黃水慶

廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（廣州 510180）

·臨床診療·

2型糖尿病足部潰瘍患者血栓素A2表達(dá)水平及相關(guān)因素研究

黃水慶

廣州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（廣州 510180）

目的 了解DFU患者的TXA2表達(dá)水平的變化及其影響因素，并討論其與糖尿病血管病變的嚴(yán)重程度的相關(guān)性。方法 選擇我院內(nèi)分泌科2009年6月—2012年12月收治的2型糖尿病足部潰瘍并壞疽形成的患者共30例、DFU非壞疽組38例、無DFU的2型糖尿病組患者40例，收集其一般資料及檢查結(jié)果。分析TXA2的表達(dá)水平與其他資料的關(guān)系。并采用相關(guān)分析TXA2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物TXB2水平升高的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 年齡、糖尿病病程、吸煙、BMI、血漿白蛋白與TXB2水平相關(guān)。結(jié)論 2型糖尿病足部潰瘍患者的血漿血栓素A2水平顯著增高，并且表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，且與糖尿病病程、血脂、血糖、血胰島素、胰島素抵抗指數(shù)水平、血壓控制水平等呈明顯相關(guān)關(guān)系。提示其可作為2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能及動(dòng)脈硬化的早期反映。

糖尿病足部潰瘍 血栓素 A2 血栓素 B2

糖尿病足是由于糖尿病血管、神經(jīng)病變引起下肢異常的總稱，因合并感染引起肢端壞疽者稱糖尿病肢端壞疽，是糖尿病足發(fā)展的一個(gè)嚴(yán)重階段［1］。有研究顯示，近七成的T2DM患者經(jīng)過藥物治療后血糖仍無法達(dá)標(biāo)［2］。糖尿病患者下肢截肢的相對危險(xiǎn)是非糖尿病患者的40倍，大約85%的截肢是由于足潰瘍引發(fā)的［3］。糖尿病足是一種嚴(yán)重威脅糖尿病患者的并發(fā)癥，給患者及其家庭、社會(huì)造成嚴(yán)重影響和負(fù)擔(dān)，在美國，大約3%糖尿病患者有足部潰瘍，而我國的有關(guān)調(diào)查顯示糖尿病足占住院糖尿病病人的2.45%。因此，對于糖尿病足的早期識(shí)別及預(yù)防研究十分重要。血管病變是糖尿病足發(fā)病的重要原因之一，血管病變的病理基礎(chǔ)主要是下肢動(dòng)脈血管硬化、循環(huán)舒縮功能異常、血小板凝聚增加、凝血異常而形成血栓等。而血栓素A2在血管病變的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。因此，研究血栓素A2在2型糖尿病患者中的水平改變并探討其影響因素具有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 入選人群 選擇我院內(nèi)分泌科2009年6月—2012年12月收治的2型糖尿病足部潰瘍并壞疽形成的患者共30例，其中男14例，女16例，平均年齡（56.34±6.24）歲，DFU非壞疽組38例:其中男18例，女20例，平均年齡（57.24±6.62）歲，無DFU的高危2型糖尿病組患者40例:其中男20例，女20例，平均年齡（55.84±6.91）歲。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病診斷符合1999 WHO診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病足（DF）的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年國際DF工作組（IDF）的定義。糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病腎病的確定均符合《中國糖尿病防治指南》［4］，簽署書面知情同意書。無血液系統(tǒng)疾病，無惡心腫瘤等，肝腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷等急性并發(fā)癥者；合并原發(fā)性腎小球疾病者；合并皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能異?；蚱渌麅?nèi)分泌系統(tǒng)疾??；長期大量使用噻嗪類利尿劑、糖皮質(zhì)激素等影響糖脂代謝的藥物者；有肝腎、心臟功能不全或其他嚴(yán)重疾病者；接受過或正在接受胰島素治療；受試者兩周內(nèi)曾服用過阿司匹林、消炎痛等影響前列腺素合成的藥物。

