楊悅，馬鈴，代玉婷，馬揚(yáng)，孫雪晨，姜美玲

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽(yáng) 110004）

鹽酸右美托咪定對(duì)開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者圍術(shù)期肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性和外周血中TLR?2和TLR?4表達(dá)的影響

楊悅，馬鈴，代玉婷，馬揚(yáng)，孫雪晨，姜美玲

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽(yáng) 110004）

目的評(píng)價(jià)鹽酸右美托咪定對(duì)開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者圍術(shù)期肺順應(yīng)性和外周血中Toll樣受體（TLR）?2和TLR?4表達(dá)的影響。方法擇期全麻下行結(jié)直腸癌根治術(shù)患者20例，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡30～68歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜30 kg/m2，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（C組）和鹽酸右美托咪定組（D組），每組10例。手術(shù)開始時(shí)，D組鹽酸右美托咪定以0.4 μg·kg-1·h-1的速率持續(xù)泵注至術(shù)畢前30 min；C組靜脈輸注等容量生理鹽水。記錄麻醉誘導(dǎo)前（T0）、手術(shù)開始后30 min（T2）、60 min（T3）、90 min（T4）、拔管時(shí)（T6）和拔管后3 min（T7）的平均動(dòng)脈壓（MAP）和心率（HR）；記錄插管后5 min（T1）、手術(shù)開始后30 min（T2）、60 min（T3）、90 min（T4）、手術(shù)結(jié)束前30 min（T5）和拔管時(shí)（T6）的氣道壓和肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性；分別于麻醉誘導(dǎo)前（T0）、手術(shù)開始后90 min（T4）、拔管后3 min（T7）和術(shù)后1 d（T8）采集上肢靜脈血，檢測(cè)外周血中TLR?2、TLR?4及腫瘤壞死因子α（TNF?α）濃度。結(jié)果與C組比較，D組T6時(shí)點(diǎn)MAP、HR均上升（P＜0.05），T4時(shí)點(diǎn)肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性升高（P＜0.05），T4、T7及T8時(shí)點(diǎn)靜脈血中TLR?2和TLR?4的濃度下調(diào)（P＜0.05），T4、T7及T8時(shí)點(diǎn)血清中TNF?α的濃度降低（P＜0.05）。結(jié)論持續(xù)泵注0.4 μg·kg-1·h-1鹽酸右美托咪定有助于穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，緩解炎性應(yīng)激反應(yīng)，維持術(shù)中各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，并能有效改善手術(shù)患者肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性。

右美托咪定；肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性；Toll樣受體2；Toll樣受體4；腫瘤壞死因子α

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鹽酸右美托咪定是一種新型高選擇性ɑ2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，有關(guān)其在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛方面的研究已有諸多報(bào)道，但對(duì)其抗炎作用的研究甚少。有研究［1?5］表明，右美托咪定有明顯的抗炎作用，人們認(rèn)為其機(jī)制與激活膽堿能抗炎通路有關(guān)。有研究［6］提示，持續(xù)泵注鹽酸右美托咪定聯(lián)合常規(guī)靜吸復(fù)合麻醉有助于穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，緩解應(yīng)激反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者［7?10］均支持這一觀點(diǎn)。開腹手術(shù)由于創(chuàng)傷較大，患者圍術(shù)期炎性狀態(tài)及機(jī)體代謝的變化較大，對(duì)控制術(shù)后患者機(jī)體的不良狀態(tài)有積極的臨床意義。本研究探討持續(xù)泵注0.4 μg·kg-1·h-1鹽酸右美托咪定對(duì)開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者圍術(shù)期肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性和外周血中Toll樣受體（Toll?like receptor，TLR）?2和TLR?4表達(dá)的影響。

1　材料與方法

1.1一般資料

選擇2015年7月至2016年6月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院擇期行開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者20例，手術(shù)時(shí)間2～5 h，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，年齡33～68歲，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）＜30 kg/m2。用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為鹽酸右美托咪定組（D組）和對(duì)照組（C組），每組10例（根據(jù)α=0.05，β=0.8計(jì)算得出n=8，即每組至少8例）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能異常者；（2）伴有高血壓、糖尿病者；（3）伴有心肌梗死等心臟病者；（4）應(yīng)用腎上腺素受體激動(dòng)劑者。

