張 淼，胡 蓉，毛志遠(yuǎn)，劉亞妮，樊再雯

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不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癌臨床特征及其生存分析

張 淼，胡 蓉，毛志遠(yuǎn)，劉亞妮，樊再雯

目的 探討不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征及其生存分析。方法 回顧性分析55例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，根據(jù)免疫組化結(jié)果分為luminal A型、luminal B型、HER-2過(guò)表達(dá)型、三陰型。分析4種亞型患者臨床特征、治療過(guò)程、確診腦轉(zhuǎn)移后生存情況。結(jié)果 4種亞型患者確診腦轉(zhuǎn)移癌后中位生存期分別為：10(0～49)，8(1～51)，7(0～19)，8.5(0～21)個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中位總生存期、中位無(wú)病生存期及中位無(wú)腦轉(zhuǎn)移生存期之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，三陰型無(wú)病生存期最短，更早發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。結(jié)論 乳腺癌一旦確診腦轉(zhuǎn)移后，無(wú)論何種分子分型生存期均較短，尚無(wú)理想治療手段。三陰型乳腺癌更易于早期發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

乳腺癌；腦轉(zhuǎn)移癌；亞型；三陰型

腦轉(zhuǎn)移癌是惡性腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是重要死因之一，如無(wú)任何干預(yù)治療，通常生存期僅1～3個(gè)月[1]。主要見(jiàn)于肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移，其中乳腺癌轉(zhuǎn)移占15%～25%[2]。隨乳腺癌生存期延長(zhǎng)、檢測(cè)手段多樣化，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癌發(fā)生率或發(fā)現(xiàn)率也在逐年增加。乳腺癌有不同分子分型，不同分型生物學(xué)行為，對(duì)治療反應(yīng)、治療方法、預(yù)后均不同。其中，三陰型乳腺癌，是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2受體(human epidermal growth receptor-2，HER-2)均為陰性的患者, 其中HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者是腦轉(zhuǎn)移癌的高發(fā)人群。本研究通過(guò)回顧性分析不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移癌患者的臨床特征及生存分析，為今后制定個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2008-01至2014-07空軍總醫(yī)院收治的55例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者確診乳腺癌時(shí)均有病理診斷。分期參考AJCC乳腺癌TNM分期第6版。

腦轉(zhuǎn)移癌根據(jù)癥狀、體征、頭部MRI及CT或PET-CT診斷。HER-2 基因過(guò)表達(dá)定義為: 免疫組化強(qiáng)陽(yáng)性+++, 或熒光免疫原位雜交法(FISH)陽(yáng)性+, 或色素原位雜交法(CISH)陽(yáng)性+。分子分型分為以下4種類(lèi)型： luminal A型： ER 陽(yáng)性和/(或)PR 陽(yáng)性和HER-2陰性，Ki67<14%; luminal B型：ER陽(yáng)性和/或PR陽(yáng)性和HER-2陰性，Ki67≥14%，ER和/或PR陽(yáng)性和HER-2陽(yáng)性; HER-2過(guò)表達(dá)型：ER和PR陰性, HER-2陽(yáng)性; 三陰乳腺癌：ER、PR 和HER-2均陰性。

