劉 丹，練湘紅，張伶俐#，歸 舸，3，張祚潔，3，李汶睿，3

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，四川 成都 610000； 2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610000； 3.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610000)

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·用藥評價(jià)·

丹參注射液超說明書治療胎兒生長受限的系統(tǒng)評價(jià)Δ

劉 丹1，2*，練湘紅1，2，張伶俐1，2#，歸 舸1，2，3，張祚潔1，2，3，李汶睿1，2，3

(1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部/循證藥學(xué)中心，四川 成都 610000； 2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610000； 3.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610000)

目的：系統(tǒng)評價(jià)丹參注射液超說明書治療胎兒生長受限的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CENTRAL、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊

丹參注射液； 胎兒生長受限； 超說明書； 系統(tǒng)評價(jià)

胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)是指胎兒受各種不利因索影響，末能達(dá)到其潛在所應(yīng)有的生長速率，表現(xiàn)為胎兒估計(jì)出生體質(zhì)量低于同孕齡應(yīng)有體質(zhì)量的第10百分位數(shù)[1]。FGR是圍生期的重要并發(fā)癥，在我國的發(fā)病率為6.39%[2]，其可能導(dǎo)致包括死胎、新生兒死亡、缺氧缺血性腦病、腦癱等多種不良結(jié)局[3-7]，故預(yù)防FGR的發(fā)生、及時(shí)治療已發(fā)生者十分重要。丹參注射液具有改善胎盤微循環(huán)、增加胎兒營養(yǎng)及氧供給的作用，臨床上常將丹參注射液作為FGR的輔助治療藥物[8]。然而，該用法屬超藥品說明書用藥，用藥風(fēng)險(xiǎn)極高。本研究采用系統(tǒng)評價(jià)的方法，評估了丹參注射液治療FGR的有效性和安全性，以期為FGR的治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象：確診為FGR的患者，年齡、妊娠周期不限。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組患者給予丹參注射液，是否聯(lián)用常規(guī)治療藥物、丹參注射液的療程與劑量均不限；對照組患者給予其他藥物或?yàn)榭瞻讓φ眨欠衤?lián)用常規(guī)治療藥物、丹參注射液的療程與劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為死胎、新生兒死亡、新生兒體質(zhì)量、新生兒腦??；次要結(jié)局指標(biāo)為宮高增加量、腹圍增加量、雙頂徑增長值、股骨長增加值、不良反應(yīng)。

1.1.6 排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他并發(fā)癥的患者；重復(fù)發(fā)表的研究；數(shù)據(jù)不完整的研究；非中文或英文的研究。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CENTRAL、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)等。檢索詞包括“丹參”“胎兒生長受限”“宮內(nèi)生長受限”“Danshen injection”“Salvia injection” “Salvia miltiorrhiza injection” “composite salciae injection” “FGR” “fetal growth restriction” “fetal growth retardation”等。檢索時(shí)限均為從建庫至2016年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2名研究者(劉丹、練湘紅)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，經(jīng)討論或由第3位研究員協(xié)商裁定可能的分歧。資料提取內(nèi)容主要包括：(1)納入研究的基本信息，包括試驗(yàn)地點(diǎn)、發(fā)表年份等；(2)受試者特征，包括樣本量、年齡、妊娠周期等；(3)干預(yù)措施，包括丹參注射液的劑量、療程等；(4)結(jié)局，包括死胎、新生兒死亡、新生兒出生體質(zhì)量、新生兒腦病、宮高增加量、腹圍增加量、雙頂徑增長值、股骨長增加值等。提取每組發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)。2名研究者(劉丹、練湘紅)采用 Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，分類變量采用相對危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI)。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2進(jìn)行分析。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則通過Meta回歸分析異質(zhì)性的來源，采用描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)160篇，按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩查，最終納入文獻(xiàn)6篇，共432例患者，其中觀察組225例、對照組207例。文獻(xiàn)篩選流程結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征見表 1。納入研究均為中文研究，丹參注射液療程7～21 d，觀察的結(jié)局包括新生兒出生體質(zhì)量、宮高增加量、腹圍增加量、雙頂徑增長值和股骨長增加值。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

