林飛雪 鄭景輝 鐘美容 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院530011南寧市華東路10號

郭立莎 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院256600

孫正欽 蒙陰縣人民醫(yī)院276200

易劍波 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院530011

·文獻(xiàn)研究·

三伏貼防治慢性阻塞性肺疾病的Meta分析

林飛雪 鄭景輝 鐘美容*廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院530011南寧市華東路10號

郭立莎 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院256600

孫正欽 蒙陰縣人民醫(yī)院276200

易劍波 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院530011

目的：系統(tǒng)評價三伏貼防治慢性阻塞性肺疾病（COPD）的臨床療效及安全性。方法：利用計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（維普）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索全文數(shù)據(jù)庫（各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從建庫起到2016年2月），同時檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，并輔以手工檢索相關(guān)會議論文和雜志等。收集有關(guān)三伏貼防治慢性阻塞性肺疾病的隨機對照研究，并根據(jù)Cochrane Handbook推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評價辦法對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果：最終納入11個隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），總計1 005例患者，包括三伏貼治療組504例，對照組501例。Meta分析結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用三伏貼治療可提高COPD患者的治療有效率［RR＝6.24，95%CI（3.61～10.76）］，提高FEV1／FVC指標(biāo)［MD＝3.22，95%CI（1.78～4.66）］，圣喬治呼吸困難問卷（SGRQ）評分明顯改善［MD＝－5.52，95%CI（－9.32～－1.72）］，BODE指數(shù)評分明顯改善［MD＝－0.69，95%CI（－1.14～－0.23）］，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。所納入研究共出現(xiàn)局部皰疹3例，色素沉著4例，均無肝腎功能損害。結(jié)論：目前有效的證據(jù)表明，應(yīng)用三伏貼防治COPD可以提高臨床療效，但由于所納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，尚需要更多設(shè)計良好、規(guī)模較大的RCT研究進(jìn)一步加以驗證。

慢性阻塞性肺疾??；三伏貼；冬病夏治；Meta分析；循證醫(yī)學(xué)

隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展，環(huán)境污染日益嚴(yán)重，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率與日俱增，而在呼吸系統(tǒng)疾病中，最常見的莫過于慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。COPD是一種具有氣流受限特征的慢性疾病，反復(fù)急性加重將導(dǎo)致生活質(zhì)量和肺功能顯著下降，加強穩(wěn)定期病情的控制及減少急性加重發(fā)作是本病的防控關(guān)鍵［1］。

近年來，大量的臨床實驗研究顯示應(yīng)用三伏貼療法佐治COPD取得較好的療效，但其療效確切性與安全性尚存在爭議，并且多數(shù)臨床實驗研究存在實施偏倚或測量偏倚等缺陷，尚缺乏有力的科學(xué)證據(jù)，需大樣本的研究來明確三伏貼防治COPD的臨床療效及可接受的治療程度。鑒于目前國內(nèi)尚缺乏與之相關(guān)的系統(tǒng)評價，本研究采用循證醫(yī)學(xué)（evidence－based medicine，EBM），通過對當(dāng)前獲得有關(guān)三伏貼治療COPD的研究進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析，客觀評價其有效性、安全性及合理性，以期為臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計算機檢索以下文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫：外文數(shù)據(jù)庫為Pubmed、Embase醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“treating the winter’s disease in summer”“point application”“Sanfu Stickers”“COPD”“Chronic ObstructivePulmonaryDisease”“RCT”，中文數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（維普）、萬方數(shù)據(jù)庫等醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫，檢索詞包括“冬病夏治”“穴位貼敷”“三伏貼”“慢性阻塞性肺疾病”“COPD”“隨機”“盲法”等。以上數(shù)據(jù)庫檢索范圍均為建庫～2015年10月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或半隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象經(jīng)影像學(xué)或肺功能檢查確診；無嚴(yán)重心、肝、腎等疾病，排除既往有神經(jīng)和精神病史者，種族、國籍、性別不限，確診為COPD的患者。

1.2.3 干預(yù)措施對照組采用常規(guī)治療（包括氧療、身體鍛煉、口服茶堿制劑及沐舒坦、糖皮質(zhì)激素、吸入長效β2受體激動劑等），治療組在此基礎(chǔ)上加用三伏貼治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)有效率、FEV1／FVC、SGRQ評分、BODE指數(shù)評分以及藥物不良反應(yīng)等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)沒有本研究設(shè)定的療效判定標(biāo)準(zhǔn)；從文獻(xiàn)中無法獲得相關(guān)的、可用的數(shù)據(jù)資料；數(shù)據(jù)結(jié)果有明顯錯誤。