1.2麻醉方法

患者術(shù)前禁食8 h、禁飲4 h，術(shù)前不給任何藥物，入室后開放靜脈通路，輸注乳酸鈉林格氏液10～15 mL·kg-1·h-1。常規(guī)監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、脈搏血氧飽和度、呼氣末二氧化碳分壓和七氟醚呼氣末濃度。2組患者均采用靜吸復(fù)合麻醉。麻醉誘導(dǎo)：枸櫞酸舒芬太尼注射液（2 mL∶100 μg）0.2～0.3 μg/kg；依托咪酯（10 mL∶20 mg）0.2 mg/kg；順式阿曲庫(kù)銨（5 mL∶10 mg）0.2 mg/kg；麻醉維持：連接Primus麻醉機(jī)（德國(guó)Draeger公司）控制呼吸，每組呼吸參數(shù)設(shè)置為潮氣量6～8 mL/kg，維持呼氣末二氧化碳分壓在30～45 mmHg，呼吸頻率12次/min。術(shù)中維持采用吸入七氟醚+50%笑氣+泵注瑞捷（注射用鹽酸瑞芬太尼，用生理鹽水溶成20 mL∶1 mg）0.5～1 μg·kg-1·min-1，呼氣末吸入麻醉藥濃度穩(wěn)定在1.0～1.3 MAC。術(shù)中根據(jù)手術(shù)需要，間斷追加順式阿曲庫(kù)銨和舒芬太尼，D組于手術(shù)開始時(shí)泵注鹽酸右美托咪定0.4 μg kg-1·h-1；C組于同一時(shí)段泵注等量生理鹽水。2組均于手術(shù)結(jié)束前30 min停止泵注鹽酸右美托咪定或生理鹽水，并靜脈給予鹽酸雷莫司瓊0.3 mg和酮咯酸氨丁三醇30 mg。若術(shù)中血壓高于基礎(chǔ)值30%或高于180/110 mmHg給予鹽酸尼卡地平注射液0.5～1 mg靜注，血壓若低于基礎(chǔ)值的20%或收縮壓低于80 mmHg給予麻黃堿5～10 mg靜推，HR＜50次/min給予阿托品0.3～0.5 mg靜推。術(shù)中按照421法則進(jìn)行補(bǔ)液，給予的晶體液為乳酸鈉林格氏液，膠體液為羥乙基淀粉（萬汶），尿量維持1～2 mL·kg-1·h-1。手術(shù)結(jié)束時(shí)2組均停止吸入七氟醚并停止泵注瑞捷注射液，氧濃度調(diào)至100%，流量為8 L/min。術(shù)畢待患者清醒后拔出氣管導(dǎo)管，送入麻醉后恢復(fù)室。

1.3觀察指標(biāo)

（1）記錄患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)等一般情況；計(jì)算BMI。（2）記錄時(shí)間點(diǎn)：T0，入室后麻醉誘導(dǎo)前；T1，插管后5 min；T2，手術(shù)開始后30 min；T3，手術(shù)開始后60 min；T4，手術(shù)開始后90 min；T5，手術(shù)結(jié)束前30 min；T6，拔管時(shí)；T7，拔管后3 min；T8，術(shù)后第1天。（3）記錄手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、睜眼時(shí)間、拔管距離手術(shù)結(jié)束的時(shí)間及不良事件的發(fā)生情況（如拔管后需再次插管）。（4）記錄T0、T2～T4、T6～T7時(shí)點(diǎn)的MAP、HR、脈搏血氧飽和度。（5）記錄T1～T6時(shí)點(diǎn)的呼氣末二氧化碳分壓、氣道壓、肺順應(yīng)性。（6）記錄舒芬太尼、瑞芬太尼、順式阿曲庫(kù)銨以及鹽酸右美托咪定的用藥總量。（7）分別于T0、T4、T7、T8時(shí)點(diǎn)抽取上肢靜脈血，應(yīng)用ELISA法檢測(cè)患者外周血中TLR?2、TLR?4及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF?α）濃度。