依據(jù)質(zhì)量評價(jià)方法評價(jià)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚。僅1篇文獻(xiàn)[10]說明采用隨機(jī)數(shù)字表法實(shí)施隨機(jī)分配，其余研究均只有隨機(jī)字樣，但具體方法不明；6篇文獻(xiàn)均未描述分配方案隱藏、盲法，見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 新生兒出生體質(zhì)量：2篇文獻(xiàn)[10，14]報(bào)告了新生兒出生體重，共158例患者。結(jié)果均顯示觀察組患者的新生兒出生體質(zhì)量大于對照組，因研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=67%)，故不合并分析。

2.3.2 宮高增加量：5篇文獻(xiàn)[10-14]報(bào)告了宮高增加量，共361例患者。其中3篇研究結(jié)果顯示觀察組患者宮高增長大于對照組，另2篇研究結(jié)果顯示2組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=88.1%)，故不合并分析。對可能引入異質(zhì)性的因素進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，給藥劑量、療程、對照組的選擇不影響妊娠期婦女宮高增加量，見表3。

2.3.3 腹圍增加量：4篇文獻(xiàn)[10-13]報(bào)告了宮高增加量，共313例患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2=15.6%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者腹圍增加量大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.71，95%CI=0.48～0.94)，見圖2。

2.3.4 雙頂徑增長值：6篇文獻(xiàn)[9-14]報(bào)告了宮高增加量，共432例患者。其中5篇研究結(jié)果顯示觀察組胎兒雙頂徑增長值大于對照組，1篇研究結(jié)果顯示2組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=94.2%)，故不合并分析。對可能引入異質(zhì)性的因素行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，給藥劑量、療程、對照組的選擇不影響雙頂徑增長值，見表4。

2.3.5 股骨長增加值：5篇文獻(xiàn)[10-14]報(bào)告了宮高增加量，共361例患者。其中3篇研究結(jié)果顯示觀察組胎兒股骨長增長值大于常規(guī)治療組，另2篇研究結(jié)果顯示2組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=82.5%)，故不合并分析。對可能引入異質(zhì)性的因素行Meta回歸分析，結(jié)果顯示，給藥劑量、療程、對照組的選擇不影響股骨長增加值，見表5。

3 討論

本研究采用系統(tǒng)評價(jià)的方法分析了丹參注射液超說明書用于FGR治療的有效性與安全性。研究發(fā)現(xiàn)：(1)在FGR的常規(guī)治療(5%葡糖糖注射液250 ml+復(fù)方氨基酸500 ml)基礎(chǔ)上使用丹參注射液可增加新生兒出生體質(zhì)量，并改善FGR的重要診斷指標(biāo)，包括促進(jìn)母親宮高、腹圍增長，促進(jìn)胎兒雙頂徑、股骨長增長[1]。其作用機(jī)制可能與丹參注射液具有降低內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少微血管壁上白細(xì)胞附著、氧自由基生成與白蛋白的滲漏，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒等作用相關(guān)，因此能改善胎盤微循環(huán)，改善胎兒營養(yǎng)供給[15]。然而，納入的6篇原始研究均未報(bào)告丹參注射液治療FGR的死胎、新生兒死亡等不良結(jié)局及安全性結(jié)局，因此，不能基于當(dāng)前證據(jù)評價(jià)丹參注射液治療FGR的新生兒結(jié)局及安全性。而國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告(2014年)顯示，丹參注射液藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告總數(shù)居中成藥注射劑的前5位[16]，提示使用丹參注射液時(shí)應(yīng)警惕其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。(2)各研究結(jié)果存在較大異質(zhì)性，使用Meta回歸分析給藥劑量、療程與對照組的選擇等異質(zhì)性的影響，結(jié)果顯示，以上3個(gè)因素對結(jié)局均無影響。納入的6個(gè)研究雖均為RCT，但其方法學(xué)均存在較大偏倚，可能因此導(dǎo)致研究結(jié)果不精確，從而引起研究結(jié)果的異質(zhì)性。建議采用科學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)施丹參注射液的臨床試驗(yàn)，關(guān)注丹參注射液治療FGR的長期療效與安全性，并按《中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范》[17]報(bào)告研究結(jié)果。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 Document selection process and results

