀釋至5ml）；C組：椎管內(nèi)麻醉后靜脈注射0.9%氯化鈉注射液5ml。

1.4 藥物檢測(cè) 分別留取A、B兩組產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)靜脈，術(shù)后胎兒娩出即刻臍動(dòng)脈、臍靜脈血液各1ml。應(yīng)用高效液相色譜儀（Agilent 1200）、MS/MS串聯(lián)質(zhì)譜儀（API 4000，美國(guó)Applied Biosystems），色譜柱采用Chromolith FastGradient RP-18 endcapped（50×2.0mm，Merck），采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜的方法（HPLC-MS/MS）測(cè)定臍動(dòng)脈、臍靜脈曲馬多及其代謝產(chǎn)物氧去甲基曲馬多的濃度。色譜條件：進(jìn)樣量1μl；流動(dòng)相0.1%甲酸（A）和含0.1%甲酸的乙腈（B）；流速1～1.5ml/min；按梯度淋洗程序：90%A（0～0.45min），流速1.5ml/min，10%A（0.45～1.15min），流速1ml/min，90%A（1.15～1.5min），流速1.5ml/min。質(zhì)譜條件：離子源ESI源，電離電壓5 000V，霧化溫度500℃，霧化氣（Gas1）和輔助氣（Gas2）都為60ml/min[7-8]。

1.5 觀察指標(biāo) （1）新生兒1、5及10min的Apgar評(píng)分。在嬰兒出生后1、5及10min進(jìn)行。如果持續(xù)低分，則重復(fù)進(jìn)行。評(píng)分在4分以下考慮患有重度窒息，評(píng)分4～7分的新生兒考慮患有輕～中度窒息，3分以下表示情況危險(xiǎn)，4～6分為頗低，7～10分為健康情況基本正常，滿10分者為正常新生兒；（2）NACS評(píng)分，新生兒神經(jīng)行為20項(xiàng)量表是一個(gè)簡(jiǎn)便易行，有效的測(cè)查新生兒神經(jīng)行為功能的量表。該量表分為：行為能力：6項(xiàng)；被動(dòng)肌張力：4項(xiàng)；主動(dòng)肌張力：4項(xiàng)；原始反射：3項(xiàng)；一般反射：3項(xiàng)。以上每項(xiàng)評(píng)分有3個(gè)分度（0、1、2分），20個(gè)項(xiàng)目滿分為40分。＜35分提示新生兒神經(jīng)行為存在異常。記錄新生兒出生后2、6h進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分。同時(shí)記錄靜脈滴注曲馬多至胎兒娩出時(shí)間（D-D）及子宮切開至娩出時(shí)間（U-D）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，資料資料以表示，兩組均數(shù)間比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 3組產(chǎn)婦一般資料的比較 見表1。

表1 3組產(chǎn)婦一般資料的比較

由表1可見，3組產(chǎn)婦除曲馬多用量外其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而且A、B兩組產(chǎn)婦曲馬多用量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3組產(chǎn)婦臍動(dòng)、靜脈中曲馬多及其活性代謝產(chǎn)物氧去甲基鹽酸曲馬多含量比較 A組剖宮產(chǎn)術(shù)后臍動(dòng)脈血清中曲馬多及其代謝產(chǎn)物氧去甲基鹽酸曲馬多含量分別為（275.60±227.75）、（1 060.50±693.62）ng/ml，臍靜脈血清中曲馬多和氧去甲基鹽酸曲馬多含量分別為（237.3±112.09）、（512.5±176.50）ng/ml；B組產(chǎn)婦術(shù)后臍動(dòng)脈血清中曲馬多及其代謝產(chǎn)物氧去甲基鹽酸曲馬多含量分別為（242.5±89.14）、（277.07± 395.31）ng/ml，臍靜脈曲馬多和氧去甲基鹽酸曲馬多含量分別為（352.25±116.38）、（431.67±593.70）ng/ml，兩組產(chǎn)婦比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；C組產(chǎn)婦臍動(dòng)脈血清中曲馬多及其代謝產(chǎn)物氧去甲基鹽酸曲馬多含量均為0ng/ml，臍靜脈曲馬多和氧去甲基鹽酸曲馬多含量為0ng/ml。