1.4檢測(cè)方法

1.4.1標(biāo)本收集：20例患者分別在T0、T4、T7、T8時(shí)點(diǎn)采集上肢外周靜脈血3 mL，經(jīng)3 000 r/min離心20 min后取上清液，收集于EP管內(nèi)，-20℃冰箱保存，待集中測(cè)定，且避免反復(fù)凍融。

1.4.2炎性因子的檢測(cè)：血清中TNF?α、TLR?2、TLR?4的檢測(cè)均采用雙抗體夾心ELISA法，TNF?α檢測(cè)試劑盒由美國(guó)eBioscience公司提供，TLR?2、TLR?4檢測(cè)試劑盒由美國(guó)RayBiotech公司提供。用MULTI?SKANMK3型自動(dòng)酶標(biāo)儀比色分析獲取樣本的光密度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線將測(cè)試樣本的光密度值轉(zhuǎn)化為濃度值（TLR?2、TLR?4：ng/mL；TNF?α：pg/mL），操作過程嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，圖表采用Graph Pad Prism5.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以表示；組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用單因素方差分析，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況

2組比較，患者的性別、年齡、BMI、術(shù)中入液量、出血量、尿量、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、睜眼時(shí)間及拔管時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。與C組比較，D組瑞芬太尼用量明顯減少（P＜0.05），見表2。D組患者右美托咪定平均用量為（64.8±23.7）μg。

表1　2組患者一般情況和術(shù)中各指標(biāo)的比較Tab.1　Comparison of general and intraoperative conditions be?tween two groups

表2　2組患者舒芬太尼、瑞芬太尼、順式阿曲庫(kù)銨用量的比較Tab.2　Comparison of sufentanil，remifentanil and cisatracurium dosage between two groups

2.2血流動(dòng)力學(xué)及肺順應(yīng)性比較

2組T0時(shí)點(diǎn)MAP、HR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與T0相比，D組T3～T4時(shí)點(diǎn)HR顯著降低（P＜0.05），2組T2～T4時(shí)點(diǎn)MAP均顯著降低（P＜0.05）。與C組比較，D組T6時(shí)點(diǎn)MAP、HR均上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組中T7與T0時(shí)點(diǎn)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。D組與C組比較，T7時(shí)點(diǎn)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表32組患者術(shù)中MAP及HR的比較Tab.3　Comparison of MAP and HR between two groups during operation

與C組比較，D組T4時(shí)點(diǎn)肺順應(yīng)性升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但氣道峰壓各時(shí)點(diǎn)均無明顯改變（P＞0.05）。與T1時(shí)點(diǎn)比較，2組T2時(shí)點(diǎn)肺順應(yīng)性均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組除T2時(shí)點(diǎn)外，T3～T6時(shí)點(diǎn)也均低于T1時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.3TLR比較

與C組比較，D組T4、T7及T8時(shí)點(diǎn)外周靜脈血中TLR?2和TLR?4的濃度下調(diào)（P＜0.05）；與T0時(shí)點(diǎn)比較，2組T4、T7及T8時(shí)點(diǎn)外周靜脈血中TLR?2和TLR?4的濃度上調(diào)（P＜0.05），見表5。

2.4TNF?ɑ比較

與C組比較，D組T4、T7及T8時(shí)點(diǎn)血清中TNF?α的濃度降低（P＜0.05）；與T0時(shí)點(diǎn)比較，2組T4、T7及T8時(shí)點(diǎn)血清中TNF?α的濃度升高（P＜0.05），見表6。

3　討論

鹽酸右美托咪定是一種新型α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制應(yīng)激反應(yīng)等作用。術(shù)中各項(xiàng)手術(shù)操作可以激活交感神經(jīng)，進(jìn)而通過神經(jīng)體液因素的改變，使生命體征以及血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變。因此，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的變化可以間接反映右美托咪定的使用價(jià)值。本研究通過觀察2組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)可知，2組患者在T2～T4時(shí)點(diǎn)MAP均顯著降低，D組在T3～T4時(shí)點(diǎn)HR顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但D組在T6時(shí)點(diǎn)MAP、HR顯著低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示鹽酸右美托咪定可降低術(shù)中MAP和HR，同時(shí)可以穩(wěn)定拔管時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)。