1.2.2 觀察與隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)區(qū)間自患者確診為乳腺癌開(kāi)始，末次隨訪(fǎng)時(shí)間2014-08。55例中死亡31例(56.36%)，失訪(fǎng)11例(20%)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0軟件，多因素分析通過(guò)比例風(fēng)險(xiǎn)模型(Cox模型)研究,生存曲線(xiàn)采用K-aplan-Meier法繪制，Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行顯著性分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征及初始治療過(guò)程 根據(jù)目前國(guó)際通用分子分型方法，55例中l(wèi)uminal A型7例(12.73%)，Luminal B型15例(27.27%，其中HER-2陰性5例，9.1%，HER-2陽(yáng)性10例，18.18%)，HER-2過(guò)表達(dá)型5例(9.1%)，三陰型20例(36.36%),無(wú)法判定8例。無(wú)法判定患者除外，以上分子分型患者分為4組， 所有患者均為女性，年齡在28～69歲，中位年齡45.6歲，絕經(jīng)前30例，絕經(jīng)后25例。其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌52例，浸潤(rùn)性小葉癌1例，導(dǎo)管內(nèi)癌1例，髓樣癌1例。確診時(shí)為Ⅰ期15例(15/55，27.27%)，Ⅱ期11例(11/55，20%)，Ⅲ期6例(6/55，10.91%)，Ⅳ期10例(10/55，18.18%)，分期不詳13例(13/55，23.64%)。有45例(81.82%)進(jìn)行了手術(shù)，41例(91.11%) 行乳腺癌改良根治術(shù), 4例( 8.89% )行乳腺部分切除術(shù); 41例(74.55% ) 患者行輔助化療，使用蒽環(huán)類(lèi)藥物的為38例(92.68%)，使用紫杉類(lèi)的為24例(58.54%)，7例(12.73%)行輔助放療, 放射野為胸壁±鎖骨上區(qū); 37例(67.27% )患者接受了輔助內(nèi)分泌治療，三苯氧胺25例(67.57%)，阿那曲唑或來(lái)曲唑或依西美坦等AI(aromatase inhibitors) 芳香化酶抑制藥類(lèi)藥物12例(32.43%)。每組中位年齡、病理分型、分期、手術(shù)方式、化療藥物是否含蒽環(huán)或紫杉、是否予局部放療、是否予內(nèi)分泌治療等之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 不同分子分型乳腺癌患者臨床特點(diǎn)分析

2.2 腦轉(zhuǎn)移癌后臨床特征及預(yù)后分析 體力狀況(PS)評(píng)分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、初診至腦轉(zhuǎn)移時(shí)間、確診腦轉(zhuǎn)移癌后化療是否使用卡培他濱、蒽環(huán)類(lèi)、吉西他濱等、是否使用內(nèi)分泌治療對(duì)生存期有影響。PS評(píng)分0～1分、單發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶、確診時(shí)間大于2年、接受全腦放療聯(lián)合化療和接受內(nèi)分泌治療的患者有較好的生存(表2)。

2.3 腦轉(zhuǎn)移癌后生存情況 55例隨訪(fǎng)至2014年6月，死亡42例(76.36%)，全部患者的中位總生存期為44個(gè)月(6～154個(gè)月)，確診腦轉(zhuǎn)移癌后中位生存期為8個(gè)月(0～51個(gè)月)，luminal A 型luminal B型、HER-2 型、三陰型各個(gè)亞型確診腦轉(zhuǎn)移癌后中位生存期分別為10(0～49)， 8(1～51)，7(0～19)，8.5(0～21)個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。luminal A 型luminal B型、HER-2 型、三陰型4組患者的中位總生存期分別是：53(6～154)，43.5(11～69)，31(10～71)，21.4(0～80)個(gè)月，三陰型的中位總生存期與其他3組患者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組患者的中位無(wú)病生存期及中位無(wú)腦轉(zhuǎn)移生存期之間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，三陰型無(wú)病生存期最短，更早發(fā)生腦轉(zhuǎn)移(表3)。

表2 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移55例生存情況分析

表3 不同分子分型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)展至各臨床階段的中位時(shí)間分析 (月)

3 討 論

乳腺癌患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，是生活質(zhì)量明顯下降、生存期明顯縮短的重要標(biāo)志。近來(lái)國(guó)外研究表明，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率有上升趨勢(shì), 可達(dá)25%～34%[3],故總結(jié)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征及生存分析, 對(duì)改善預(yù)后有積極意義。

乳腺癌確診腦轉(zhuǎn)移后的平均生存期僅為2～16個(gè)月。本組中位生存期僅為8個(gè)月，與有關(guān)報(bào)道基本一致[4]。提示盡管乳腺癌總體生存期較長(zhǎng)，但一旦確診腦轉(zhuǎn)移，無(wú)論采用何種治療手段，預(yù)后均較差。既往認(rèn)為，年齡是乳腺癌預(yù)后的重要標(biāo)志，年輕是轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的高危因素[5]，但本研究提示年齡對(duì)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間、預(yù)后均無(wú)影響，可能與老年患者內(nèi)科合并癥多、體力狀況差、接受治療較少，導(dǎo)致預(yù)后差有關(guān)。另外也發(fā)現(xiàn)，無(wú)論何種治療手段與預(yù)后無(wú)關(guān)，影響預(yù)后的是確診腦轉(zhuǎn)移癌后的相關(guān)治療方式，確診腦轉(zhuǎn)移癌后無(wú)論使用何種治療方式生存期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且較短，說(shuō)明目前常規(guī)化療藥物或放療對(duì)腦轉(zhuǎn)移癌治療效果一般[5]。尚未發(fā)現(xiàn)適合乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的藥物。對(duì)于容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危亞型患者，如HER-2陽(yáng)性型或三陰型乳腺癌，是否需定期檢查頭部MRI，以及預(yù)防性腦照射是否可同肺癌一樣應(yīng)用于乳腺癌尚待試驗(yàn)證實(shí)。

