季麗莉， 陳 晨， 張雪皎， 王偉光， 程志祥， 袁 玲， 魏 征， 承璐雅， 莊靜麗， 王志梅， 李 鋒， 鄒善華， 劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

?

·論 著·

Frailty評分預(yù)測老年多發(fā)性骨髓瘤的臨床分析

季麗莉， 陳 晨， 張雪皎， 王偉光， 程志祥， 袁 玲， 魏 征， 承璐雅， 莊靜麗， 王志梅， 李 鋒， 鄒善華， 劉 澎*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

目的： 運用Frailty評分體系預(yù)測老年多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者臨床轉(zhuǎn)歸的研究分析。方法： 對復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科2015年1月1日至2016年2月29日收治的29例65歲以上老年MM患者進行Frailty評分，以分析其與患者臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系。結(jié)果： Frailty評分高危組13例(44.8%)、中危組5例(17.2%)、低危組11例(37.9%)，3組患者在ISS分期(P=0.281)和化療強度(P=0.475)上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Frailty高危組患者不良反應(yīng)較多，血液學(xué)3級及以上不良發(fā)生率(69.2%)顯著高于低危組(18.2%，P=0.014)和中危組(0.0，P=0.011)；高危組非血液學(xué)3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率(84.6%)顯著高于低危組(18.2%，P=0.001)和中危組(20.0%，P=0.011)。高危組中有69.2%的患者中斷、延緩化療或減小化療強度，顯著高于低危組(9.1%，P=0.004)，與中危組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(40.0%，P=0.268)。高危組患者化療后獲完全緩解(CR)及極好的部分緩解(VGPR)的患者占30.8%、部分緩解(PR)者占23.1%、無效(NR)者占46.2%，顯著低于低危組(CR及VGPR 63.6%、PR 36.4%、NR 0.0，P=0.027)，與中危組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(CR及VGPR 40.0%、PR 20.0%、NR 40.0%，P=0.751)。結(jié)論： Frailty評分體系可預(yù)測高?；颊咧委煹牟涣挤磻?yīng)和療效，高?；颊哳A(yù)后差，但其對預(yù)后評估價值的大小有待更大樣本量的闡明。

多發(fā)性骨髓瘤；Frailty評分；老年；不良反應(yīng)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)多發(fā)于40歲以上的人群，美國 1975—2007年的數(shù)據(jù)[1]表明，60%以上的MM患者是65歲以上的老年人。隨著社會人口老齡化，在近幾十年，老年人中MM發(fā)病率逐漸升高[2]。一項亞裔人群的調(diào)查[3]證實，75～79歲年齡段的MM發(fā)病率在20多年間增加了5.2倍。

高齡是MM獨立的預(yù)后不良因素，其原因尚不明確，可能與老年患者化療耐受性差相關(guān)[4-6]。老年評分系統(tǒng)(geriatric assessment,GA)是一個評估老年患者意識、功能狀態(tài)和合并疾病的工具，已廣泛用于評估老年惡性腫瘤患者的綜合狀態(tài)[7-8]。已有研究[1]將GA用于評價老年MM患者，并結(jié)合年齡因素組成新的MM老年患者Frailty評分體系。本研究將這一評分體系用于65歲及65歲以上MM患者的評價，以了解這一體系是否有助于預(yù)測其臨床轉(zhuǎn)歸，為臨床決策提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月1日至2016年2月29日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科共收治年齡≥65歲MM患者29例。根據(jù)國際多發(fā)性骨髓瘤工作組2014年標(biāo)準(zhǔn)治療指征[9]，其中可評價患者29例(男性17例、女性12例)，中位年齡69歲(65～82歲)。29例患者中，1例為復(fù)發(fā)MM患者，28例為新診斷患者。其中26例已完成4周期誘導(dǎo)化療，3例患者診斷后1個療程化療后死亡?；煼桨赴ㄒ耘鹛孀裘诪榛A(chǔ)的硼替佐米、環(huán)磷酰胺、地塞米松(VCD)；硼替佐米、阿霉素、地塞米松(PAD)；硼替佐米、沙利度胺、地塞米松(VTD)和硼替佐米、地塞米松(BD)方案以及來那度胺為基礎(chǔ)的來那度胺、地塞米松(RD)方案。

