孫 超， 楊欣榮， 史穎弘， 徐 泱， 邱雙健， 孫惠川， 王 燕， 周海英， 周 儉， 樊 嘉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科，復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海 200032

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·論 著·

肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生的臨床診療分析

孫 超， 楊欣榮*， 史穎弘， 徐 泱， 邱雙健， 孫惠川， 王 燕， 周海英， 周 儉， 樊 嘉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科，復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所，上海 200032

目的： 探討肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)患者的臨床特點(diǎn)、影像和病理學(xué)特征及臨床診治。方法： 回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2006年6月至2014年7月期間進(jìn)行手術(shù)切除252例FNH患者臨床資料，并選取典型病例，從影像學(xué)、病理學(xué)等方面與其他肝臟良、惡性腫瘤進(jìn)行對(duì)比和分析。結(jié)果： 252例患者中，172例患者經(jīng)彩超檢查，擬診斷為FNH者111例，診斷符合率為64.53%；98例患者行超聲造影檢查，明確診斷為FNH者82例，診斷符合率為83.67%；45例患者行CT平掃加增強(qiáng)檢查，明確診斷為FNH者31例，診斷符合率為68.9%；142例患者行MRI檢查，明確診斷為FNH者110例，診斷符合率為77.5%。免疫組化標(biāo)志物檢查顯示，CK7、CK19、CD34、GS在252例患者中陽(yáng)性率分別為78.97%、71.03%、80.95%、38.89%，并呈特征性表達(dá)。結(jié)論： FNH在影像學(xué)上表現(xiàn)出特征性的中央瘢痕改變，可以結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及病理表型，提高與其他肝臟腫瘤鑒別的準(zhǔn)確性。在FNH的診治過(guò)程中，增強(qiáng)MRI結(jié)合超聲造影可以提高FNH的診斷準(zhǔn)確率。對(duì)于臨床癥狀明顯、短期內(nèi)病灶顯著增大或出現(xiàn)病灶內(nèi)出血、與肝腺瘤及肝細(xì)胞癌鑒別困難者，則需考慮手術(shù)切除。

肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生；肝臟腫瘤；鑒別診斷

肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生(focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH)是一種少見(jiàn)的肝臟良性腫瘤，其發(fā)病率為0.6%～3%[1]。在臨床上，由于其發(fā)病率較低，且與肝血管瘤(hepatic hemangioma)、肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝腺瘤(hepatocellular adenoma，HCA)等肝臟良、惡性腫瘤鑒別困難，常易導(dǎo)致誤診。本研究回顧性分析我院2006年6月至2014年7月期間進(jìn)行手術(shù)切除的252例FNH患者的臨床資料，從影像學(xué)、病理學(xué)等方面與其他肝臟良、惡性腫瘤進(jìn)行對(duì)比及分析，旨在為FNH的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2006年6月至2014年7月期間進(jìn)行根治性切除手術(shù)的252例FNH患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)病理學(xué)證實(shí)為FNH患者。252例FNH患者中，男性150例，女性102例；年齡15～71歲，平均(33.3±9.1)歲，其中≤50歲者占76.39%。102例女性患者中，≤50歲者92例，占90.2%(92/102)；≤30歲者52例，占50.1%(52/102)；其中服用避孕藥物或激素類(lèi)藥物者36例，占35.29%。

1.2 檢查與檢驗(yàn) 典型病例收集腹部B超、CT、MRI平掃加增強(qiáng)檢查等影像學(xué)資料，并獲取其病理切片，從影像學(xué)、病理學(xué)等方面與其他肝臟良、惡性腫瘤進(jìn)行對(duì)比、分析。

2 結(jié) 果

2.1 FNH患者的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查 252例FNH患者中，有210例(83.3%)患者為體檢發(fā)現(xiàn)，250例(99.2%)患者為Child分級(jí)A級(jí)，42例(16.7%)患者有臨床癥狀。在42例有臨床癥狀的患者中，28例(11.1%)表現(xiàn)為上腹部不適患者，9例(3.57%)表現(xiàn)為腹部腫塊，80例伴有肝功能異常(主要表現(xiàn)為ALT或AST的輕度升高)。252例FNH患者中，AFP、HBsAg陽(yáng)性率及合并肝硬化率分別為0.40%、3.17%、1.59%。FNH患者的詳細(xì)情況見(jiàn)表1。