有研究表明，拉帕替尼作為抗EGFR,抗HER-2雙靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制藥，聯(lián)合化療可延長(zhǎng)HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的無(wú)疾病進(jìn)展期[6]，但本研究中無(wú)使用該藥的患者。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，PS評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量和治療方法是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。PS評(píng)分反映患者整體的生存情況,是患者是否可耐受放化療的重要指征，故體力狀況好的患者有較好預(yù)后。顯然多發(fā)轉(zhuǎn)移灶提示腫瘤細(xì)胞增殖比率高、侵襲性強(qiáng), 對(duì)各種治療手段反應(yīng)差，是預(yù)后差的重要原因。

不同分子亞型復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移模式不同，對(duì)放化療及內(nèi)分泌治療的反應(yīng)和預(yù)后存在顯著差異[7-10]。lum inal型更容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，HER-2陽(yáng)性型及三陰型預(yù)后更差，其中三陰型乳腺癌易發(fā)生早期復(fù)發(fā)、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移[11，12]，缺乏如靶向治療、內(nèi)分泌治療等有效治療手段，預(yù)后差。55例中三陰型20例占36.36%，雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但較其他類(lèi)型發(fā)生腦轉(zhuǎn)移癌概率高,與文獻(xiàn)[13]報(bào)道一致。本研究中三陰型乳腺癌患者的中位無(wú)病生存期及中位無(wú)腦轉(zhuǎn)移生存期明顯短于其他亞型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)[14]報(bào)道一致，符合其高度侵襲性的生物學(xué)特點(diǎn)。另外，雖然有研究發(fā)現(xiàn)三陰型乳腺癌新輔助化療有效率較高，但輔助化療效果一般，故整體預(yù)后預(yù)后差[15]。針對(duì)這一特殊類(lèi)型乳腺癌的臨床試驗(yàn)和靶向治療藥物選擇面臨著新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

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(2015-07-13收稿 2016-05-20修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

Different molecular classification brain metastases from breast cancer clinical characteristics and survival analysis

ZHANG Miao, HU Rong, MAO Zhiyuan, LIU Yani, and FAN Zaiwen .

Department of Oncology, Air Force General Hospital of PLA, Beijing 100142,China

Objective To study the different molecular typing and clinical features of brain metastases from breast cancer and survival analysis.Methods We retrospectively analyzed the clinical data of 55 patients with brain metastases from breast cancer, according to the results of immunohistochemistry divided into luminal A, luminal B, human epidermal growth receptor-2(HER-2)+,and triplenegative. We the analyzed their clinical characteristics, treatment process and survival after diagnosis of brain metastases in the four subtypes of patients.Results Four subtypes median survival after diagnosis of brain metastases in patients with cancer were: 10 (0-49), 8 (1-51), 7 (0-19), 8.5 (0 to 21) months, the difference was not significant, the median overall survival, median disease-free survival, and the median no brain metastasis survival difference were statistically significant between triple-negative disease-free survival shortest, brain metastasis occurred much earlier.Conclusions Once the diagnosis of brain metastases from breast cancer is confirmed, regardless of thmolecular typing survival period is short, there is no ideal treatment, brain metastases from triple-negative easier lead to early breast cancer.

breast cancer, brain metastases, subtypes, triple- negative

空軍總醫(yī)院課題(kz2013042)

張 淼，碩士，主治醫(yī)師。

100142 北京，空軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

樊再雯，E-mail:kjzhangmiao@sina.cn

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