楊玉婷 譚曉虹 岑洪

費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血病（Philadelphia chromosome+acute lymphoblastic leukemia，Ph+ALL）是一組預(yù)后較差的疾病，約占成人ALL的25%，占兒童ALL的3%左右［1］。伊馬替尼應(yīng)用以前，聯(lián)合化療后的復(fù)發(fā)率接近100%，5年持續(xù)完全緩解率及總生存率約為8%及11%［2，3］，而異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）則是有效治療Ph+ALL的手段，特別是在首次完全緩解狀態(tài)下進(jìn)行的allo-HSCT，可使患者3年總生存率提高到30%～40%［4］。但allo-HSCT后的復(fù)發(fā)率及移植相關(guān)死亡率均較高，加之部分患者因年齡大、無(wú)合適供者及移植費(fèi)用高等原因而無(wú)法進(jìn)行allo-HSCT［5］。對(duì)伊馬替尼誘導(dǎo)治療聯(lián)合allo-HSCT，還是只依靠伊馬替尼聯(lián)合化療仍是一個(gè)值得探討的課題，且國(guó)內(nèi)外未有相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)道。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法檢索相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行Meta分析，旨在為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究。文種限中文、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 Ph+ALL患者。

1.1.3 干預(yù)措施 ⑴試驗(yàn)組（移植組）：伊馬替尼聯(lián)合化療序貫allo-HSCT；⑵對(duì)照組（非移植組）：伊馬替尼聯(lián)合化療。

1.1.4 觀察指標(biāo) 主要為無(wú)瘤生存率（disease free survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS），其次為死亡事件。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、CBM、CNKI、Embase、Cochrane圖書館、Google學(xué)術(shù)搜索。對(duì)中華血液學(xué)雜志進(jìn)行手工檢索，并查閱相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議及報(bào)刊文獻(xiàn)。檢索日期為建庫(kù)至2015年8月。聯(lián)合主題詞與關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括伊馬替尼、造血干細(xì)胞移植、費(fèi)城染色體和急性淋巴細(xì)胞白血病。英文檢索詞為“imatinib”“hematopoietic stem cell transplantation”“philadelphia chromosome”“acute lymphoblastic leukemia”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索和篩選文獻(xiàn)、提取相關(guān)數(shù)據(jù)，意見未統(tǒng)一時(shí)進(jìn)行討論并與第三者協(xié)商解決。納入的隊(duì)列研究使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（The Newcastle Ottawa Scale，NOS）提供的隊(duì)列研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行評(píng)定，滿分為9分。

1.4 資料提取

使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表格，兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取資料，若意見不同則通過討論或由第三方協(xié)商解決。提取的信息包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、年齡、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及方法學(xué)等內(nèi)容。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。時(shí)間-事件變量（無(wú)病生存率、總生存率）采用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard，ratio，HR）、二分類變量（死亡事件）采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）繪制森林圖。HR從各研究報(bào)道的Kaplan-Meier（K-M）生存曲線上提?。?］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P＞0.1，I2＜50%，可認(rèn)為多個(gè)同類研究不存在明顯異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果P＜0.1，I2≥50%，則研究間存在明顯異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算。根據(jù)臨床判斷，對(duì)可能影響結(jié)果的重要因素進(jìn)行亞組分析。為了評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，使用“倒漏斗圖”（funnel plot）進(jìn)行評(píng)估，若圖形呈對(duì)稱的倒漏斗狀，則不存在偏倚。若存在臨床異質(zhì)性，行亞組分析。此外，根據(jù)文章質(zhì)量進(jìn)行敏感性分析［8］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索中文、英文共401篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，剔除重復(fù)的記錄、不相關(guān)、設(shè)計(jì)不符合、綜述類及會(huì)議摘要共381篇，剩余20篇供復(fù)篩。閱讀全文后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)8篇（1篇研究對(duì)象不符合，2篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)重復(fù)，5篇無(wú)可用的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)）。最終12 篇［9～20］研究納入評(píng)價(jià)，其中英文 8 篇［9～13，16，19，20］，中文 4 篇［14，15，17，18］。

2.2 納入研究的特點(diǎn)

納入的12篇研究共620例初治Ph+ALL患者，其中移植組344例，非移植組276例。其中10個(gè)研

究［9～11，13～19］納入成年患者，其余 2 個(gè)研究［12，20］納入兒童患者。伊馬替尼的劑量為340～600 mg/d。絕大多數(shù)患者在完全緩解（CR）期行allo-HSCT，絕大部分供體為全相合供體，少部分為單倍體或其他類型供體。有7 個(gè)研究［9，11，12，15，18～20］報(bào)道了 DFS 或 OS 的 K-M 生存曲線，10 個(gè)研究［9～11，13～18，20］報(bào)道了死亡事件。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

