馮愛芳，王 亮，李 靜，楊勤玲，張玉琳

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1. 肝膽外科；2. 神經(jīng)內(nèi)科；3. 呼吸內(nèi)科，陜西西安 710061)

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◇臨床研究◇

慢性阻塞性肺病誘導(dǎo)輕度認(rèn)知功能障礙的回顧性隊(duì)列研究

馮愛芳1，王 亮2，李 靜3，楊勤玲1，張玉琳1

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1. 肝膽外科；2. 神經(jīng)內(nèi)科；3. 呼吸內(nèi)科，陜西西安 710061)

目的 近期研究發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)患者較多合并輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)。本文擬通過臨床隊(duì)列研究來探明COPD是否導(dǎo)致MCI的發(fā)生。方法 2002年1月至2003年12月，于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診電子數(shù)據(jù)庫(kù)中隨機(jī)挑選850例認(rèn)知功能正常的COPD研究人群，年齡在70～90歲之間。首次檢查確定基線后，每15個(gè)月隨訪一次，接受癥狀問詢、神經(jīng)生理檢測(cè)和心理檢測(cè)。COPD由呼吸內(nèi)科醫(yī)師確診。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析MCI的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 本研究隨訪時(shí)間3.5～6年，中位隨訪期為5.5年。850例受檢人群中，265例在隨訪期出現(xiàn)了MCI。COPD顯著增加了輕度認(rèn)知功能障礙(HR2.12；95%CI：1.36～3.18；P<0.01)以及其非記憶缺失亞型(non-amnestic mild cognitive impairment, na-MCI)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR2.65；95%CI：1.86～3.89；P<0.01)。Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)COPD不是MCI總體和輕度認(rèn)知功能障礙的記憶缺失亞型(amnestic mild cognitive impairment, a-MCI)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)于長(zhǎng)期患有COPD的患者，COPD嚴(yán)重程度與MCI(HR2.52；95%CI：1.97～3.62；P<0.01)和na-MCI(HR2.07；95%CI：1.67～2.83；P<0.01)發(fā)生率呈正相關(guān)關(guān)系。結(jié)論 COPD明顯增加了中老年人群MCI(尤其是na-MCI)的發(fā)生率，而且COPD嚴(yán)重程度與MCI發(fā)生率呈正相關(guān)關(guān)系。COPD是MCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，早期干預(yù)COPD可能預(yù)防或延緩MCI的發(fā)生或進(jìn)展。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)；輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)；回顧性隊(duì)列研究；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是由于空氣中的細(xì)小有毒顆粒或氣體誘發(fā)肺部慢性炎癥導(dǎo)致慢性氣道梗阻[1]。病程時(shí)間較長(zhǎng)，通過對(duì)其病因和加重因素進(jìn)行干預(yù)，可有效預(yù)防COPD的發(fā)生或進(jìn)展。近期美國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，25歲以上的美國(guó)成年人中有1 350例COPD患者。慢性氣道梗阻所導(dǎo)致低氧血癥和高二氧化碳血癥大大增加了認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[2]。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)COPD可誘發(fā)低氧血癥和認(rèn)知功能障礙[3-4]。