表1 FNH患者的臨床及病理學(xué)特征 [N=252, n(%)]

2.2 FNH典型病例的影像學(xué)表現(xiàn)及與其他肝臟腫瘤的鑒別

2.2.1 FNH患者超聲及超聲造影檢查結(jié)果 252例患者中，我們獲得了172例患者的明確彩超診斷報(bào)告，彩超擬診斷為FNH者111例，診斷符合率為64.53%(111/172)。在本組患者中，我們收集了98例患者的超聲造影報(bào)告并進(jìn)行了分析，其中明確診斷為FNH者82例，符合率為83.67%(82/98)。FNH患者在注射造影劑后，病灶開(kāi)始呈放射狀增強(qiáng)，門(mén)脈期及延遲期均呈稍高回聲改變(圖1)。

2.2.2 FNH患者CT及MRI檢查表現(xiàn) 252例患者中，45例患者行CT平掃加增強(qiáng)，其中明確診斷為FNH者31例，CT平掃加增強(qiáng)診斷符合率為68.9%(31/45)；142例患者行MRI檢查，其中明確診斷為FNH的患者110例，MRI診斷符合率為77.5%(110/142)。MRI的診斷符合率高于CT及彩超，并且可以獲得更多的診斷信息。

圖1 FNH患者超聲造影檢查表現(xiàn)

2.2.3 FNH患者及其他肝臟良、惡性腫瘤患者典型病例的影像學(xué)表現(xiàn) FNH患者CT平掃肝臟可見(jiàn)圓形稍低密度灶，邊界較清，中心可見(jiàn)更低密度的瘢痕灶(圖2A)。增強(qiáng)掃描時(shí)，病灶迅速?gòu)?qiáng)化，動(dòng)脈期呈明顯的高密度，中心瘢痕未見(jiàn)明顯強(qiáng)化(圖2B)；門(mén)脈期可見(jiàn)密度仍稍高于周?chē)闻K，中心瘢痕仍呈低密度(圖2C)。FNH患者M(jìn)RI T2WI平掃顯示病灶與周?chē)谓M織比較，呈等信號(hào)或稍高信號(hào)，中央瘢痕呈高信號(hào)(圖2D)，動(dòng)脈期增強(qiáng)造影，病灶強(qiáng)化明顯(圖2E)，延遲期，病灶呈等信號(hào)，周?chē)梢?jiàn)明顯的環(huán)形包膜樣強(qiáng)化(圖2F)。而HCC患者M(jìn)RI T2WI平掃為高信號(hào)，動(dòng)脈期病灶強(qiáng)化明顯，延遲期呈低信號(hào)或等信號(hào)，包膜強(qiáng)化見(jiàn)于各期，門(mén)脈期和延遲期強(qiáng)化較明顯(圖2G～2I)。肝血管瘤多為海綿狀血管瘤(hepatic cavernous hemangioma)，磁共振T2WI表現(xiàn)為特征性的“燈泡征”，動(dòng)脈期可見(jiàn)病灶邊緣不規(guī)則強(qiáng)化，門(mén)脈期強(qiáng)化更明顯，可見(jiàn)造影劑從腫瘤邊緣向中央填充(圖2J～L)。HCA患者磁共振T2WI因脂肪抑制腫瘤，表現(xiàn)為高信號(hào)，動(dòng)脈期病灶強(qiáng)化，門(mén)脈期病灶強(qiáng)化減退(圖2M～O)。

2.3 FNH典型病例的病理學(xué)表現(xiàn)及與其他肝臟腫瘤的鑒別

2.3.1 FNH患者及其他肝臟良、惡性腫瘤患者病理學(xué)形態(tài)表現(xiàn) 在鏡下，F(xiàn)NH患者切片顯示，纖維結(jié)締組織將肝組織包繞成大小不等、形狀不規(guī)則的結(jié)節(jié)狀的“假小葉結(jié)構(gòu)”，與肝硬化類(lèi)似；間隔內(nèi)可見(jiàn)大小不同的畸形血管、增生的小膽管等結(jié)構(gòu)(圖3A)。HCC患者切片顯示肝細(xì)胞異型明顯，可見(jiàn)核分裂相，并且有明顯增厚的肝板，匯管區(qū)消失(圖3B)。HCA患者切片可見(jiàn)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，血竇擴(kuò)張(圖3C)。