1.2 隨訪參數(shù) 患者治療前檢測血清β2微球蛋白、清蛋白水平，完成ISS分期。完成4周期化療患者按照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)多發(fā)性骨髓瘤指南(2016 V2)的療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效[10]：分為完全緩解(CR)和非常好的部分緩解(VGPR)組，部分緩解(PR)組，其余為無效(NR)組。治療過程中根據(jù)美國國家癌癥研究所常見不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)評估患者血液學(xué)、非血液學(xué)不良反應(yīng)，并記錄患者由于不良反應(yīng)導(dǎo)致治療延緩、更改方案或中斷治療的情況。

1.3 Frailty評分 包含患者年齡和GA評分的3個工具，即Katz日常生活評分(Katz activity of daily living，ADL)、Lawton日常生活評分(Lawton instrumental activity of daily living，IADL)以及Charlson合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)[1]。 積分標(biāo)準(zhǔn)如下：年齡<75歲計0分，75～80歲計1分，80歲以上計2分；ADL≤4分者計1分，4分以上計0分；IADL≤5分者計1分，5分以上積0分；CCI≥2分者計1分，2分以下計0分。最后將年齡與3個工具所得積分相加，得到Frailty評分，F(xiàn)railty評分≥2分者為高危組，1分者為中危組，0分者為低危組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用STATA 7.0軟件完成統(tǒng)計分析。由于觀察例數(shù)少，多組比較采用單因素方差分析和Kruskal Wallis檢驗；兩組比較采用Wilcoxon Rank Sum 檢驗。檢驗水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床分期及Frailty分組概況 患者治療前按照Frailty積分體系，分為高危組13例(44.8%)、中危組5例(17.2%)、低危組11例(37.9%)。按NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南(2016 V2)進行ISS分期[10]，ISSⅠ期患者1例(3.4%)，ISS Ⅱ期患者6例(20.7%)，ISSⅢ期患者22例(75.9%)。Frailty評分3個組患者的ISS分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.281)，見表1。所有患者均給予硼替佐米、來那度胺作為基礎(chǔ)藥物，3組均有患者接受兩藥或三藥方案，僅高危組1例患者接受硼替佐米單藥治療，3組治療方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.475，表1)。

2.2 Frailty高危組血液學(xué)不良反應(yīng)、非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率更高 分析3組3級及3級以上化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，血液學(xué)不良反應(yīng)、非血液學(xué)不良反應(yīng)，以高危組發(fā)生率最高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(血液學(xué)不良反應(yīng)P=0.007, 非血液學(xué)不良反應(yīng)P=0.002)，見表2。進一步進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，高危組患者3級及以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別高于低危組(P=0.014)和中危組(P=0.011)，而中危組和低危組的血液學(xué)3級及以上級別不良反應(yīng)發(fā)生率間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.324)；非血液學(xué)3級及以上級別不良反應(yīng)發(fā)生率的比較發(fā)現(xiàn)，高危組顯著高于低危組(P=0.001)和中危組(P=0.011)，中危組和低危組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.933)。

表1 3組患者的基本臨床數(shù)據(jù) n(%)

表2 3組患者化療的相關(guān)不良反應(yīng) n(%)

2.3 Frailty高危組中較多患者無法堅持初始方案治療 高危組患者中3例化療1療程后死亡，4例因不良反應(yīng)嚴(yán)重而延緩治療，2例因無法耐受三藥方案改為兩藥方案，以上9例患者無法堅持初始方案治療，發(fā)生率達(dá)69.2%；中危組有2例患者因不良反應(yīng)嚴(yán)重而延緩治療，無法堅持初始方案治療發(fā)生率為40.0%；低危組患者1例因不良反應(yīng)三藥方案改為兩藥方案，無法堅持初始方案治療發(fā)生率為9.1%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.014)。高危組無法堅持初始方案治療的患者數(shù)顯著高于低危組(P=0.004)，與中危組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.268)；中危組和低危組間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.155)。