多學(xué)科研究發(fā)現(xiàn)COPD患者中有較高比例患者出現(xiàn)了輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)[5-6]。MCI最早期的臨床癥狀是癡呆，因此發(fā)現(xiàn)癡呆癥狀并早期給予MCI治療，是預(yù)防MCI發(fā)生和發(fā)展的重要措施。研究發(fā)現(xiàn)COPD患者具有更高的風(fēng)險(xiǎn)患有MCI和癡呆癥狀[7]。但是，該研究并沒有進(jìn)一步研究COPD對(duì)MCI兩個(gè)亞型——記憶缺失性MCI和非記憶缺失性MCI的影響，也沒有明確其相關(guān)發(fā)病機(jī)制。本研究通過隨訪隊(duì)列研究認(rèn)知功能正常人群中COPD以及其嚴(yán)重程度對(duì)MCI以及其兩個(gè)亞型的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在2002年1月至2003年12月期間，于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診電子數(shù)據(jù)庫(kù)中隨機(jī)挑選1 150例認(rèn)知功能正常的COPD研究人群，年齡70～90歲。包括心理衛(wèi)生科醫(yī)師在內(nèi)的多學(xué)科醫(yī)師團(tuán)隊(duì)通過蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表檢測(cè)，確認(rèn)所入選患者具有正常認(rèn)知功能，并沒有終末期疾病如癌癥、嚴(yán)重心腦血管疾病、終末期肝病等。在1 150例中有850例同意參加本項(xiàng)隊(duì)列研究，簽署知情同意書，接受了基線檢查，并在此后每隔15個(gè)月(由于MCI病情發(fā)展緩慢，參考業(yè)內(nèi)常規(guī)確定15個(gè)月為隨訪間隔時(shí)間)接受1次隨訪檢查，內(nèi)容包括護(hù)士訪視、認(rèn)知功能檢測(cè)、COPD相關(guān)檢查等。隨訪期間無隨訪脫落患者。本項(xiàng)研究獲得西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 認(rèn)知功能的檢測(cè) 所有受檢個(gè)人由神經(jīng)內(nèi)科護(hù)士進(jìn)行專門訪視和病史采集，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和精神衛(wèi)生科醫(yī)師進(jìn)行專門的認(rèn)知功能檢測(cè)。護(hù)士訪視項(xiàng)目包括簡(jiǎn)單問題問答、記憶檢查和病史采集。?？漆t(yī)師檢查包括進(jìn)一步?？撇∈凡杉?、完整的神經(jīng)系統(tǒng)查體、完成短期精神狀態(tài)量表(short test of mental status, STMS)以及帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表(unified Parkinson’s disease rating scale, UPDRS)。成套神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)包括9種針對(duì)認(rèn)知4個(gè)方面(記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行能力和視覺空間技能)。對(duì)于每一方面，所得分?jǐn)?shù)相加從而獲得相應(yīng)的z值。每一方面的原始數(shù)據(jù)再次相加，于表中比對(duì)從而獲得認(rèn)知檢測(cè)的最終z值。每一方面所實(shí)施的不同檢測(cè)所得分?jǐn)?shù)被加總，所得總分小于正常人群平均值減去標(biāo)準(zhǔn)差值則視為有認(rèn)知功能障礙。但是，最終診斷均由神經(jīng)內(nèi)科護(hù)士、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和精神衛(wèi)生科醫(yī)師討論所有資料后共同確定。隨訪期間，隨訪護(hù)士和醫(yī)師不接觸受檢人群前期檢測(cè)和隨訪資料(單盲法)。根據(jù)以下幾點(diǎn)，將MCI分為記憶缺失性MCI(a-MCI)和非記憶缺失性MCI(na-MCI)：記憶障礙是基本和主要的主訴；有記憶減退的客觀檢查證據(jù)(記憶下降程度低于年齡和文化匹配對(duì)照的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上)；一般認(rèn)知功能正常；日常生活能力保留；沒有足夠的認(rèn)知障礙診斷為癡呆。

