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富硒姬松茸對小鼠急性酒精性肝炎的保護作用及其機制

2016-11-29 02:16劉貴軍李全于雷
中醫(yī)藥信息 2016年5期
關(guān)鍵詞:松茸酒精性空白對照

劉貴軍,李全,于雷

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)

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富硒姬松茸對小鼠急性酒精性肝炎的保護作用及其機制

劉貴軍1,李全1,于雷2*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040;2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150001)

目的:探討富硒姬松茸對酒精所致小鼠急性肝損傷的保護作用及其機制。方法:雌性昆明種小鼠50只,隨機分為空白對照組、急性酒精性肝損傷模型組、亞硒酸鈉組、姬松茸組和富硒姬松茸組共5個組,每組10只。除空白對照組外,其余各組均用多次灌胃50%酒精的方法建立小鼠急性酒精性肝炎模型。造模同時分別用亞硒酸鈉、姬松茸、富硒姬松茸進行干預(yù),空白對照組和模型組每次灌服等量的純凈水。測定血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙二醛(MDA)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的含量,測定肝組織中白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量與核因子κB(NF-κB)的活性,測定肝總抗氧化能力(T-AOC)。結(jié)果:富硒姬松茸能夠明顯減少飲酒后血清中ALT、AST、COX-2、iNOS、ICAM-1和MDA的含量及肝組織中IL-1β、TNF-α的含量,降低NF-κB的活性,提高肝總抗氧化能力(P<0.05)。結(jié)論:富硒姬松茸對小鼠急性酒精性肝損傷有一定的保護作用,作用機制可能與抑制TNF-α、IL-1β、ICAM-1、iNOS、COX-2、NF-κB等炎性因子有關(guān)。

姬松茸;硒;酒精性肝炎

修回日期:2015-09-10

酒精性肝炎是由于攝入過量酒精導致的肝臟疾病,嚴重酗酒時可造成肝細胞大量壞死,甚至誘發(fā)肝衰竭,嚴重危害身體健康[1]。目前普遍認為炎癥是酒精性肝細胞損傷的罪魁禍首,疾病早期即可出現(xiàn)門靜脈周圍的炎癥細胞浸潤及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥因子的超表達[2]。因此,研發(fā)以控制肝臟炎癥為目標的治療藥物是治療酒精性肝炎的有效手段。

硒(Se)是人體的一種微量營養(yǎng)元素,作為谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的輔因子,能促進體內(nèi)過氧化物的分解,增強機體的抗氧化能力。研究表明,硒可以提高機體抗氧化防御的能力[3-4]。但是,攝入過量的硒會引起中毒,安全攝入硒的最大上限是400 mg/d[5],由于硒的安全劑量和中毒劑量差別不大,如果要長期使用硒元素,必須解決硒的最佳濃度問題。富硒姬松茸是一種新合成的硒化合物,低劑量的微量元素與食用菌結(jié)合,可以有效降低硒毒性,同時保證其生物學功能[6]。

姬松茸屬于擔子菌類,原產(chǎn)于巴西,在日本和中國民間被廣泛用于功能食品領(lǐng)域,常用以預(yù)防癌癥、肝炎、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、糖尿病和皮炎等疾病,但是,尚缺乏動物實驗和臨床隨機對照研究來驗證其治療效果[7-8]。本實驗將富硒姬松茸作用于急性酒精性肝炎模型小鼠,旨在觀察其對模型小鼠肝損傷的影響,并初步探討富硒姬松茸在急性酒精性肝炎中的作用機制,以期為酒精肝的治療提供具有良好應(yīng)用前景的藥物。

1 材料

1.1 制備亞硒酸鈉溶液

將亞硒酸鈉溶于0.9%的生理鹽水中,每個安瓿瓶中滴入0.4 mL的亞硒酸鈉溶液,置于微波爐中殺菌3 min。

1.2 制備姬松茸和富硒姬松茸

姬松茸子實體購自哈爾濱同仁堂。經(jīng)鑒定無誤,實驗用其水溶性提取液2 g/ml。將0.4 mg的亞硒酸鈉加入上述提取液中制備富硒姬松茸[9]。

1.3 實驗動物

雌性昆明系小鼠50只,體質(zhì)量20~22 g,由黑龍江中醫(yī)藥大學實驗動物中心提供。將小鼠置于室溫及正常明-暗周期中,給予標準的實驗室食物和充足的淡水。

2 方法

2.1 小鼠急性酒精性肝損傷模型的建立

將50只9周齡的小鼠隨機分組,設(shè)為空白對照組、急性酒精性肝損傷模型組、亞硒酸鈉組、姬松茸組和富硒姬松茸組共5個組,每組10只。除空白對照組外,連續(xù)用50%酒精給小鼠灌胃3次,間隔12 h,單次給予5 g/kg,建立小鼠急性酒精性肝炎模型;空白對照組灌胃等熱量的麥芽糖溶液。造模同時將亞硒酸鈉、姬松茸、富硒姬松茸分別給小鼠灌胃,每天1次,空白對照組和模型組每天灌服等量的純凈水。小鼠最后一次給藥4 h后,經(jīng)眶靜脈叢取血,離心分離血清,20℃冰箱中保存;開胸取肝臟,4℃下冰浴在生理鹽水中。

2.2 生化指標的測定

采用ELISA法檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)的水平,試劑盒購自美國西格瑪奧德里奇生物公司。