2.4 Frailty高危組患者療效較差 29例患者中，3例高危組患者化療1療程后病死，按本研究標(biāo)準(zhǔn)視為無效。26例完成4周期誘導(dǎo)治療的患者按NCCN多發(fā)性骨髓瘤指南(2016 V2)進行療效評價。本研究分為CR+VGPR組、PR組和NR組，3組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.080)，見表3。但各組兩兩比較發(fā)現(xiàn)，高危組與低危組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.027)，其余各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(高危組與中危組P=0.751，中危組與低危組P=0.182)。

表3 3組患者化療效果的評價 n(%)

3 討 論

MM的治療在最近幾十年間有了重要的進步。20世紀(jì)80年代引入自體干細(xì)胞移植使得適合移植的MM患者生存時間顯著延長[11]；2000年后推出的新藥方案(包括硼替佐米、來那度胺為基礎(chǔ)的化療方案)進一步改善了MM患者的生存時間[4,12-15]。但是，一項瑞典的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)[16]顯示，幾十年來新藥受益的5年相關(guān)生存率(relative survival rate, RSR)僅局限在70歲以下患者，10年RSR改善也只體現(xiàn)在60歲以下患者。英國的一項研究[17]表明，雖然60歲以上老年患者的5年RSR有所改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為無法耐受化療的不良反應(yīng)是影響MM老年患者預(yù)后的重要因素[4-6]，部分體能狀態(tài)好的MM老年患者，采用高劑量化療、甚至自體干細(xì)胞移植生存期可獲得顯著改善[18-20]；一些耐受性差的MM老年患者，給予不良反應(yīng)較小的治療方案，甚至以支持治療為主，可能更為妥當(dāng)[21]。MM作為一種老年疾病，65歲以上患者占據(jù)相當(dāng)大的比例，有效地評估這些患者的預(yù)后及其對化療的耐受性，給予個體化的治療，將有可能改善預(yù)后[22]。

GA評分是有效評價惡性腫瘤老年患者綜合情況的體系[23]，在MM老年患者中結(jié)合年齡因素，采用Frailty積分體系，能更好地預(yù)測患者的生存時間和化療相關(guān)的不良反應(yīng)。國外大樣本量的研究[1]證實，F(xiàn)railty積分體系能有效評估預(yù)后及化療耐受性。我們首次將Frailty積分系統(tǒng)用于評估中國MM老年患者預(yù)后。本研究數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)railty評分3個組患者的ISS分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.281)，且三組患者的治療方案差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.475)，因此，患者的分期和治療強度在各Frailty分組是平衡的，對本研究無實質(zhì)影響。

本研究中，F(xiàn)railty高危組患者占44.8%，這群患者對化療的耐受性較差，血液學(xué)和非血液學(xué)3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率較高，同時無法耐受原方案化療的比例也高，由此更換了強度較低的方案，甚至延緩治療，這兩個因素可能造成高危組患者療效差。基于經(jīng)驗，F(xiàn)railty高危組患者化療耐受性差，治療時更需要關(guān)注安全性，而盲目追求療效、增加化療強度是不合適的。中危組患者觀察例數(shù)較少，還不足以得出有說服力的結(jié)論。低危組患者一般狀況好，不良反映較輕，且都能堅持按時完成治療療程，因此63.6%的患者得到了VGPR以上的療效，與國外報道的MM患者總體療效接近[24]。對于這一類患者是否能進一步增加化療強度以得到更好的療效，還需要大規(guī)模臨床試驗來闡明。

綜上所述，F(xiàn)railty積分體系在我中心29例患者中得到了初步試用，所得結(jié)果與國外研究報道相符合：Frailty積分體系能反映患者的綜合狀態(tài)，可有效預(yù)測患者化療的耐受性；Frailty高?；颊咝枰獪p輕化療強度、降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率，以提高這部分患者的生活質(zhì)量。當(dāng)然，該積分系統(tǒng)對中國老年多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后評估價值有待通過更大樣本量的研究來明確。

[ 1 ] Palumbo A，Bringhen S，Mateos MV，et al. Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: an International Myeloma Working Group report [J]. Blood，2015，125(13)：2068-2074.