1.3 COPD診斷 首先，通過使用COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)直接診斷和分級(jí)或通過收集既往病史進(jìn)行診斷和分級(jí)，然后由呼吸內(nèi)科醫(yī)師對(duì)上述COPD診斷和分級(jí)進(jìn)行最終審核。

1.4 協(xié)變量分析 受檢人群相關(guān)的一般信息如年齡、性別、教育程度等在入組時(shí)被詳細(xì)記錄。所有受檢者要求將所有正在服用的藥物記錄在案；同時(shí)，記錄吸煙史以及心血管并發(fā)癥(如高血壓、冠心病、心肌病等)、糖尿病、腦血管疾病等慢性疾病史。使用貝克抑郁量表Ⅱ(Beck depression inventory Ⅱ scale)評(píng)估抑郁癥狀。神經(jīng)內(nèi)科護(hù)士通過測(cè)量身高、體質(zhì)量來計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)。使用PCR法檢測(cè)(試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司)受檢人群中血清的人載脂蛋白E(ApoE)分型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 連續(xù)性變量使用中位數(shù)和四分位數(shù)描述。使用卡方檢驗(yàn)分析受檢人群中MCI患者和非MCI患者以及COPD患者和非COPD患者的一般資料差別，年齡以及受教育年限采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。MCI診斷時(shí)間被定義為第一次發(fā)現(xiàn)MCI的隨訪時(shí)間和上一次隨訪時(shí)間的中點(diǎn)。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析COPD與MCI以及其兩個(gè)亞型之間的關(guān)系，使用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)和95%可信區(qū)間(95% confidence intervals, 95%CI)描述分析結(jié)果。本研究共進(jìn)行3個(gè)層面分析：第1層面結(jié)果排除年齡、性別和教育水平等一般參數(shù)的影響；第2層面結(jié)果排除上述一般參數(shù)、BDI-Ⅱ抑郁指數(shù)和腦卒中病史的影響；第3層面結(jié)果排除上述一般參數(shù)、BDI-Ⅱ抑郁指數(shù)和腦卒中病史以及血清ApoE分型(e4型和非e4型)、是否有吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、冠心病史和體質(zhì)量指數(shù)的影響。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)檢測(cè)通過Graphpad Prism 5.0軟件(La Jolla, CA, USA)完成。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 COPD可以明顯增加MCI發(fā)生的危險(xiǎn) 本研究中1 150例認(rèn)知功能正?；颊咧泄灿?50例接受本項(xiàng)目研究并完成最終隨訪調(diào)查。850例中有265例在隨訪期中被診斷患有MCI(31.2%)，其中患有a-MCI的有173例(20.4%)，na-MCI的有65例(7.6%)，未知類型MCI的有10例(1.2%)，17例在隨訪過程中被診斷為癡呆(2.0%)。研究的隨訪時(shí)間為3.5～6年，中位隨訪期為5.5年(IQR：3.5～6.0年)。在850位受檢人群中，在研究開始時(shí)被診斷患有COPD共有132人。與未患有COPD的對(duì)照組相比，患有COPD組人群的年齡明顯偏大(P=0.03)，更多合并冠心病(P=0.04)、高血壓病(P<0.01)以及多有吸煙史(P<0.01，表1)。排除年齡、性別和教育水平等一般參數(shù)以及BDI-Ⅱ抑郁指數(shù)和腦卒中病史的影響后分析發(fā)現(xiàn)，患有COPD的患者更容易發(fā)生MCI(HR1.93；95%CI：1.05～2.58；P<0.01，圖1)。在上述結(jié)果的基礎(chǔ)上繼續(xù)排除BDI-Ⅱ抑郁指數(shù)和腦卒中病史以及血清ApoE分型(e4型和非e4型)、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、冠心病史和體質(zhì)量指數(shù)的影響后，分析發(fā)現(xiàn)COPD仍然明顯提高患有MCI的風(fēng)險(xiǎn)(HR2.12； 95%CI：1.36～3.18；P<0.01，表2)。尤其是針對(duì)na-MCI的分析發(fā)現(xiàn)，COPD提高了na-MCI發(fā)病率2倍多(HR2.65；95%CI：1.86～3.89；P<0.01)。但是，研究發(fā)現(xiàn)COPD并沒有增加患有a-MCI的風(fēng)險(xiǎn)(HR1.05；95%CI：0.25～1.48；P=0.07)。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線分析COPD與MCI的關(guān)系Fig.1 Association between COPD and MCI by Kaplan-Meier survival curves