在研究設(shè)計(jì)類型上，由于檢索到的原文有限，納入的研究均為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括1篇［10］臨床對(duì)照試驗(yàn)（CCTs）、7 篇［11，13～15，17，18，20］回顧性隊(duì)列研究及 4篇［9，12，16，19］前瞻性隊(duì)列研究。通過 NOS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，所有研究評(píng)分均不低于6分。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 死亡事件及納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)（n）

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 無(wú)瘤生存率 共6篇文獻(xiàn)（310例患者）報(bào)道了關(guān)于DFS的K-M生存曲線。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=22%，P=0.27），故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示移植組的DFS優(yōu)于非移植組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.48，95%CI：0.31～0.74，P＜0.001）。見圖1。

2.4.2 總生存率 共7篇文獻(xiàn)（407例患者）報(bào)道了關(guān)于OS的K-M生存曲線。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=19%，P=0.28），故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示移植組的OS優(yōu)于非移植組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.49，95%CI：0.35-0.68，P＜0.001）。見圖 2。

圖1 移植組和非移植組Ph+ALL患者無(wú)瘤生存率的情況

圖2 移植組和非移植組Ph+ALL患者總生存率的情況

2.4.3 死亡事件 共10篇文獻(xiàn)（478例患者）報(bào)道了死亡事件，其中移植組264例患者中71例死亡，非移植組214例患者中89例死亡。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在較明顯異質(zhì)性（I2=55%，P=0.02），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示移植組與非移植組發(fā)生死亡事件的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，移植組少于非移植組（RR=0.62，95%CI：0.39～0.97，P=0.04）（圖 3）。根據(jù)是否復(fù)發(fā)，分為復(fù)發(fā)死亡及非復(fù)發(fā)死亡兩個(gè)亞組；根據(jù)隨訪時(shí)間長(zhǎng)短，分為隨訪時(shí)間＜5年及隨訪時(shí)間≥5年兩個(gè)亞組。其中5個(gè)研究報(bào)道了復(fù)發(fā)死亡事件，6個(gè)研究報(bào)道了非復(fù)發(fā)死亡事件。結(jié)果顯示移植組與非移植組發(fā)生復(fù)發(fā)死亡事件的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（RR=0.38，95%CI：0.15～0.92，P=0.03），而發(fā)生非復(fù)發(fā)死亡事件的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.15，95%CI：0.61～2.16，P=0.66）；盡管兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但亞組的森林圖顯示移植組在隨訪時(shí)間＜5年（RR=0.73，95%CI：0.45～1.19，P=0.2）及隨訪時(shí)間≥5年（RR=0.57，95%CI：0.26～1.28，P=0.17）的死亡事件少于非移植組。

圖3 移植組和非移植組Ph+ALL患者總死亡事件的情況

2.4.4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 分別對(duì)總生存率及死亡事件納入的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果總生存率Begg′s檢驗(yàn)P=0.851，總死亡事件 Begg′s檢驗(yàn)P=0.176，提示均無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

2.4.5 敏感性分析 因死亡事件分析結(jié)果存在較明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=55%），故對(duì)其進(jìn)行敏感性分析。將納入的研究依次排除后，發(fā)現(xiàn)排除Yanada等［21］的研究后，I2由55%降為31%，總效應(yīng)值由RR=0.62，95%CI：0.39 ～0.97，P=0.04 變 為RR=0.55，95%CI：0.39～0.78，P＜0.001。提示剔除該研究對(duì)整體結(jié)果無(wú)明顯影響。

3 討論

Ph+ALL是ALL中預(yù)后不良的類型［22］。費(fèi)城染色體是由22號(hào)染色體上的BcR基因易位到9號(hào)染色體的ABL基因而形成，其產(chǎn)生的具有酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)是影響ALL預(yù)后的關(guān)鍵。伊馬替尼是一種高選擇性BcR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，治療Ph+ALL可取得較好的血液學(xué)及遺傳學(xué)緩解率［23］，根據(jù)美國(guó)癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）治療指南及國(guó)內(nèi)專家共識(shí)，伊馬替尼已被納入Ph+ALL患者的一線治療方案［24］，但伊馬替尼耐藥問題也日益凸顯，從而減弱了其部分療效［23］。近年來(lái)伊馬替尼序貫allo-HSCT治療明顯提高了患者DFS和OS，認(rèn)為免疫表型、染色體核型及分子遺傳學(xué)不再是影響Ph+ALL的預(yù)后因素［25］，主張盡早行allo-HSCT聯(lián)合伊馬替尼治療［15］；但allo-HSCT治療后復(fù)發(fā)及移植相關(guān)死亡率較高［1］，并且受患者年齡、共存疾病、經(jīng)濟(jì)情況、醫(yī)療條件及有無(wú)供體等諸多因素的影響，因此其在臨床應(yīng)用受到較大限制，allo-HSCT和伊馬替尼的治療地位亦受到爭(zhēng)議。

