張 麗，席儒興，宋張駿，車少敏，張曉智

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬陜西省腫瘤醫(yī)院乳腺病院，陜西西安 710061；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，陜西西安 710061)

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◇臨床研究◇

術(shù)后輔助放療可提高HPV16陰性Ⅱa期食管鱗癌患者根治術(shù)后的生存率

張 麗1,2，席儒興2，宋張駿1，車少敏2，張曉智2

(1. 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬陜西省腫瘤醫(yī)院乳腺病院，陜西西安 710061；2. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，陜西西安 710061)

目的 回顧性分析術(shù)后輔助放療對HPV16相關(guān)Ⅱa(pT3)期食管鱗癌根治術(shù)后患者長期生存的價(jià)值。方法 選取2007年1月至2009年9月期間，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院術(shù)后病理分期為Ⅱa(pT3)期食管鱗癌患者的97例病理標(biāo)本以及54例正常食管黏膜或癌旁組織標(biāo)本，采用免疫組化法檢測HPV16E6、p75NTR及P13K的表達(dá)，并分析HPV16、PI3K與患者的臨床特征、預(yù)后之間的相關(guān)性，以及術(shù)后輔助放療對Ⅱa(pT3)期食管鱗癌患者術(shù)后生存率的影響。結(jié)果 97例Ⅱa(pT3)期食管鱗癌組織的HPV16E6和PI3K的表達(dá)陽性率分別為64.9%、69.1%；全組患者5年生存率42.3%，中位生存期52個月；HPV16陰性與陽性的5年生存率分別為67.6%、25.3%，術(shù)后放療與未放療的5年生存率分別為60.9%和31.9%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分層分析示，HPV16陰性者術(shù)后放療與未放療的5年生存率分別為69.0%和38.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。亞組分析示，HPV16陰性組中年齡≤61.5歲、女性、無吸煙史者應(yīng)用術(shù)后輔助放療提高生存率更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 HPV16可能是通過激活PI3K/AKT信號通路，改變了Ⅱa期食管鱗癌患者固有的輻射敏感性。術(shù)后輔助放療只能提高HPV16陰性Ⅱa期食管鱗癌患者根治術(shù)后的生存率。

食管鱗狀細(xì)胞癌；HPV16；PI3K；p75NTR；術(shù)后輔助放療；生存率

食管癌是一種常見的惡性腫瘤，2015年美國癌癥學(xué)會公布的全球腫瘤流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全世界食管癌新發(fā)病例455 800例，死亡病例達(dá)400 200例[1]。我國食管癌的發(fā)病率和死亡率一直位居世界前列，2015中國腫瘤登記年報(bào)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示食管癌的發(fā)病率居我國各類惡性腫瘤第5位，死亡率高居腫瘤相關(guān)死亡的第4位，5年生存率僅為20.9%[2]。

手術(shù)是早中期食管癌最常用的根治性治療手段，但其治療效果也并不理想，局部復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因，根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率仍在41.5%～49%[3]。對國際抗癌聯(lián)盟(UICC)分期為Ⅲ期的術(shù)后食管癌患者，術(shù)后放療不僅可以提高無病生存率，還可以延長總生存率，已為目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[4]。但術(shù)后UICC分期為Ⅱa期者，是否需要行術(shù)后輔助性放療或/和化療，目前仍有較大爭議。有研究回顧性分析了820例術(shù)后病理分期為Ⅱa期的食管鱗癌患者的預(yù)后不良因素[5]，建立了包括9個獨(dú)立預(yù)后不良因素的Nomogram預(yù)后預(yù)測模型，通過該模型計(jì)算出高?；颊咝g(shù)后5年生存率(37.4%)與術(shù)后Ⅲa期患者生存率相似，而低?；颊?年生存率(85.9%)與Ⅰa期相似[6]，說明該期別的患者預(yù)后存在高度異質(zhì)性。因此，在分子水平上尋找Ⅱa期食管鱗癌預(yù)后不良因素及放療不敏感因素，可為食管鱗癌個體化治療提供依據(jù)。聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)標(biāo)志物檢測，早期鑒別其對患者預(yù)后的影響，采取相應(yīng)的干預(yù)措施，是目前食管癌臨床研究和治療的重要方向。