2.3.2 FNH患者免疫組化表現(xiàn) CK7在增生的小膽管中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率為78.97%(199/252),并且在結(jié)節(jié)內(nèi)鄰近纖維間隔處的少量肝細(xì)胞也有陽(yáng)性表達(dá)(圖4A)；CK19在結(jié)節(jié)內(nèi)肝細(xì)胞及纖維間隔中增生的小膽管表達(dá)陽(yáng)性，陽(yáng)性率71.03%(179/252，圖4B)；CD34在結(jié)節(jié)內(nèi)的血竇內(nèi)皮細(xì)胞及纖維間隔中的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)陽(yáng)性，陽(yáng)性率為80.95(204/252，圖4C)；98例患者呈GS地圖狀陽(yáng)性表達(dá)，占38.89%(圖4D)。

3 討 論

FNH是一種少見(jiàn)的肝臟良性實(shí)質(zhì)性占位性病變，與HCA等病灶不同，70%的FNH患者可通過(guò)影像學(xué)檢查被發(fā)現(xiàn)，繼而可通過(guò)細(xì)針穿刺或空心針活檢能進(jìn)一步明確診斷[3]。相關(guān)文獻(xiàn)[4]中的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)NH患者年齡范圍多為20～50歲，且好發(fā)于青年女性。本組患者的平均年齡為(33.3±9.1)歲，與相關(guān)報(bào)道[4]較一致，但是本組患者男女比例為1.47∶1，與文獻(xiàn)報(bào)道[4]略有差別。有文獻(xiàn)[4-6]指出，女性患者FNH可能與避孕藥物的使用或接受雌孕激素治療、處于妊娠期等有關(guān)；且相關(guān)激素特別是雌激素的應(yīng)用，可導(dǎo)致其血管異常增生、刺激肝細(xì)胞生長(zhǎng)，從而形成局灶性結(jié)節(jié)性增生。我們這組女性患者中，服用激素或避孕藥物者占35.29%，比例較高，與上述研究[4-6]結(jié)果一致。

圖2 FNH患者及其他肝臟良、惡性腫瘤患者的影像學(xué)檢查結(jié)果

A～C： FNH患者CT平掃及增強(qiáng)； D～F： FNH患者M(jìn)RI平掃及增強(qiáng)； G～I(xiàn)： HCC患者M(jìn)RI平掃及增強(qiáng)； J～L： 肝血管瘤患者M(jìn)RI平掃及增強(qiáng)； M～O： HCA患者平掃及增強(qiáng)

圖3 FNH患者及其他肝臟良、惡性腫瘤患者的病理學(xué)表現(xiàn)

圖4 FNH免疫組化表現(xiàn)

FNH患者繼發(fā)腫塊破裂、出血、感染及惡變的概率并不高。但病灶一旦出現(xiàn)迅速增生或破裂出血，可誘發(fā)不良反應(yīng)[7-10]。而多數(shù)FNH患者的臨床癥狀不明顯，少數(shù)患者伴有上腹不適等癥狀[11]。在本組研究中，我們發(fā)現(xiàn)ALT、AST、GGT升高的患者分別占總?cè)藬?shù)的53.7%、31.5%、40.5%，總膽紅素異常的患者占19.8%。這可能是由于肝內(nèi)膽管受到壓迫,導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積,造成肝功能異常有關(guān)[12]。本組中，未發(fā)現(xiàn)腫瘤破裂出血的病例。此外，原發(fā)性肝癌患者往往有乙肝背景，并伴有AFP升高以及合并肝硬化。因此，患者是否乙肝病毒感染可作為FNH和原發(fā)性肝癌的鑒別診斷依據(jù)。