1.4 文獻(xiàn)篩選由2名經(jīng)過培訓(xùn)的人員獨立根據(jù)預(yù)定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則提請第三方加入討論解決，以期最大限度地減少誤差。首先閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要 ，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，收集可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并且閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價與資料提取同樣由2名人員獨立進(jìn)行，如遇分歧則請第三方加入討論解決。本研究采用Cochrane風(fēng)險偏倚評價工具5.3版對納入的RCTs進(jìn)行評價，評價內(nèi)容包括：隨機分配是否正確、分配方案是否隱藏、盲法是否完善、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否有選擇性報告結(jié)果等。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析，首先采用χ2檢驗及I2檢驗評估納入研究間的異質(zhì)性［2］。若研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性可以接受（P＞0.1，I2＜50%）就采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）；若存在異質(zhì)性，則尋找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并根據(jù)其異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析，或采用隨機效應(yīng)模型（random effect model）；若研究間異質(zhì)性相當(dāng)大，則只進(jìn)行定性分析。有效率、治愈率等計數(shù)資料用相對危險度（risk ratio，RR）或比值比（odds ratio，OR）表示療效分析統(tǒng)計量，計量資料則采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）進(jìn)行療效分析，各統(tǒng)計量均以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征根據(jù)檢索策略初步搜集到文獻(xiàn)共419篇，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入11篇［3－13］符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT（見圖1）。外文相關(guān)研究報道相對較少，未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)。共納入受試者1 005例，其中治療組504例，對照組501例，各研究文獻(xiàn)的基本特征見表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價納入的11個研究中僅有1項（周東霞等［13］）未提及隨機分組，6項（關(guān)秋紅等、李國勤等、張松科、陳新等、黃平富等、伍朝霞等［3－6，9，12］）采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組，其他均未提及具體的實施方法，無法判斷隨機方法是否正確；11項研究中僅有1項（李國勤等［6］）描述采用雙盲設(shè)計。見圖2，表2。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效率比較所納入的5項研究［7，9－12］進(jìn)行了有效率比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性（χ2＝4.63，P＝0.33，I2＝14%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示三伏貼治療COPD有效率優(yōu)于對照組［RR＝6.24，95% CI（3.61～10.76）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.00001），見圖3。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果比例

表2 納入研究文獻(xiàn)的風(fēng)險偏倚評價

2.3.2 FEV1／FVC比較所納入的6項研究［3，4，6，8，9，13］進(jìn)行了FEV1／FVC的比較，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性（χ2＝6.87，P＝0.23，I2＝27%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示三伏貼治療組FEV1／FVC優(yōu)于對照組［MD＝3.22，95%CI（1.78～4.66）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001），見圖4。

圖3 三伏貼治療組與對照組有效率比較的Meta分析

圖4 三伏貼治療組與對照組FEV1／FVC比較的Meta分析

2.3.3 SGRQ評分比較有2項研究［6，8］進(jìn)行了實驗前后SGRQ評分的比較，對其進(jìn)行Meta分析顯示，2項研究具有同質(zhì)性（χ2＝0.33，P＝0.57，I2＝0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示三伏貼治療COPD SGRQ評分減少優(yōu)于對照組［MD＝－5.52，95% CI（－9.32～－1.72）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.004），見圖5。

圖5 三伏貼治療組與對照組SGRQ評分比較的Meta分析

2.3.4 BODE評分比較有2項研究［3，5］進(jìn)行了實驗前后BODE評分的比較，對其進(jìn)行Meta分析顯示，2項研究具有同質(zhì)性（χ2＝1.85，P＝0.17，I2＝46%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示三伏貼治療COPD BODE評分減少優(yōu)于對照組［MD＝－0.69，95% CI（－1.14～－0.23）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.003），見圖6。

圖6 三伏貼治療組與對照組BODE指數(shù)比較的Meta分析

2.4 安全性分析1篇研究［6］報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，共出現(xiàn)局部皰疹3例，色素沉著4例，均無肝腎功能損害及其他不良反應(yīng)發(fā)生。