表4　2組患者術(shù)中肺順應(yīng)性及氣道壓的比較Tab.4　Comparison of lung dynamic compliance and airway pressure between two groups during operation

表5　2組患者不同時(shí)點(diǎn)血清中TLR?2和TLR?4濃度的比較（ng/mL）Tab.5　Comparison of TLR?2 and TLR?4 concentrations in se?rum between two groups at different time points（ng/mL）

表6　2組患者圍術(shù)期血清TNF?α濃度的比較（pg/mL）Tab.6　Comparison of serum TNF?α levels between two groups during perioperative period（pg/mL）

研究［11］顯示，鹽酸右美托咪定的肺保護(hù)作用主要通過抑制TNF?α的釋放，減輕機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷以及抑制內(nèi)皮素誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷是機(jī)械通氣引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，至今呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。近幾年的研究認(rèn)為，是機(jī)械及生物因素共同參與，最終誘發(fā)了細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，造成彌漫性炎癥損害，甚至引起全身炎性反應(yīng)。其中以TLR?4為代表的TLR被認(rèn)為參與了呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的炎性反應(yīng)［13］，并在發(fā)病機(jī)制和病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。有研究［12?14］證實(shí)，鹽酸右美托咪定可有效抑制炎性反應(yīng)，并可減輕肺缺血—再灌注損傷，減輕肺部損傷，具有一定的肺保護(hù)作用。也有研究［15?16］發(fā)現(xiàn)，右美托咪定用于脂多糖引起的急性肺損傷的炎性反應(yīng)時(shí)，對(duì)肺組織起到保護(hù)作用。本研究中，機(jī)械通氣后C組T2～T6時(shí)點(diǎn)肺順應(yīng)性顯著低于T1時(shí)點(diǎn)，D組僅在T2時(shí)點(diǎn)顯著低于T1時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與C組比較，T4時(shí)點(diǎn)肺順應(yīng)性顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。氣道峰壓各組各時(shí)點(diǎn)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，鹽酸右美托咪定可改善機(jī)械通氣引起的肺順應(yīng)性降低，對(duì)肺組織起到了一定的保護(hù)作用。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)結(jié)論相似。VILLAR等［17］發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣后血清中TNF?α和IL?6明顯增加。本研究中，2組在機(jī)械通氣后TLR?2、TLR?4和TNF?α濃度均明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與VIL?LAR等的結(jié)論一致。

炎性指標(biāo)是反映機(jī)體綜合狀態(tài)的有效指標(biāo)，對(duì)于了解機(jī)體手術(shù)及創(chuàng)傷過程中的炎性應(yīng)激狀態(tài)有一定的作用［18?19］。研究［20］表明，鹽酸右美托咪定可以減輕肺葉切除術(shù)患者全身炎性反應(yīng)，其機(jī)制主要是抑制了血液中性粒細(xì)胞核因子κB（nuclear factor?κB，NF?κB）的活化。NF?κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)許多炎性細(xì)胞因子的表達(dá)起了重要地調(diào)控作用［21］。NF?κB一旦被激活就會(huì)迅速?gòu)陌|(zhì)轉(zhuǎn)移到胞核內(nèi)，并結(jié)合到IL?6和TNF?α等細(xì)胞因子基因的啟動(dòng)子序列上，導(dǎo)致基因表達(dá)和合成，從而引發(fā)肺內(nèi)炎性反應(yīng)［22?24］。TLR是先天性免疫反應(yīng)識(shí)別病原體的一個(gè)重要分子，在免疫系統(tǒng)和急性炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，TLR?2和TLR?4是TLR中的重要成員，可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，激活NF?κB，誘導(dǎo)細(xì)胞合成和釋放大量炎性因子，誘發(fā)炎性反應(yīng)［25］。換言之，TLR家族是TNF?α等炎性細(xì)胞因子的上游因子，是由于TLR家族激活了NF?κB，從而使IL?6和TNF?α等炎性細(xì)胞因子發(fā)生改變。但目前對(duì)TLR的研究主要集中在應(yīng)用PCR檢測(cè)細(xì)胞中TLR?2、TLR?4 mRNA的表達(dá)，應(yīng)用Western blotting檢測(cè)細(xì)胞TLR的表達(dá)，對(duì)血清中TLR的報(bào)道甚少。而既往大量血清中炎性因子的研究主要為下游的IL?6和TNF?α等，本研究創(chuàng)新之處就在于研究了上游的啟動(dòng)因子TLR?2和TLR?4在血清中的表達(dá)。