本研究共納入12篇研究，Meta分析結(jié)果顯示，與非移植組比較，移植組治療后提高了患者DFS及OS，減少了死亡事件，表明在伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph+ALL患者的基礎(chǔ)上，序貫allo-HSCT優(yōu)于無(wú)allo-HSCT方案。分析其原因可能為：⑴伊馬替尼聯(lián)合化療提高了緩解率及延長(zhǎng)緩解時(shí)間，為allo-HSCT創(chuàng)造了更多機(jī)會(huì)，同時(shí)降低腫瘤負(fù)荷，減少移植后復(fù)發(fā)，因而提高移植成功率［26］，而本研究納入的文獻(xiàn)中，很大部分患者可接受全相合供體，且行allo-HSCT時(shí)處于CR期；盡管較高的移植相關(guān)死亡率會(huì)抵消一部分allo-HSCT的生存優(yōu)勢(shì)［27］，但其整體長(zhǎng)期生存率仍高于非移植組；⑵移植組DFS優(yōu)于非移植組，可轉(zhuǎn)化為生存獲益；⑶盡管移植組與非移植組發(fā)生的非復(fù)發(fā)死亡事件無(wú)差別，但移植組發(fā)生的復(fù)發(fā)死亡事件較少，總死亡事件發(fā)生數(shù)亦少于非移植組，亦可轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期生存獲益；⑷一部分年齡大、具有共存疾病的患者往往不能使用移植方案而被分到非移植組，這些患者較容易發(fā)生不良事件，從而影響疾病的預(yù)后。

在Oliansky等［28］的研究中，僅僅描述了幾篇關(guān)于伊馬替尼與allo-HSCT療效比較的研究，由于納入的文獻(xiàn)少，可用數(shù)據(jù)分散，該綜述并沒有對(duì)此作出明確的結(jié)論。此外，兩個(gè)相關(guān)的重要研究（GIMEMA、NCT00327678）正在進(jìn)行中，我們期待提供更多有效的數(shù)據(jù)以利臨床決策。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一定局限：⑴關(guān)于伊馬替與allo-HSCT療效比較的原始研究較少，檢索到的文獻(xiàn)有限，納入的研究無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，方法學(xué)質(zhì)量較低，證據(jù)級(jí)別亦低，其結(jié)論可能存在選擇、實(shí)施或測(cè)量偏倚；⑵一些未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)未被檢索到，納入的研究?jī)H為中文或英文，缺乏其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)，也可能造成偏倚；⑶各研究間化療方案及療程、伊馬替尼使用的劑量及療程、移植前的預(yù)處理、移植時(shí)的疾病狀態(tài)及供體類型等都存在不同程度的差異，均可對(duì)結(jié)果造成一定影響，加之納入研究較少，數(shù)據(jù)分散，故沒有分亞組進(jìn)一步分析。因此，在今后的研究中應(yīng)注意：⑴設(shè)計(jì)前瞻性、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；⑵增大樣本量；⑶延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，報(bào)道更多重要結(jié)局；⑷進(jìn)一步探討伊馬替尼治療Ph+ALL的最佳劑量及療程；⑸進(jìn)一步探討減少移植后復(fù)發(fā)及移植相關(guān)死亡的治療方案；⑹進(jìn)一步探討第二代酪氨酸抑制劑與異基因移植治療Ph+ALL的療效。以上有關(guān)方面值得深入研究。

［1］Ottmann OG，Pfeifer H.Management of Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia（Ph+ALL）［J］.Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2009，25（3）：371-381.

［2］Faderl S，Jeha S，Kantarjian HM.The biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia［J］.Cancer，2003，98（7）：1337-1354.

［3］Wetzler M，Dodge RK，Mrózek K，et al.Prospective karyotype analysis in adult acute lymphoblastic leukemia：the cancer and leukemia Group B experience［J］.Blood，1999，93（11）：3983-3993.

［4］Mizuta S，Matsuo K，Yagasaki F，et al.Pre-transplant imatinib-based therapy improves the outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia［J］.Leukemia，2011，25（1）：41-47.

［5］Stock W.Current treatment options for adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia［J］.Leuk Lymphoma，2010，51（2）：188-198.

［6］曾憲濤，劉慧，陳曦，等.Meta分析系列之四：觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具［J］.中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2012，4（4）：297-299.