納入文獻(xiàn)樣本量/例(觀察組/對照組)年齡/歲妊娠周期/周干預(yù)措施觀察組對照組療程結(jié)局指標(biāo)陳素芳等(2015年)[9]35/36觀察組：270±26對照組：280±19觀察組：320±18對照組：310±21丹參注射液16ml+復(fù)方氨基酸注射液500ml+10%的葡萄糖注射液500ml+能量合劑，靜脈滴注復(fù)方氨基酸注射液500ml+10%的葡萄糖注射液500ml+能量合劑，靜脈滴注1日1次，7d為1個(gè)療程④鐘湘平(2014年)[10]57/53觀察組：268±42對照組：283±54觀察組：28～33對照組：29～32丹參注射液4g+5%葡糖糖注射液250ml+復(fù)方氨基酸注射液500ml，靜脈滴注25%硫酸鎂注射液30ml+5%葡糖糖注 射液250ml+復(fù)方氨基酸注射液500ml，靜脈滴注1日4g，7～14d為1個(gè)療程①②③④⑤付艷艷(2012年)[11]30/20無信息無信息丹參注射液20ml+復(fù)方氨基酸注射液500ml+10%的葡萄糖注射液500ml，靜脈滴注復(fù)方氨基酸注射液500ml+10%葡萄糖注射液500ml，靜脈滴注1日2g，7d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程②③④⑤郭文等(2011年)[12]25/2226528～32丹參注射液16ml+5%葡萄糖注射液500ml+復(fù)方氨基酸注射液500ml，靜脈滴注復(fù)方氨基酸注射液500ml，靜脈滴注1日1次，14d為1個(gè)療程②④⑤紀(jì)秀娟等(2010年)[13]25/23無信息無信息丹參注射液20ml+5%葡萄糖注射液250ml+復(fù)方氨基酸注射液500ml，靜脈滴注復(fù)方氨基酸注射液500ml，靜脈滴注1日1次，10d為1個(gè)療程，間隔1周后，繼續(xù)下1個(gè)療程②④⑤李春芳等(2009年)[14]53/53觀察組：250±28對照組：260±3224～36丹參注射液20ml+復(fù)方氨基酸注射液500ml+10%葡萄糖注射液500ml，靜脈滴注復(fù)方氨基酸注射液500ml+10%葡萄糖注射液500ml，靜脈滴注1日2g，7d為1個(gè)療程，共3個(gè)療程①②③④⑤

注：①.新生兒出生體質(zhì)量；②.宮高增加量；③.腹圍增加量；④.雙頂徑增長值；⑤.股骨長增加值

Note：①.Neonate birth weight；②.Increment of fundal height；③.Increment of abdominal perimeter；④.Increment of biparietal diameter；⑤.Increment of femur length

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

圖2 2組患者腹圍增加量比較的Meta分析森林圖Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest plot of increment of fundal height between two groups

項(xiàng)目P(未經(jīng)調(diào)整)P(調(diào)整后)劑量03490383療程03300346對照組的選擇02630313

表4 雙頂徑增長值影響因素的Meta回歸分析

表5 股骨長增加值影響因素的Meta回歸分析

本研究的局限性：因各結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)均<10個(gè)，故本研究未評估發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。FGR治療結(jié)局可能與納入患者的年齡、開始治療的妊娠周期等因素相關(guān)，但因獲取的資料限制，本研究暫未對這些因素作Meta回歸以分析異質(zhì)性。僅納入了以中、英文發(fā)表的文獻(xiàn)，可能會(huì)丟失其他語種發(fā)表的文獻(xiàn)。