1.3 資料收集方法 根據(jù)研究的需要，設(shè)計(jì)了《糖尿病足患者及其危險(xiǎn)因素調(diào)查表》對觀察對象進(jìn)行問卷調(diào)查，記錄一般資料及體格、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。主要的一般資料包括:姓名、性別、年齡、出生年月、單位、聯(lián)系電話；吸煙情況、飲酒情況、運(yùn)動(dòng)情況、睡眠情況，糖尿病病程、高血壓病程及最高血壓等。并抽血采集其血脂、血糖等資料。采用西門子ACUSON Aspen二維彩色超聲心動(dòng)圖儀測定ABI。

1.4 血栓素A2的測定 由于TXA2很不穩(wěn)定，生物半衰期約30秒，所以采用其穩(wěn)定代謝產(chǎn)物TXB2來判斷TXA2的血漿濃度。采用放射免疫分析測定其濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本文中所有定量變量用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，定性變量用構(gòu)成百分比表示，多組資料的比較采用單因素方差分析（one-wayANOVA）。兩兩比較采用LSD法。定性資料間的比較采用卡方檢驗(yàn)。非正態(tài)資料采用自然對數(shù)（ln）轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布。對影響TXA2水平的因素先采用單因素直線相關(guān)分。所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析均用SPSS 19.0軟件進(jìn)行。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)雙側(cè)P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 研究對象基線特征 3組患者的糖尿病病程、高血壓病程、最高收縮壓、BMI、收縮壓、舒張壓、血漿白蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、餐后2 h胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、肌酐、踝肱指數(shù)及內(nèi)皮依賴性舒張功能的比較。

2.2 不同病情嚴(yán)重程度2型糖尿病足部潰瘍患者的TXA2水平的改變 因TXA2半衰期極短，所以采用其代謝終產(chǎn)物TXB2來表示TXA2的水平變化，按照 Wanger分期，病情程度越重的患者其TXB2水平越高:見表1所示:

表1 不同Wanger分期的TXB2水平比較（pg/mL）

2.3 TXA2水平與血糖控制的關(guān)系 根據(jù)測的TXB2、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、餐后2 h胰島素及胰島素抵抗指數(shù)，分析TXA2水平與血糖控制的關(guān)系，見表2。

表2 TXB2水平與血糖控制的關(guān)系

3 討 論

糖尿病可與多種疾病并存或互相影響，據(jù)資料顯示，2型糖尿病患者是胰腺癌患病高危人群，CAl99與長期血糖控制不佳存在相關(guān)［5］。糖尿病患者非酒精性脂肪肝發(fā)病率明顯升高，循證醫(yī)學(xué)已證實(shí)其發(fā)生與糖尿病大血管病變有著密切相關(guān)［6］。糖尿病同時(shí)導(dǎo)致多種血管、神經(jīng)并發(fā)癥中，DFU病程嚴(yán)重，預(yù)后差，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān)，而DFU的發(fā)生包括多種病因:①神經(jīng)病病變:感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)病變；②血管病變；③循環(huán)障礙；④免疫障礙；⑤皮膚中促進(jìn)皮膚生長的胰島素生長因子-1（IGF-1）減少［7］。其中，DFU最主要的病變是神經(jīng)-血管病變。神經(jīng)營養(yǎng)障礙和缺血是糖尿病患者發(fā)生足部潰瘍的主要原因，兩者往往同時(shí)并存，而繼發(fā)感染則是促進(jìn)足部潰瘍惡化、導(dǎo)致壞疽的重要因素。糖尿病患者長期慢性持續(xù)的高血糖，不僅通過增加山梨醇的產(chǎn)生，使AGEs的生成增加，而且糖尿病所合并的大血管病變和微血管并發(fā)癥，特別是微小血管異常，在一定程度上加重了神經(jīng)營養(yǎng)障礙和缺血性神經(jīng)炎。包括了感覺、運(yùn)動(dòng)、植物神經(jīng)病變，從而引起足部觸覺、痛覺、溫覺等保護(hù)性功能減退、弓形足的形成、足部微循環(huán)調(diào)節(jié)異常，以致足部潰瘍的發(fā)生。