2.5 敏感性分析依次剔除不同研究后再對剩余研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與未排除前相比無顯著差異；用隨機效應(yīng)模型對本研究進(jìn)行再次分析，其結(jié)果與固定效應(yīng)模型的分析結(jié)果基本相同。敏感性分析結(jié)果顯示本次研究結(jié)果較為穩(wěn)定，可以作為參考。

3 討論

COPD多于寒冬季節(jié)發(fā)病或加重，具有“冬病”的特點，在夏天緩解期治療能得到事半功倍的效果?！端貑枴ち?jié)臟象論》云：“春勝長夏，長夏勝冬，冬勝夏，夏勝秋，秋勝春。”勝，就是克的意思，冬病夏治，就是長夏勝冬的克制關(guān)系，即從五行生克角度論述冬病夏治。冬病夏治具體方法很多，涉及藥食療、內(nèi)外治，具體操作主要包括穴位敷貼、穴位埋線、艾灸療法、中藥內(nèi)服等。在“三伏”天陽氣旺盛之時，采用辛溫香燥之藥物，通過穴位貼敷的方式來治療，取其同氣相求之理，收復(fù)耗散之氣，散在“宿根”之邪氣，使正氣漸復(fù)，陽氣漸旺，抗病力增強，以清除肺中之寒飲“宿根”，從而達(dá)到防病治病的目的。

近年來，已有不少臨床報道應(yīng)用三伏貼治療COPD可以提高療效，本研究通過系統(tǒng)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對所得文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終納入11篇RCTs，并對這些研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價和Meta分析。結(jié)果顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用三伏貼治療可提高COPD患者的治療有效率［RR＝6.24，95%CI（3.61～10.76）］，提高FEV1／FVC指標(biāo)［RR＝3.22，95%CI（1.78～4.66）］，圣喬治呼吸困難問卷（SGRQ）評分明顯改善［MD＝－5.52，95%CI（－9.32～－1.72）］，BODE指數(shù)評分明顯改善［MD＝－0.69，95%CI（－1.14～－0.23）］，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。敏感性分析結(jié)果顯示本次研究結(jié)果的穩(wěn)定性較高，有一定的參考價值。所納入研究僅有1篇報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，共出現(xiàn)局部皰疹3例，色素沉著4例，均無肝腎功能損害。且三伏貼治療采用外敷的形式，也大大增強了藥物使用的安全性，提示三伏貼防治COPD的安全性好，值得推廣。

Meta分析在循證醫(yī)學(xué)中占據(jù)著重要地位，優(yōu)勢固然明顯，但也存在著一定的局限性。理想的Meta分析是指能夠納入所有高質(zhì)量、同質(zhì)的研究，然而納入所有研究十分困難，并且發(fā)表偏倚難以避免。一般來說，有統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果比無統(tǒng)計學(xué)意義的研究結(jié)果更容易發(fā)表，陰性結(jié)果較難發(fā)表或者可能根本就沒有被研究者撰稿成文［14－15］。經(jīng)質(zhì)量評價和風(fēng)險偏倚評估分析，顯示本研究所納入的11篇RCTs的總體質(zhì)量不高，均存在一定的方法學(xué)缺陷，因此論證強度較弱，可能會產(chǎn)生結(jié)果偏倚。在同質(zhì)性方面，本次研究所納入的11項試驗之間同質(zhì)性良好，組間均衡性較好，具有可比性，適宜進(jìn)行合并分析。

綜上所述，目前有限的證據(jù)表明應(yīng)用三伏貼防治COPD可以提高臨床療效，安全性較好，但這些證據(jù)還不足以將三伏貼推薦為防治COPD的常規(guī)方案，需要更多設(shè)計良好、規(guī)模較大的多中心隨機對照試驗研究進(jìn)一步加以驗證，尤其要注意提高實驗研究方法學(xué)設(shè)計的質(zhì)量，并且規(guī)范臨床隨機試驗報告，建議使用中醫(yī)藥臨床隨機對照試驗報告規(guī)范（Consort for TCM）［16］。

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［3］陳新，毛兵，車德亞，等.“冬病夏治”中藥貼穴治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床觀察［J］.中國中醫(yī)急癥，2014，23（6）：1072－1074.

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（2016－07－11收稿/編輯陳明偉）

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1003－0719（2016）04－0076－05

廣西中醫(yī)藥民族醫(yī)藥傳承創(chuàng)新項目（編號：GZLC14－11）

*通信作者，主任護師，E－mail：760073316＠qq.com