綜上所述，丹參注射液可改善FGR患者的新生兒出生體質(zhì)量及母親、胎兒的重要指標(biāo)，但仍需大樣本、高質(zhì)量的規(guī)范RCT進(jìn)一步關(guān)注丹參治療FGR的新生兒相關(guān)結(jié)局及安全性結(jié)局，以確定丹參注射液治療FGR的療效與安全性。

[致謝：教育部長江學(xué)者創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金(編號：IRT0935)；國際合理用藥網(wǎng)絡(luò)中國中心組高風(fēng)險(xiǎn)用藥人群藥物管理組]

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Meta-analysis on Off-label Use of Danshen Injections in Treatment of Fetal Growth RestrictionΔ

LIU Dan1，2, LIAN Xianghong1，2, ZHANG Lingli1，2, GUI Ge1，2，3, ZHANG Zuojie1，2，3, LI Wenrui1，2，3

(1.Dept.of Pharmacy/ Evidence-based Pharmacy Center, West China Second Hospital， Sichuan University,Sichuan Chengdu 610000, China; 2.Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children (Sichuan University)， Minisrty of Education,Sichuan Chengdu 610000, China; 3.West China School of Pharmacy, Sichuan University,Sichuan Chengdu 610000, China)

OBJECTIVE：Systematically review the efficacy and safety of Danshen injections in treatment of fetal growth restriction, so as to provide reference for the rational drug use. METHODS: Pubmed, CENTRAL, EMbase, CBM, CNKI, VIP, Wanfang database were retrieved by computers to collect the randomized controlled trials(RCTs) involving Danshen injections from inception to Mar. 2016. Included literatures were extracted and bias risks were evaluated independently by two reviewers, meta-analysis or descriptive analysis were conducted based on literature situations. RESULTS: A total of 6 RCTs were involved, including 432 participants. Danshen injections based on conventional therapy for fetal growth restriction can improve the neonate birth weight, fundal height and abdominal perimeter of mother, biparietal diameter and femur length of fetus. However, adverse and safety outcomes as stillbirth and neonatal death were not reported in all 6 studies. CONCLUSIONS: Danshen injections can improve the neonate birth weight and important indicators for fetus and mother, yet high quality, regular, large-sample RCTs concerning neonatal relating and safety outcomes of Danshen injections in fetal growth restriction treatment are needed to determine its clinical efficacy and safety.

Danshen injections; Fetal growth restriction; Off-label use; Systematic review

國家自然科學(xué)基金(No.81373381)

R932

A

1672-2124(2016)10-1370-04

2016-08-02)

總庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等，搜集丹參注射液治療胎兒生長受限的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫至2016年3月。由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析或描述性分析。結(jié)果：共納入6個(gè)研究，共432例受試者。在胎兒生長受限的常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用丹參注射液可改善新生兒出生體質(zhì)量，促進(jìn)妊娠期婦女宮高、腹圍增長，促進(jìn)胎兒雙頂徑、股骨長增長。但6篇原始研究均未報(bào)告丹參注射液治療胎兒生長受限的死胎、新生兒死亡等不良結(jié)局及安全性結(jié)局。結(jié)論：丹參注射液可改善胎兒生長受限患者的新生兒出生體質(zhì)量及妊娠期婦女、胎兒的重要指標(biāo)，但仍需大樣本、高質(zhì)量、規(guī)范的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步關(guān)注丹參注射液治療胎兒生長受限的新生兒相關(guān)結(jié)局及安全性結(jié)局，以確定丹參注射液治療胎兒生長受限的有效性與安全性。

*碩士。研究方向：循證臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)研究與實(shí)踐、循證決策與管理。E-mail：liudan19890@163.com

# 通信作者：教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：循證臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)研究與實(shí)踐、循證決策與管理。E-mail：zhlingli@sina.com、zhanglingli@scu.edu.cn

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2016.10.027