我們前期研究發(fā)現(xiàn)，陜西地區(qū)食管鱗癌中人乳頭瘤狀病毒16(HPV16)感染率較高[7]，可能是食管鱗癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。HPV16E6、神經(jīng)營養(yǎng)素低親和型受體(p75NTR)及磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)蛋白表達(dá)增強(qiáng)是食管癌患者的預(yù)后不良因素。針對術(shù)后輔助放療能否提高HPV16相關(guān)Ⅱa期食管鱗癌患者的生存率，本研究回顧性分析西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2007-2009年行根治性切除、且術(shù)后病理分期為Ⅱa期的食管鱗癌病例資料，基于HPV16感染狀態(tài)分析術(shù)后輔助放療對食管鱗癌患者術(shù)后長期生存的影響，為臨床選擇輔助性治療方法提供參考和依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇自2007年1月至2009年9月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院行手術(shù)且術(shù)后病理分期為Ⅱa期的食管鱗癌患者為研究對象，共97例。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均經(jīng)病理確診為胸上中段原發(fā)性食管鱗狀細(xì)胞癌；依據(jù)UICC分期為Ⅱa期，即TNM分期為T2N0M0和T3N0M0；術(shù)前未接受過放療和/或化療，術(shù)后輔助性放療者均完成放療計(jì)劃DT50 Gy/25f，其中胸上段腫瘤放療靶區(qū)為上界至環(huán)甲膜、下界至隆突下2.5 cm，并包括吻合口及相應(yīng)的淋巴結(jié)引流區(qū)；胸中段腫瘤放療靶區(qū)為上界至胸1椎體上緣，下界至瘤床下緣3 cm，吻合口及相應(yīng)的縱膈淋巴結(jié)引流區(qū)；卡氏評分(KPS)≥70分；術(shù)前經(jīng)CT、B超及臨床查體等證實(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；病例資料記錄完整。

1.2 臨床資料收集 收集食管鱗癌患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤分化、病理分型等方面詳細(xì)的資料。

1.3 組織標(biāo)本收集及免疫組化染色 從病理科獲取患者的病理報(bào)告，并調(diào)取其存檔石蠟塊，做4 μm厚的連續(xù)切片，免疫組化染色檢測組織標(biāo)本中HPV16、PI3K及p75NTR的表達(dá)。嚴(yán)格按照SP法染色試劑盒的推薦步驟進(jìn)行操作。分別選擇一抗鼠單克隆抗HPV16E6蛋白[mouse momoclonal, (C1P5) to HPV16 E6, Abcam]、兔多克隆抗人p75NTR(MAB367; R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA)和兔多克隆抗人PI3K((#4249; Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)。正常上皮組織中HPV16E6、PI3K及p75NTR的染色陽性作為陽性對照，未添加一抗的組織染色作為陰性對照。

結(jié)果判定：在高倍鏡下(×400)每張切片隨機(jī)選取5個視野，計(jì)數(shù)染色陽性細(xì)胞比例并評價(jià)染色深度。未見陽性細(xì)胞為0分，陽性細(xì)胞占比≤10%為1分，>10%且≤50%為2分，>50%且≤75%為3分，>75%為4分。染色陰性為0分，染色弱陽性為1分，染色中等陽性為2分，染色強(qiáng)陽性為3分。兩者得分相乘，綜合得分≥4分認(rèn)為是陽性，反之則為陰性。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果由2名不了解患者臨床資料的高年資病理科醫(yī)師獨(dú)立判讀，結(jié)果分級差異由2位醫(yī)師討論后獲得一致性。

1.4 相關(guān)性分析 分析HPV16、PI3K及p75NTR免疫組化染色結(jié)果與患者預(yù)后的相關(guān)性；分析術(shù)后輔助放療對HPV16相關(guān)食管鱗癌患者生存率的影響。