2.2 COPD病程越長(zhǎng)越容易誘發(fā)MCI的發(fā)生 如圖2所示，病程>5年的COPD患者發(fā)生MCI的風(fēng)險(xiǎn)比(HR2.31；95%CI：1.78～2.87；P<0.01)明顯高于病程≤5年的COPD患者(HR1.62；95%CI：1.05～2.12；P<0.01)。同樣，病程>5年的COPD患者發(fā)生na-MCI的風(fēng)險(xiǎn)比(HR2.52；95%CI：1.97～3.62；P<0.01)也明顯高于病程≤5年的COPD患者(HR2.07；95%CI：1.67～2.83；P<0.01)(表3)。本研究并沒有發(fā)現(xiàn)較長(zhǎng)的COPD病程可以影響a-MCI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(HR0.97；95%CI：0.35～1.63；P=0.08)。

表1 基線檢查的COPD組患者和非COPD組患者臨床信息的比較Tab.1 Demographic information of patients in COPD and non-COPD groups

圖2 Kaplan-Meier生存曲線分析不同病程COPD與MCI的關(guān)系Fig.2 Association between COPD with different course of disease and MCI by Kaplan-Meier survival curves

3 討 論

前期研究顯示COPD影響患者的注意力、記憶力以及執(zhí)行能力，COPD病情越重影響越大[8-10]。但是，至今為止只有2篇多學(xué)科報(bào)道使用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估方法研究COPD與MCI之間的關(guān)系。其中1篇文獻(xiàn)比較研究了呼吸內(nèi)科門診45例患有中重度COPD患者和

表2 COPD與MCI及其亞型間的關(guān)系Tab.2 The relationship of COPD with MCI and subtypes

表3 COPD病程與MCI及其亞型間的關(guān)系Tab.3 The correlation between the course of COPD and MCI

RUSANEN研究小組[7]針對(duì)中年人群(39～64歲)研究發(fā)現(xiàn)，COPD明顯提高M(jìn)CI發(fā)生危險(xiǎn)概率，但是老年人群(65～80歲)中COPD對(duì)MCI發(fā)生率無明顯影響，其數(shù)據(jù)還顯示COPD在一定程度上降低了老年人群的MCI患病率。本研究得出了相反的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)COPD明顯增加了MCI和na-MCI的發(fā)病率，而且COPD病程越長(zhǎng)MCI和na-MCI發(fā)病率越高。通過比對(duì)這兩個(gè)研究，我們發(fā)現(xiàn)可能存在3個(gè)原因?qū)е卤狙芯拷Y(jié)果和RUSANEN課題組研究結(jié)論不一致：①RUSANEN的研究通過詢問患者來確定是否患有COPD，而本研究通過調(diào)查門診病歷和相關(guān)檢查結(jié)果確定是否患有COPD；②RUSANEN的研究中進(jìn)行了初步篩選，只對(duì)可疑人群進(jìn)行MCI相關(guān)檢查并最終做出診斷，這樣可能由于初步篩選錯(cuò)誤導(dǎo)致部分MCI患者遺漏。而本研究對(duì)所有入選人群進(jìn)行均質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)化隨訪和檢查，確保沒有遺漏MCI患者；③RUSANEN的研究是在接受基線檢查后10年進(jìn)行相關(guān)隨訪，而本研究是在基線檢查后間隔15個(gè)月接受1次檢查隨訪。COPD是一種致死性疾病，尤其中老年致死性更高，因此較長(zhǎng)的隨訪間隔期可能導(dǎo)致生存期偏倚，并最終影響COPD和MCI相關(guān)性研究結(jié)果。