FNH患者通常在超聲體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡管多譜勒超聲有助于顯示瘢痕內(nèi)從中央輻射至周?chē)淖甜B(yǎng)動(dòng)脈，但檢查者一般將低回聲的肝占位懷疑為發(fā)生率很高的原發(fā)性肝癌，故常須依賴(lài)CT、MRI進(jìn)一步做定性檢查。近年來(lái)，隨著超聲造影技術(shù)的運(yùn)用可以進(jìn)一步提高超聲的診斷準(zhǔn)確率。研究[13]表明，對(duì)于直徑小于1 cm肝占位的鑒別診斷，超聲造影顯著優(yōu)于常規(guī)超聲和螺旋CT。FNH患者CT檢查顯示為等密度或低密度包塊，少數(shù)病變呈現(xiàn)低密度中央瘢痕，可與HCA、HCC等疾病進(jìn)行鑒別。在增強(qiáng)掃描時(shí)，病灶迅速?gòu)?qiáng)化，在動(dòng)脈期呈現(xiàn)中央低密度的“星狀”瘢痕為其特異性表現(xiàn)[14]。文獻(xiàn)[15]報(bào)道，MRI診斷FNH的敏感性(70%)和特異性(90%)高于B超和CT。我們?cè)谘芯糠治鲋幸舶l(fā)現(xiàn)，MRI較之CT，能夠獲得更多的診斷信息，對(duì)于肝臟腫瘤的定性更加準(zhǔn)確，能夠提高鑒別診斷的成功率。因此，同時(shí)結(jié)合兩種或以上影像學(xué)診斷手段可以提高FNH的準(zhǔn)確率。

病理檢測(cè)是診斷FNH的金標(biāo)準(zhǔn)。雖然隨著超聲穿刺技術(shù)的發(fā)展，穿刺活檢技術(shù)應(yīng)用越來(lái)越廣泛，對(duì)于高度懷疑FNH的患者，可以考慮采用穿刺活檢來(lái)最終明確診斷。但是，有時(shí)FNH與其他惡性腫瘤很難鑒別，若腫瘤是惡性的話(huà)，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤播散，同時(shí)穿刺可能導(dǎo)致出血及其他器官損傷的可能，因此在實(shí)際操作中需要慎重選擇。FNH的病理特征為病灶中央可見(jiàn)星狀瘢痕樣纖維組織，形成間隔并向四周放射而分隔腫塊；纖維組織底部可見(jiàn)異常變粗的動(dòng)脈，纖維間隔內(nèi)含有增生的膽管及血管。肝細(xì)胞形態(tài)正常，并圍繞富于膽管和血管的纖維結(jié)締組織間隔生長(zhǎng)，間隔內(nèi)有單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見(jiàn)Kupffer細(xì)胞；失去正常肝小葉結(jié)構(gòu)，膽管往往失去正常形態(tài)[16]。有研究[5]指出， FNH無(wú)包膜，但在本組病例中有78例(30.95%)FNH患者在術(shù)中可發(fā)現(xiàn)病灶有完整或不完整的包膜樣改變，分析其原因，可能是病灶周?chē)軌?、肝間質(zhì)增厚、纖維化并且發(fā)生玻璃樣變性所致。在影像學(xué)上包膜樣強(qiáng)化是HCC的特征性表現(xiàn)，因此出現(xiàn)有假包膜的FNH在影像診斷時(shí)需與HCC仔細(xì)鑒別[17]。免疫組化標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn)，CK7在增生的小膽管中呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性率為78.97%，而CK19在結(jié)節(jié)內(nèi)肝細(xì)胞及纖維間隔中增生的小膽管表達(dá)陽(yáng)性，陽(yáng)性率71.03%，該研究結(jié)果更加證實(shí)了FNH良性腫瘤的本質(zhì)，腫瘤的內(nèi)部有豐富的膽管系統(tǒng)，較之惡性腫瘤內(nèi)部豐富的異型性腫瘤細(xì)胞，更加利于FNH與HCC等肝臟惡性腫瘤相鑒別。

FNH是良性腫瘤，無(wú)潛在惡變可能。本組252例患者，在切除腫瘤后，經(jīng)長(zhǎng)期隨訪均未發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。252例患者中，193例患者腫瘤直徑<5 cm，因此建議腫瘤<5 cm且診斷明確的FNH患者可以考慮先保守治療。但若患者臨床癥狀明顯、病灶短期內(nèi)顯著增大或病灶內(nèi)出血、與HCA及HCC等難以鑒別時(shí)，則考慮以手術(shù)切除為主。由于孕期激素水平變化可能會(huì)對(duì)腫瘤造成影響，對(duì)于診斷較為明確的育齡期女性，也主要采用手術(shù)切除的方法。在實(shí)際臨床操作中，也要重視術(shù)前活檢以及術(shù)中快速病理檢查的應(yīng)用，在保證手術(shù)切緣距離的同時(shí)，盡量減少大塊肝臟切除，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷進(jìn)步，腹腔鏡切除可以帶來(lái)更好的治療效果，同時(shí)更有利患者快速康復(fù)[18]。