1.5 隨訪 隨訪時間按月計(jì)算，每位患者隨訪截至其治療后5年或死亡，最后1次隨訪時間為2014年9月，97例食管鱗癌患者治療結(jié)束后前2年每3個月復(fù)查1次，2年后每半年復(fù)查1次直至死亡或治療后5年，隨訪內(nèi)容包括一般狀況、體格檢查、影像學(xué)檢查、生化檢查以及生存質(zhì)量記錄?？偵嫫?overall survival, OS)為患者接受治療之日起至因任何原因引起死亡的時間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件和Graphpad Prism5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料的組間比較用卡方檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson檢驗(yàn)；單因素生存分析用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗(yàn)；多因素生存分析用Cox回歸模型，生存曲線圖用Graphpad Prism5軟件；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型確定變量的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio, HR)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 食管鱗癌組織中HPV16、PI3K和p75NTR的表達(dá) HPV16E6蛋白免疫組化染色主要位于ESCC細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，p75NTR及PI3K蛋白主要位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜內(nèi)(圖1)。HPV16E6、PI3K的表達(dá)陽性率分別為64.9%、69.1%。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，PI3K蛋白和HPV16E6蛋白表達(dá)陽性率呈正相關(guān)(r=0.350，P=0.001)，HPV16E6蛋白與p75NTR蛋白的表達(dá)陽性率呈正相關(guān)(r=0.642，P<0.001)。p75NTR與PI3K的表達(dá)無明顯相關(guān)性(r=0.168，P>0.05)。

圖1 食管鱗癌組織中HPV16、p75NTR和PI3K的免疫組化染色Fig.1 The expressions of HPV16 E6, p75NTR, and PI3K in ESCC tissues detected by immunohistochemical staining (×40)

2.2 患者總體生存情況 全組97例患者隨訪截至2014年9月，收集了94例患者的隨訪記錄，失訪3例，隨訪率為96.9%。隨訪期間共有56例死亡，全組自手術(shù)之日起的5年生存率為42.3%，中位生存期為52月?？偵媲€圖見圖2。

圖2 Ⅱa期食管鱗癌患者的5年總生存曲線Fig.2 5-year overall survival curve of ESCC patients

2.3 Ⅱa期食管鱗癌患者預(yù)后的單因素分析 Kaplan-Meier分析顯示，與預(yù)后有關(guān)的因素有年齡、性別、吸煙史、術(shù)后放療、HPV16E6、p75NTR及PI3K表達(dá)情況(P<0.05)。HPV16陰性者和陽性者5年生存率分別為67.6%、25.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，圖3)；而飲酒史、腫瘤分化程度、病理分型與預(yù)后無顯著相關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

圖3 HPV不同感染狀態(tài)的Ⅱa期食管鱗癌患者生存曲線Fig.3 Survival curves of 5-year OS of ESCC patients according to HPV16 expression

表1 影響Ⅱa期食管鱗癌患者預(yù)后的單因素分析Tab.1 Kaplan-Meier analysis of the survival of stage IIa ESCC patients

2.4 Ⅱa期食管鱗癌患者預(yù)后的多因素分析 將年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤分化、病理分型、HPV16E6、p75NTR、PI3K等多項(xiàng)納入多變量分析顯示，性別、吸煙史、HPV16、PI3K是判斷患者預(yù)后的指標(biāo)，男性、有吸煙史者預(yù)示較差的5年OS，HPV16陽性者5年OS差于HPV16陰性者(表2)。

表2 影響Ⅱa期食管鱗癌患者預(yù)后的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of the survival of stage Ⅱa ESCC patients

2.5 術(shù)后放療對食管鱗癌患者術(shù)后生存率的影響 94例Ⅱa期食管鱗癌患者中，術(shù)后行輔助放療者27例，未行輔助放療者67例，術(shù)后放療與未放療的5年生存率分別為60.9%和31.9%，中位生存期分別為59個月與46個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。

分層分析顯示，HPV16陽性者術(shù)后放療與未放療的5年生存率分別為31.7%和22.3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HPV16陰性者術(shù)后放療與未放療的5年生存率分別為69.0%和38.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)，術(shù)后輔助放療提高了HPV16陰性者的生存率(表3)。

進(jìn)一步亞組分析顯示，在HPV16陰性者中，年齡≤61.5歲組術(shù)后放療與未放療的5年生存率分別為37.7%和70.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)；女性患者術(shù)后放療與未放療的5年生存率分別為67.7%和52.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)；不吸煙者術(shù)后放療與未放療的5年生存率分別為72.7%和40.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017，表4)。

表3 術(shù)后放療對HPV相關(guān)Ⅱa期ESCC生存率影響的分析Tab.3 Effect of postoperative radiotherapy on the survival of stage IIa ESCC patients