本研究發(fā)現(xiàn)COPD增加人群患MCI的風(fēng)險(xiǎn)，提示炎癥以及心血管疾病可能參與到na-MCI發(fā)病機(jī)制中。研究發(fā)現(xiàn)COPD患者體內(nèi)具有較多的炎癥因子，如白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8、C反應(yīng)蛋白、白三烯B4、腫瘤壞死因子α等[11-13]。而這些炎癥因子均在MCI發(fā)病中起重要作用[14-16]。另一方面，COPD顯著增加了心血管疾病的發(fā)生率[17]，而心血管疾病被認(rèn)為是MCI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[18-20]。更為重要的是，本研究發(fā)現(xiàn)排除心血管疾病影響，COPD仍然是誘發(fā)MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。COPD患者血氧飽和度較低且其顱內(nèi)灌注壓較低導(dǎo)致腦組織供氧不足，產(chǎn)生大量氧自由基、炎癥因子，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和膠質(zhì)細(xì)胞激活[21]。研究表明，腦組織供氧不足可導(dǎo)致注意力不集中，進(jìn)而影響執(zhí)行力[22]，這也可以部分解釋本研究發(fā)現(xiàn)COPD誘發(fā)MCI的結(jié)果。ORTAPAMUK等[4]報(bào)道血氧飽和度較低的COPD患者更容易患有MCI，這證實(shí)了低氧血癥在COPD誘發(fā)MCI中的作用。血漿凝集素(clusterin)可能是另一種COPD誘發(fā)MCI的關(guān)鍵因子。研究發(fā)現(xiàn)血漿凝集素在COPD患者血液中水平明顯升高，且其血液中的水平與認(rèn)知功能損害呈正相關(guān)關(guān)系[23]。

相比較本領(lǐng)域之前的研究，本研究具有以下2個(gè)重要特點(diǎn)：①神經(jīng)內(nèi)科護(hù)士進(jìn)行相關(guān)訪視，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師和精神衛(wèi)生科醫(yī)師共同使用標(biāo)準(zhǔn)化量表進(jìn)行MCI的診斷和分型；②診斷醫(yī)師團(tuán)隊(duì)不知曉受檢人群的相關(guān)病史，即采用盲法分組?？傊?，通過本次大樣本縱向隊(duì)列研究，我們發(fā)現(xiàn)COPD明顯增加了中老年人群MCI(尤其是na-MCI)的發(fā)生率，而且COPD嚴(yán)重程度與MCI發(fā)生率呈正相關(guān)關(guān)系。這些數(shù)據(jù)說明COPD是MCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，早期干預(yù)COPD可以預(yù)防或延緩MCI的發(fā)生或進(jìn)展。

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(編輯 韓維棟)

Association between chronic obstructive pulmonary disease and the risk for mild cognitive impairment: a retrospective cohort study

FENG Ai-fang1, WANG Liang2, LI Jing3, YANG Qin-ling1, ZHANG Yu-lin1

(1. Department of Hepatobiliary; 2. Department of Neurology; 3. Department of Respiratory,the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective Cross-sectional relationship between chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and mild cognitive impairment (MCI) has been found according to recent literature. The present study intends to explore whether COPD is an increased risk for MCI. Methods We randomly selected 850 cognitively normal individuals aged 70-90 years from the outpatient department of the First Affiliated Hospital, Xi’an Jiaotong University, using the medical records linkage system. All the individuals were examined with an interview, neurological examination and neuropsychological testing at baseline and every 15 months thereafter. COPD was assessed as a risk factor for MCI and its subtype with the help of Cox proportional hazards models. Results During the follow-up (range: 3.5-6.0 years, median value: 5.5 years ), 265 out of 850 recruited individuals developed MCI. COPD led to an increased risk for MCI (HR2.12; 95%CI: 1.36-3.18;P<0.01) and non-amnestic mild cognitive impairment (na-MCI) (HR2.65; 95%CI: 1.86-3.89;P<0.01). Cox multi-factor analysis revealed that COPD was not an independent risk factor for MCI or a-MCI. We found a positive correlation of COPD severity with the incidence of MCI (HR2.52; 95%CI: 1.97-3.62;P<0.01) and na-MCI (HR2.07; 95%CI:1.67-2.83;P<0.01) in subjects with chronic COPD. Conclusion The data here support that COPD is a risk factor for MCI and the two are positively correlated. Early intervention is important in preventing or delaying the onset and progression of MCI.

chronic obstructive pulmonary disease (COPD); mild cognitive impairment (MCI); retrospective cohort study; Cox proportional hazards model

2016-03-17

2016-05-13

馮愛芳. E-mail: 876987261@qq.com

R749

A

10.7652/jdyxb201606019

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20161013.1417.018.html(2016-10-13)