2.3 3組新生兒Apgar評(píng)分比較 3組新生兒1、5、10minApgar評(píng)分均為10分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 3組新生兒NACS評(píng)分比較 見表2。

表2 3組新生兒NACS評(píng)分比較

由表2可見，3組新生兒出生后2、6h NACS評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

曲馬多以其較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用和不良反應(yīng)少，尤其對(duì)新生兒呼吸抑制發(fā)生率低的特點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛[9]。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，剖宮產(chǎn)手術(shù)中使用靜脈注射曲馬多能減輕術(shù)中術(shù)后疼痛程度和減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥需求量，且與曲馬多靜脈鎮(zhèn)痛聯(lián)合硬膜外單次注射鎮(zhèn)痛無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，曲馬多在體內(nèi)發(fā)生廣泛代謝，在肝臟主要的代謝途徑為O-去甲基、N-去甲基和環(huán)氧化，在目前已發(fā)現(xiàn)的代謝物中，活性代謝產(chǎn)物氧去甲基鹽酸曲馬多具有比曲馬多更強(qiáng)的藥理活性，因此除曲馬多外，氧去甲基鹽酸曲馬多的體內(nèi)濃度也是評(píng)價(jià)曲馬多體內(nèi)作用的重要指標(biāo)之一[11]。Apgar評(píng)分是判斷新生兒出生時(shí)有無窒息及窒息的輕重程度，指導(dǎo)復(fù)蘇搶救、復(fù)蘇后治療及預(yù)測(cè)預(yù)后的重要臨床觀察指標(biāo)[12]。新生兒NACS評(píng)分是1982年美國(guó)學(xué)者Amiel-Tison提出的，作為評(píng)估產(chǎn)婦用藥對(duì)新生兒影響的篩選實(shí)驗(yàn)，可以從新生兒對(duì)環(huán)境的適應(yīng)能力、被動(dòng)肌張力、主動(dòng)肌張力、原始反射、一般反應(yīng)5個(gè)方面評(píng)估藥物對(duì)新生兒的影響，35分以上為正常，＜35分說明藥物對(duì)新生兒有抑制作用[13]。

本研究通過對(duì)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)前給予不同濃度鹽酸曲馬多靜脈滴注鎮(zhèn)痛，通過HPLC串聯(lián)質(zhì)譜的方法檢測(cè)臍動(dòng)靜脈中的曲馬多及其活性代謝產(chǎn)物氧去甲基鹽酸曲馬多的濃度，旨在分析曲馬多的胎盤運(yùn)轉(zhuǎn)情況。此次研究根據(jù)文獻(xiàn)選擇對(duì)產(chǎn)婦術(shù)前分別靜脈滴注50mg和30mg曲馬多[14-15]，通過分析指出胎兒血漿中曲馬多及其活性代謝產(chǎn)物氧去甲基鹽酸曲馬多的濃度較高，而且臍靜脈血濃度高于臍動(dòng)脈血，可能因?yàn)樘簩?duì)藥物有一定代謝，由此證明曲馬多同其他阿片類藥物一樣存在胎盤運(yùn)轉(zhuǎn)。同時(shí)，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)前靜脈滴注曲馬多后出生的新生兒Apgar評(píng)分均為優(yōu)級(jí)，說明術(shù)前曲馬多鎮(zhèn)痛用于剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦少有新生兒呼吸抑制發(fā)生，與文獻(xiàn)[15]報(bào)道一致，不抑制呼吸，低依賴性、治療量不影響心血管功能。

綜上所述，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術(shù)前給予鹽酸曲馬多靜脈滴注后，曲馬多在胎兒中存在胎盤運(yùn)轉(zhuǎn)情況，且在劑量范圍內(nèi)沒有新生兒呼吸抑制發(fā)生，對(duì)母嬰均為安全。

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2015-11-09）

（本文編輯：田云鵬）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（2013KYB227）

310012 杭州，蕭山醫(yī)院麻醉科（余靜、梅忠、董家福、宋從中），藥劑科（蔣國(guó)軍）；浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科（陳新忠）

余靜，E-mail：yujing@zjxsh.com