血栓素A2（TXA2）是由激活的血小板生成并具有促血栓形成性能:TXA2在水溶液中是非常不穩(wěn)定的，因?yàn)樗窃诩s30秒內(nèi)水解的無生物活性的血栓素B2（TXB2）。血栓素A2是公知的血管收縮劑和組織損傷和炎癥過程中的介質(zhì)，與其特異TXA2受體（TXA2R）結(jié)合，誘導(dǎo)血小板聚集，收縮血管和呼吸道平滑肌，刺激血管平滑肌有絲分裂和肥大，在多種疾病包括糖尿病足的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。TXA2主要通過激活血栓素A2受體，強(qiáng)烈誘導(dǎo)血小板聚集，使平滑肌收縮和增殖并在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。血栓素A2作用于細(xì)胞膜TXA2受體引起細(xì)胞收縮、分泌、增殖、游走等生物效應(yīng)，具有強(qiáng)烈的縮血管和促血小板聚集的作用，為血栓形成、休克、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘、腎衰、肺動(dòng)脈高壓等疾病的重要致病因子［8-9］。

血管病變的原因是與體內(nèi)內(nèi)分泌異常、微量元素平衡失調(diào)、代謝紊亂所致的血管內(nèi)皮損傷、血液流變學(xué)異常、凝血功能亢進(jìn)和抗凝血功能低下及血小板粘附、聚集、釋放反應(yīng)和促凝活性增強(qiáng)以及前列環(huán)素（PGI2）合成減少和血栓素（TXA2）生成增多等因素有關(guān)。TXA2-PGI2失衡是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展機(jī)制中的重要因素，已有多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明糖尿病及血管并發(fā)癥中存在明顯的TXA2和PGI2的合成異常，表現(xiàn)為TXA2的合成增加而以PGI2的合成減少，TXA2/PGI2比值升高［10］。

綜上所述，2型糖尿病足部潰瘍患者的血漿血栓素A2表達(dá)水平顯著增高，血漿血栓素A2表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，且與糖尿病病程、血脂、血糖、血胰島素、胰島素抵抗指數(shù)水平、血壓控制水平等呈明顯相關(guān)關(guān)系。提示其可作為2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能及動(dòng)脈硬化的早期反映。我們認(rèn)為，在臨床上運(yùn)用血栓素合成酶抑制劑，理論上有助于改善2型糖尿病患者循環(huán)情況，并加速糖尿病足潰瘍的愈合。

［1］FRYKBERG RG，ZGONIS T，ARMSTRONG DG，et al. Diabetic foot disorders.A clinical practice guideline（2006 revision）［J］.The Journal of foot and ankle surgery:official publication of the American College of Foot and Ankle Surgeons，2006，45（5 Suppl）:S1.210-218.

［2］龔新華，胡遠(yuǎn)明，劉培忠，等.2型糖尿病腎病與視黃醇結(jié)合蛋白4的相關(guān)性研究［J］.現(xiàn)代醫(yī)院，2014，（8）:14-15，18.

［3］LARSSON J，AGARDH CD，APELQVIST J，et al.Long term prognosis after healed amputation in patients with diabetes［J］.Clinical orthopaedics and related research，1998，350:149-158.

［4］衛(wèi)生部疾病控制司，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國糖尿病防治指南［J］.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2011.

［5］賴菲菲，吳偉瓊，王嚇勇，等.血清CAl99水平與2型糖尿病患者的HBAlC水平的相關(guān)性研究［J］.廣州醫(yī)藥，2015，46（2）:27-29.

［6］金惠琳，趙紅燕，李媛紅，等.利拉魯肽在2型糖尿病合并脂肪肝治療中的臨床觀察［J］.哈爾濱醫(yī)藥，2014，34（4）:279-281.

［7］劉繼前，曹建春.糖尿病足研究現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2006，35（8），228-233.

［8］肖正華.糖尿病足潰瘍發(fā)病機(jī)制及診治的臨床進(jìn)展［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（16）:2661-2663.

［9］Maderal A D，Vivas A C，Zwick T G，Kirsner R S.Diabetic Foot Ulcers［J］.Hospital Practice，2012，40（3）:102-115.

［10］萬青，鄧華聰，邱鴻鑫，等.2型搪尿病患者血漿TXA2及PGI2失衡及PLA2活性變化［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，26（3）257-260.

10.3969/j.issn.1000-8535.2016.01.020

2015-09-24）