[ 2 ] Turesson I，Velez R，Kristinsson SY，et al. Patterns of multiple myeloma during the past 5 decades: stable incidence rates for all age groups in the population but rapidly changing age distribution in the clinic [J]. Mayo Clin Proc， 2010，85(3)：225-230.

[ 3 ] Huang SY，Yao M，Tang JL，et al. Epidemiology of multiple myeloma in Taiwan: increasing incidence for the past 25 years and higher prevalence of extramedullary myeloma in patients younger than 55 years [J]. Cancer，2007， 110(4)：896-905.

[ 4 ] Palumbo A，Hajek R，Delforge M，et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma [J]. N Engl J Med，2012，366(19)：1759-1769.

[ 5 ] Palumbo A，Waage A，Hulin C，et al. Safety of thalidomide in newly diagnosed elderly myeloma patients: a meta-analysis of data from individual patients in six randomized trials [J]. Haematologica，2013，98(1)：87-94.

[ 6 ] San Miguel JF，Schlag R，Khuageva NK，et al. Persistent overall survival benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma [J]. J Clin Oncol，2013，31(4)：448-455.

[ 7 ] Hurria A，Browner IS，Cohen HJ，et al. Senior adult oncology [J]. J Natl Compr Canc Netw，2012，10(2)：162-209.

[ 8 ] Pallis AG，Ring A，F(xiàn)ortpied C，et al. EORTC workshop on clinical trial methodology in older individuals with a diagnosis of solid tumors [J]. Ann Oncol，2011，22(8)：1922-1926.

[ 9 ] Rajkumar SV，Dimopoulos MA，Palumbo A，et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma [J]. Lancet Oncol，2014，15(12)：e538-e548.

[10] National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical PracticeGuidelines in Oncology: Multiple Myeloma, V.2.2016 [EB/OL]. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/myeloma.pdf.

[11] Barlogie B，Shaughnessy J，Tricot G，et al. Treatment of multiple myeloma [J]. Blood，2004，103(1)：20-32.

[12] San Miguel JF，Schlag R，Khuageva NK，et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma [J]. N Engl J Med，2008，359(9)：906-917.

[13] Benboubker L，Dimopoulos MA，Dispenzieri A，et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma [J]. N Engl J Med，2014，371(10)：906-917.

[14] Kumar SK，Rajkumar SV，Dispenzieri A，et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies [J]. Blood，2008，111(5)：2516-2520.

[15] Fujisawa M，Suehara Y，F(xiàn)ukumoto K，et al. Changes in survival rate of multiple myeloma after the introduction of bortezomib: a single institutional experience over 20 years [J]. Ann Hematol，2016，95(1)：63-72.

[16] Kristinsson SY，Landgren O，Dickman PW，et al. Patterns of survival in multiple myeloma: a population-based study of patients diagnosed in Sweden from 1973 to 2003 [J]. J Clin Oncol，2007，25(15)：1993-1999.

[17] Renshaw C，Ketley N，Mller H，et al. Trends in the incidence and survival of multiple myeloma in South East England 1985-2004 [J]. BMC Cancer，2010，10：74.

[18] El Cheikh J，Kfoury E，Calmels B，et al. Age at transplantation and outcome after autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma [J]. Hematol Oncol Stem Cell Ther，2011，4(1)：30-36.

[19] Muta T，Miyamoto T，F(xiàn)ujisaki T，et al. Evaluation of the feasibility and efficacy of autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma [J]. Intern Med，2013，52(1)：63-70.