［7］Parmar MK，Torri V，Stewart L.Extracting summary statistics to perform meta-analyses of the published literature for survival endpoints［J］.Stat Med，1998，17（24）：2815-2834.

［8］Zhong JH，Li LQ.Postoperative adjuvant transarterial chemoembolization for participants with hepatocellular carcinoma：a meta-analysis［J］.Heptol Res，2010，40（10）：943-953.

［9］Tanguy-Schmidt A，Rousselot P，Chalandon Y，et al.Long-term followup of the imatinib GRAAPH-2003 study in newly diagnosed patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia：a GRAALL study［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2013，19（1）：150-155.

［10］Thomas DA，F(xiàn)aderl S，Cortes J，et al.Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate［J］.Blood，2004，103（12）：4396-4407.

［11］Li Y，Zou D，Zhao Y，et al.Clinical characteristics and outcomes of adults with Philadelphia chromosome positive and/or bcrabl positive acute lymphoblastic leukemia：a single center study from China［J］.Leuk Lymphoma，2010，51（3）：488-496.

［12］Schultz KR，Carroll A，Heerema NA，et al.Long-term follow-up of imatinib in pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia：Children's Oncology Group Study AALL0031［J］.Leukemia，2014，28（7）：1467-1471.

［13］Thyagu S，Minden MD，Gupta V，et al.Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia with imatinib combined with a paediatric-based protocol［J］.Br J Haematol，2012，158（4）：506-514.

［14］程珍，趙瀾，陳廣華，等.伊馬替尼聯(lián)合化療或異基因造血干細(xì)胞移植治療成人Ph染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床研究［J］.中華血液學(xué)雜志，2014，35（2）：114-119.

［15］王婧，黃曉軍，江濱，等.伊馬替尼聯(lián)合化療治療Ph染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病的分子學(xué)療效與預(yù)后因素分析［J］.中華血液學(xué)雜志，2014，35（2）：120-125.

［16］Yanada M，Sugiura I，Takeuchi J，et al.Prospective monitoring of BCR-ABL1 transcript levels in patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia undergoing imatinibcombined chemotherapy［J］.Br J Haematol，2008，143（4）：503-510.

［17］鄭培浩，劉毅.伊馬替尼聯(lián)合化療治療成人費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病 46 例臨床分析［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2013，41（1）：37-39.

［18］李彩霞，吳德沛，劉紅，等.伊馬替尼治療Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床研究［J］.中華血液學(xué)雜志，2010，31（3）：181-185.

［19］Fielding AK，Rowe JM，Buck G，et al.UKALLXII/ECOG2993：addition of imatinib to a standard treatment regimen enhances long-term outcomes in Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia［J］.Blood，2014，123（6）：843-850.

［20］Salami K，Alkayed K，Halalsheh H，et al.Hematopoietic stem cell transplant versus chemotherapy plus tyrosine kinase inhibitor in the treatment of pediatric Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia（ALL）［J］.Hematol/Oncol Stem Cell Ther，2013，6（1）：34-41.

［21］Yanada M，Takeuchi J，Sugiura I，et al.High complete remission rate and promising outcome by combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive acute lymphoblastic leukemia：a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study Group［J］.J Clin Oncol，2006，24（3）：460-466.

［22］Dombret H，Gabert J，Boiron JM，et al.Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia--results of the prospective multicenter LALA-94 trial［J］.Blood，2002，100（7）：2357-2366.

［23］朱雨，潘良琴，錢思軒，等.達(dá)沙替尼治療伊馬替尼耐藥的BCR/ABL陽(yáng)性白血病的臨床研究［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2013，21（3）：581-586.

［24］中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì).中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識(shí)［J］.中華血液學(xué)雜志，2012，33（9）：789-792.

［25］Jaso J，Thomas DA，Cunningham K，et al.Prognostic significance of immunophenotypic and karyotypic features of Philadelphia positive B-lymphoblastic leukemia in the era of tyrosine kinase inhibitors［J］.Cancer，2011，117（17）：4009-4017.

［26］孫運(yùn)艷，張學(xué)美，史明霞，等.Ph+成人急性淋巴細(xì)胞白血病治療進(jìn)展［J］.生物醫(yī)學(xué)工程與臨床，2013，17（4）：406-410.

［27］Fielding AK，Rowe JM，Richards SM，et al.Prospective outcome data on 267 unselected adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia confirms superiority of allogeneic transplantation over chemotherapy in the pre-imatinib era：results from the International ALL Trial MRC UKALLXII/ECOG2993［J］.Blood，2009，113（19）：4489-4496.

［28］Oliansky DM，Larson RA，Weisdorf D，et al.The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia：update of the 2006 evidencebased review［J］.Biol Blood Marrow Transplant，2012，18（1）：18-36.