本研究中，與C組比較，D組T4、T7、T8時(shí)點(diǎn)血清中TNF?α濃度降低，T4、T7、T8時(shí)點(diǎn)血清中TLR?2和TLR?4中濃度降低，提示鹽酸右美托咪定可抑制開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者外周血中TLR?2和TLR?4的表達(dá)，從而抑制了中性粒細(xì)胞NF?κB的激活，最終使血清中TNF?α濃度降低，有助于減輕炎性反應(yīng)。

綜上所述，術(shù)中持續(xù)泵注0.4 μg·kg-1·h-1鹽酸右美托咪定有助于穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，緩解炎性應(yīng)激反應(yīng)，維持術(shù)中各項(xiàng)指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，有效改善手術(shù)患者肺動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，且不影響蘇醒和拔管時(shí)間。

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（編輯陳姜）

Effects of Dexmedetomidine on the Lung Compliance and the Expression of TLR?2 and TLR?4 in the Peripheral Blood during Perioperative Period in Patients Undergoing Open Colorectal Cancer Radical Surgery

YANG Yue，MA Ling，DAI Yuting，MA Yang，SUN Xuechen，JIANG Meiling
（Department of Anesthesiology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China）

ObjectiveTo evaluate the effects of dexmedetomidine on perioperative pulmonary compliance and the expression of Toll?like recep?tor（TLR）?2 and TLR?4 in the peripheral blood during perioperative period in patients undergoing open colorectal cancer radical surgery.Meth?odsTwenty patients with colorectal cancer underwent elective general anesthesia，with ASA gradeⅠ?Ⅱand body mass index（BMI）＜30 kg/m2，aged 30 to 68 years old，were enrolled for the study.They were randomly divided into control group（group C，n=10）and dexmedetomidine group（group D，n=10）.In group D，dexmedetomidine was infused at a rate of 0.4 μg·kg-1·h-1from the beginning of surgery till 30 min before the end of surgery.The patients in group C-1·h-1dexmedetomidine can help to stabilize hemodynamics，relieve inflammatory stress response，maintain the relative stability of intra?operative hemodynamic parameters，and also can improve the pulmonary dynamic compliance of patients.

same manipulation as in group D except dexmedetomidine was replaced by normal saline.The mean ar?terial pressure（MAP）and heart rate（HR）were recorded before anesthesia induction（T0），30 min（T2），60 min（T3），and 90 min（T4）after the beginning of surgery，extubation（T6），and 3 min after extubation（T7）.Airway pressure and lung dynamic compliance were recorded at T1?T7 time points，respectively.Vein blood samples were drawn to analyze the TLR?2，TLR?4 and tumor necrosis factor α（TNF?α）concentration at T0，T4，T7 and the day after operation（T8），respectively.ResultsCompared with group C，MAP and HR increased in group D at T6（P＜0.05）；lung dynamic compliance increased in group D at T4（P＜0.05）；TLR?2 and TLR?4 concentration in serum decreased in group D at T4，T7 and T8（P＜0.05）；TNF?α concentration in serum decreased in group D at T4，T7 and T8（P＜0.05）.ConclusionContinuous infusion of 0.4 μg·kg

dexmedetomidine；lung dynamic compliance；Toll?like receptor 2；Toll?like receptor 4；tumor necrosis factor α

R614.2

A

0258-4646（2016）12-1077-05

10.12007/j.issn.0258?4646.2016.12.005

國(guó)家自然科學(xué)基金（81302534）

楊悅（1989-），女，碩士研究生.

馬鈴，E-mail：maling27@hotmail.com

2016-07-25

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