[20] Ozaki S，Harada T，Saitoh T，et al. Survival of multiple myeloma patients aged 65-70 years in the era of novel agents and autologous stem cell transplantation. A multicenter retrospective collaborative study of the Japanese Society of Myeloma and the European Myeloma Network [J]. Acta Haematol，2014，132(2)：211-219.

[21] Mehta J，Cavo M，Singhal S. How I treat elderly patients with myeloma [J]. Blood，2010，116(13)：2215-2223.

[22] Cerreta F，Eichler HG，Rasi G. Drug policy for an aging population--the European Medicines Agency′s geriatric medicines strategy [J]. N Engl J Med，2012，367(21)：1972-1974.

[23] Hamaker ME，Jonker JM，de Rooij SE，et al. Frailty screening methods for predicting outcome of a comprehensive geriatric assessment in elderly patients with cancer: a systematic review [J]. Lancet Oncol，2012，13(10)：e437-e444.

[24] Mailankody S，Korde N，Lesokhin AM，et al. Minimal residual disease in multiple myeloma: bringing the bench to the bedside [J]. Nat Rev Clin Oncol，2015，12(5)：286-295.

[本文編輯] 葉 婷， 曉 璐

Clinical analysis of the Frailty score in the prognosis of elderly multiple myeloma

JI Li-li, CHEN Chen, ZHANG Xue-jiao, WANG Wei-guang, CHENG Zhi-xiang, YUAN Ling, WEI Zheng, CHENG Lu-ya, ZHUANG Jing-li, WANG Zhi-mei, LI Feng, ZOU Shan-hua, LIU Peng*

Department of Hematology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To analyze the Frailty score in the prognosis of elderly multiple myeloma. Methods： Twenty nine multiple myeloma patients aged above 65 year-old admitted from January 1, 2015 to February 29, 2016 were enrolled in the study. Frailty score assessment was performed and its relation with clinical outcome was analyzed. Results： The 13 patients were classified into high risk group (44.8%), 5 cases in mediate group (17.2%), and 11 cases in low risk group (37.9%). There were no statistical significance in the aspects of ISS stage (P=0.281) or chemotherapy intensity (P=0.475) found among the three groups. More patients (69.2%) in the Frailty high risk group suffered severe hematologic adverse events (≥grade 3), which was significantly higher than low risk group (18.2%,P=0.014) and mediate risk group (0.0,P=0.011). The occurrence of adverse reaction in severe non-hematologic group (≥grade 3) (84.6%) was higher than that of low risk group(18.2%,P=0.001) and that of mediate risk group(20.0%,P=0.011). There were 69.2% of patients in high risk group had chemotherapy discontinuation, delay or chemotherapy intensity reduction, which was significantly higher than low risk group (9.1%，P=0.004), and no statistical significance was observed in the mediate risk group (40.0%，P=0.268). In the terms of therapy efficacy, 30.8%, 23.1%, and 46.2% patients obtained complete remission or very good remission(CR+VGPR), partial remission (PR), and no remission (NR) in the high risk group, which were significantly lower than low risk group(CR+VGPR 63.6%, PR 36.4%, NR 0.0,P=0.027). No statistical significance of the efficacy was found between high risk group and mediate risk group (CR+VGPR 40.0%, PR 20.0%, NR 40.0%,P=0.751).Conclusions： The Frailty score can predict the adverse reaction and treatment efficacy, but with poor prognosis in high risk patients, and its clinical value in prognosis required further research.

multiple myeloma; Frailty score; elderly; adverse event

2016-06-01 [接受日期] 2016-08-06

國家自然科學(xué)基金(81300381, 81570123),上海市衛(wèi)計委青年科研項目(20134y117). Supported by National Natural Science Foundation of China (81300381, 81570123) and Youth Research Projects of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning(20134y117).

季麗莉，博士，主治醫(yī)師. E-mail: ji.lili@zs-hospital.sh.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-60267405, E-mail: liu.peng@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160734

R 733.3

A