表4 術(shù)后放療對HPV16陰性Ⅱa期ESCC生存率影響的分層分析Tab.4 Subgroup analysis of the survival of HPV-negative stage Ⅱa ESCC patients

3 討 論

自1982年SYRJANEN[8]首次提出并證實(shí)高危型HPV感染與食管癌存在相關(guān)性后，許多學(xué)者關(guān)注并研究了高危型HPV，尤其HPV16，在食管鱗癌中的感染狀態(tài)以及預(yù)后價(jià)值。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，在陜西地區(qū)感染HPV16的食管鱗癌患者預(yù)后較差，并且HPV16感染與PI3K/Akt信號通路活化密切相關(guān)。食管上皮細(xì)胞中的p75NTR陽性細(xì)胞具有增殖、自我更新及多向分化能力，鑒定其為食管上皮干細(xì)胞。而腫瘤干細(xì)胞的“逃逸”和某些異常信號通路持續(xù)激活導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在放療后重新進(jìn)入細(xì)胞周期和增殖，是腫瘤放療抗拒的主要機(jī)制[9-10]，PI3K/AKT信號通路活化后延長DNA已發(fā)生損傷的腫瘤細(xì)胞的存活，產(chǎn)生輻射抵抗，在腫瘤細(xì)胞中通過選擇性抑制PI3K或AKT，其輻射敏感性增強(qiáng)[11]。高危型HPV所編碼的多個蛋白(如VLPs、E5、E6和E7等)也都能激活PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)細(xì)胞存活，造成輻射抵抗[12-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)HPV16E6蛋白在Ⅱa期食管鱗癌組織中的陽性表達(dá)率為64.9%，PI3K蛋白的陽性表達(dá)率為69.1%。PI3K蛋白和HPV16E6蛋白之間呈正相關(guān)(r=0.350，P=0.001)，HPV16E6蛋白與p75NTR蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.642，P<0.001)。p75NTR與PI3K的表達(dá)無明顯相關(guān)性(r=0.168，P>0.05)。HPV16E6表達(dá)陽性或PI3K表達(dá)陽性患者均提示有較差的5年OS，HPV16陰性者5年生存率67.6%，HPV16陽性者5年生存率25.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。與我們前期的研究結(jié)果相符[7]。

本研究單因素分析顯示，性別是預(yù)后影響因素之一，女性患者5年生存率顯著高于男性患者(P=0.007)；多因素分析結(jié)果也顯示，性別是患者獨(dú)立預(yù)后因素，這與其他研究結(jié)論一致[14]。一直以來，吸煙被認(rèn)為是食管癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。本研究顯示，有吸煙史者預(yù)后差于無吸煙史者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.020)，表明吸煙是患者預(yù)后的獨(dú)立因素。這與一些學(xué)者的報(bào)道一致，如SITU等[15]通過COX多因素分析證實(shí)吸煙是影響pT3N0M0期食管鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

食管鱗癌根治術(shù)后放療能否提高Ⅱa期食管鱗癌患者生存率，目前仍有爭議。有研究證實(shí)食管鱗癌根治術(shù)后輔助放療對于Ⅱa期的食管鱗癌患者有生存獲益[16]，能降低放療部位的復(fù)發(fā)，改善總生存率[17]。對于根治性手術(shù)后中上段Ⅱa期食管鱗癌患者推薦術(shù)后放療。也有研究顯示術(shù)前未接受任何治療的R0切除的食管鱗癌患者，無論淋巴結(jié)陽性與否，術(shù)后放療反而降低了生存率、無生存獲益[18]。2013年ASTRO會議上報(bào)道581例Ⅱa期的胸段食管癌患者手術(shù)組和術(shù)后放療組的5年生存率分別為59.2%、72.3%[19]，認(rèn)為術(shù)后輔助放療對Ⅱa期患者有生存獲益。本研究單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后行輔助放療者和單純手術(shù)者5年生存率分別為60.9%、31.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。術(shù)后輔助放療能提高Ⅱa期食管鱗癌患者的生存率。