另外，在本研究的臨床資料的整理和發(fā)掘中，我們發(fā)現(xiàn)有1例患者首次手術(shù)時(shí)術(shù)后病理診斷為FNH，2年后肝臟再發(fā)腫瘤術(shù)前考慮是FNH復(fù)發(fā)，但是術(shù)后病理診斷顯示為HCA。3年后，該患者隨訪又提示“腫瘤復(fù)發(fā)”，再次手術(shù)切除后病理診斷提示為HCA。這提示我們應(yīng)該警惕FNH可與其他肝臟良、惡性腫瘤合并發(fā)生的可能。

總之，隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，F(xiàn)NH檢出率越來(lái)越高。在FNH的診治過(guò)程中，增強(qiáng)MRI結(jié)合超聲造影可以提高FNH的診斷準(zhǔn)確率。對(duì)于臨床癥狀明顯、病灶短期內(nèi)顯著增大或病灶內(nèi)出血、與HCA及HCC鑒別困難者，則需考慮手術(shù)切除。

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[本文編輯] 曉 璐

Retrospective analysis on diagnosis and treatment of patients with focal nodular hyperplasia

SUN Chao, YANG Xin-rong*, SHI Ying-hong, XU Yang, QIU Shuang-jian, SUN Hui-chuan, WANG Yan, ZHOU Hai-ying, ZHOU Jian, FAN Jia

Department of Liver Surgery, Liver Cancer Institute of Fudan University, Zhongshan Hospital, Shanghai 200032, China

Objective： To study the clinical features, imaging and pathological characteristics, as well as the clinical diagnosis and treatment of patients with hepatic focal nodular hyperplasia (FNH). Methods： Retrospective analysis was used in observing the clinical data of the 252 cases of FNH patients experiencing the surgical removal in Zhongshan hospital affiliated to Fudan University during June 2006 to July 2006, among which the typical cases were selected for the comparison of imaging and pathologic features with benign and malignant tumor. Results： 252 cases of FNH patients were recruited, 150 cases of male and 102 cases of female, the sex ratio of 1.47∶1, age from 15 to 71 years old, average age 33.3±9.1. 42 patients in this group manifested clinical symptoms, accounted for 16.7%, among them 28 cases (11.1%) of patients with abdominal discomfort and 9 cases (3.57%) patients with abdominal neoplasm. 80 patients manifested abnormal liver function, mainly showing moderately elevated ALT and AST; 99.2% of patients was classified as Child-Pugh A. The rate of 252 FNH patients showing AFP, HBsAg positive combined with hepatic cirrhosis were 0.40%, 3.17%, and 1.59%, respectively. Among the 252 patients, 172 cases had ultrasound diagnostic report showing a total of 111 patients diagnosed with FNH (coincidence rate: 64.53%); 98 cases had ultrasound contrast showing 82 patients with a clear diagnosis of FNH (coincidence rate: 83.67%); 45 cases had routine and enhancement CT showing 31 patients with a clear diagnosis of FNH (coincidence rate: 68.9%); 142 cases had MRI showing 110 patients with a clear diagnosis of FNH (coincidence rate: 77.5%). The positive rate of immunohistochemical markers CK7, CK19, CD34 and GS in 252 patients were 78.97%, 71.03%, 80.95%, 38.89%, respectively, all manifesting characteristic expression. Conclusions： Combined with its clinical manifestation and pathological phenotypes, the characteristic of central scar changes of the FNH patients in imaging can improve the accuracy of differential rate with other hepatic tumor. In the process of diagnosis and treatment of FNH, enhanced MRI combining with contrast-enhanced ultrasound can improve the diagnostic accuracy of FNH. For those with significant clinical symptoms, rapid progression in lesions, focal hemorrhage or difficulties to identified with hepatic adenoma and hepatocellular carcinoma (HCC), surgical resection should be considered.

focal nodular hyperplasia (FNH); hepatic tumors; differential diagnosis

2016-08-18 [接受日期] 2016-10-08

國(guó)家自然科學(xué)基金(81472676)，上海市科委項(xiàng)目(14DZ1940300，14411970200).Supported by National Natural Science Foundation of China (81472676) and Foundation of Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (14DZ1940300,14411970200).

孫 超，碩士. E-mail: 384890719@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: yang.xinrong@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160882

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