多項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)HPV感染相關(guān)腫瘤具有獨(dú)特的分子生物學(xué)機(jī)制和臨床特點(diǎn)。有研究報(bào)道，由于PI3K/AKT通路的激活，HPV陽性的頭頸部鱗癌細(xì)胞系的輻射抵抗性明顯高于HPV陰性的細(xì)胞系[20]。還有研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染相關(guān)宮頸癌細(xì)胞株對放療不敏感，阻斷E6蛋白的表達(dá)后，宮頸癌細(xì)胞株對放射治療的敏感性顯著增強(qiáng)[21]。本研究進(jìn)一步基于食管鱗癌患者HPV16感染狀態(tài)的不同，進(jìn)行分層分析，探討在HPV感染的情況下，術(shù)后輔助放療對Ⅱa期患者的生存獲益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在HPV16陰性的Ⅱa期食管鱗癌患者中，單純手術(shù)與手術(shù)+術(shù)后放療的5年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)，而HPV16陽性的Ⅱa期食管鱗癌患者中，單純手術(shù)與手術(shù)+術(shù)后放療的5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.512)。術(shù)后輔助放療只能提高HPV陰性Ⅱa期食管鱗癌患者的生存率。此外，免疫組化檢測結(jié)果顯示食管鱗癌患者組織中PI3K表達(dá)與HPV16感染有相關(guān)性，提示可能與HPV16陽性食管鱗癌患者組織中PI3K通路的活化并導(dǎo)致輻射抵抗有關(guān)。

本研究在HPV16陰性患者中進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析顯示，術(shù)后輔助放療對HPV16陰性組中年齡≤61.5歲、女性、無吸煙史者的生存率提高更明顯。這可能與年輕患者合并癥少、女性及無吸煙史者HPV16感染率較低有關(guān)。當(dāng)然，對于此期別HPV16感染相關(guān)食管鱗癌患者術(shù)后輔助性放療的價(jià)值，還有待大樣本研究或者前瞻性研究。

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(編輯 國 榮)

Postoperative adjuvant radiotherapy improves the survival of HPV16 negative esophageal squamous cell carcinoma at stageⅡa

ZHANG Li1,2, XI Ru-xing2, SONG Zhang-jun1, CHE Shao-min2, ZHANG Xiao-zhi2

(1. Mammary Gland Hospital, the Affiliated Shaanxi Provincial Tumor Hospital of Xi’an Jiaotong University Health Science Center, Xi’an 710061;2. Department of Radiotherapy, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To explore the prognostic factors and significance of postoperative adjuvant radiotherapy for HPV16-associated esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) patients at UICC stage Ⅱa. Methods Pathological specimens of 97 patients with ESCC at stage IIa and esophageal mucosa or paracancerous tissues of 54 normal subjects in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University from January 2007 to September 2009 were retrospectively analyzed for the expressions of HPV16E6, p75NTR and PI3K using immunohistochemistry, their correlation with the patients’ clinical characteristics and prognosis, as well as the impact of postoperative adjuvant radiotherapy on the survival rate of patients with ESCC at stage Ⅱa. Results The expression of HPV E6 was 64.9% in ESCC. The 5-year overall survival rates was 42.3%, and the median was 52 months. The 5-year survival rates of HPV16 negative and HPV16 positive were 67.6% and 25.3%, respectively (P<0.001). The 5-year survival rates of adjuvant radiotherapy and non-radiotherapy were 60.9% and 31.9%, respectively (P=0.015). Stratification analysis showed that with or without adjuvant radiotherapy in HPV16 negative group, the 5-year survival rate was 69% and 38.7%, respectively (P=0.04). Subgroup analysis showed that postoperative adjuvant radiotherapy could only improve the 5-year survival rate of stage IIa ESCC patients who were HPV16 negative and ≤61.5 years old, or HPV16 negative females, or HPV16 negative non-smokers (P<0.05). Conclusion HPV16 infection may activate PI3K/AKT signaling pathway and alter the intrinsic radiosensitivity of patients at early stage in ESCC. Overall, postoperative adjuvant radiotherapy could improve the survival rate of HPV16 negative patients with ESCC.

esophageal squamous cell carcinoma; HPV16; PI3K; p75NTR; postoperative adjuvant radiotherapy; survival rate

2016-03-09

2016-05-31

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81201922)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81201922)

張曉智. E-mail: zhang9149@sina.com

R735.1

A

10.7652/jdyxb201606017

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20161013.0941.008.html(2016-10-13)