2.3 血清丙二醛含量的測定

采用硫代巴比妥酸(TBA)比色法測定丙二醛(MDA)的含量,樣本總蛋白質(zhì)含量用考馬斯藍試劑分析,試劑盒及試劑均購自南京建成生物研究所。

2.4 血清COX-2、iNOS、ICAM-1含量的測定

采用ELISA法檢測血清環(huán)氧合酶-2(COX-2)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、和誘生型一氧化氮合酶(iNOS)的含量,試劑盒購自恒大百盛生物(北京)科技發(fā)展有限公司。

2.5 肝組織中IL-1β、TNF-α含量和NF-κB活性測定

將肝臟樣本在5倍容積的Ripa緩沖液中解體,冰上孵育30 min,4℃下20000 g高速離心15 min,重復(fù)2次,取上清液待測。采用免疫組織化學法檢測白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量,試劑盒購自上海勁馬生物技術(shù)股份公司;采用免疫組織化學法檢測核因子κB(NF-κB)的活性,試劑盒購自上海宇博科技有限公司。

2.6 肝總抗氧化能力的測定

按照上述方法制備肝組織的上清液待測。采用ELISA法檢測肝總抗氧化能力(T-AOC),試劑盒購自上海迅達生物技術(shù)公司。

3 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學處理采用SPSS19.0軟件,實驗數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示,組間比較采用單因素方差分析,均值比較采用鄧肯氏新復(fù)極差法,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

4 結(jié)果

4.1 富硒姬松茸對模型小鼠血清ALT、AST的影響

如圖1所示,與空白對照組相比,模型組ALT、AST水平顯著升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01);與模型組相比,富硒姬松茸組ALT、AST水平降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖1 富硒姬松茸對急性酒精性肝損傷小鼠外周血ALT、AST水平的影響±s)注:模型組比較,*P<0.05,**P<0.01。

4.2 富硒姬松茸對模型小鼠血清MDA含量的影響

如圖2所示,與空白對照組相比,模型組MDA含量顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);與模型組相比,富硒姬松茸組MDA含量降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖2 富硒姬松茸對急性酒精性肝損傷小鼠外周血MDA含量的影響±s)注:模型組比較,*P<0.05,**P<0.01。

圖3 富硒姬松茸對急性酒精性肝損傷小鼠COX-2、iNOS、ICAM-1含量的影響±s)注:模型組比較,*P<0.05,**P<0.01。

4.3 富硒姬松茸對模型小鼠血清COX-2、iNOS、ICAM-1的影響

如圖3所示,與空白對照組相比,模型組COX-2、iNOS、ICAM-1水平顯著升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01);與模型組相比,富硒姬松茸組iNOS、ICAM-1水平降低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05);與模型組相比,富硒姬松茸組COX-2水平顯著降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)[2]。

4.4 富硒姬松茸對模型小鼠肝組織TNF-α、IL-1β含量和NF-κB活性的影響

如圖4a所示,與空白對照組相比,模型組TNF-α、IL-1β含量均顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);與模型組相比,富硒姬松茸組TNF-α、IL-1β含量均降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。如圖4b所示,與空白對照組相比,模型組NF-κB活性顯著升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);與模型組相比,富硒姬松茸組NF-κB活性降低,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

圖4 富硒姬松茸對急性酒精性肝損傷小肝組織TNF-α、IL-1β含量及NF-κB活性的影響±s)注:模型組比較,*P<0.05,**P<0.01。

圖5 富硒姬松茸對急性酒精性肝損傷小肝總抗氧化能力的影響±s)注:模型組比較,*P<0.05,**P<0.01。

4.5 富硒姬松茸對模型小鼠肝總抗氧化能力的影響

如圖5所示,與空白對照組相比,模型組肝總抗氧化能力顯著增強,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);與模型組相比,富硒姬松茸組肝總抗氧化能力減弱,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

5 討論

5.1 富硒姬松茸對模型小鼠肝功能的影響

酒精進入機體后主要在肝臟代謝,過量攝入會導致肝細胞凋亡和壞死,標志之一就是血漿中細胞內(nèi)酶的增多[10]。ALT和AST是最重要的細胞內(nèi)酶之一,能敏感地體現(xiàn)肝實質(zhì)細胞的損傷程度。因此,密切監(jiān)測血漿中ALT和AST水平,是評估肝臟功能的重要手段[11-12]。本實驗的結(jié)果表明,與空白對照組比較,模型組血清ALT和AST水平均明顯升高,這與其他文獻報道一致,也說明模型小鼠肝功能受損,模型建造較成功。與模型組比較,富硒姬松茸組ALT、AST水平均顯著降低,說明富硒姬松茸對小鼠的急性酒精性肝損傷有保護作用。

5.2 富硒姬松茸在模型小鼠急性酒精性肝炎中的作用機制

大量動物實驗和臨床研究均表明,內(nèi)毒素和氧化應(yīng)激是酒精性肝炎的重要致病原因[13]。酒精代謝產(chǎn)物能夠損害腸粘膜的通透性,產(chǎn)生大量的腸源性內(nèi)毒素,激活肝枯否細胞釋放TNF-α、IL-1β等炎癥因子,直接引起肝竇內(nèi)皮細胞壞死和凋亡。此外,內(nèi)毒素、TNF-α還可以激活NF-κB基因途徑,介導NF-κB進入細胞核中,啟動TNF-α、IFN-γ、IL-1β、iNOS、ICAM-1等炎性因子的轉(zhuǎn)錄,從而誘導肝細胞的凋亡和壞死,趨化多形核細胞和淋巴細胞的浸潤,加重肝臟損傷[14]。

TNF-α既是NF-κB的激活劑,又是NF-κB的基因產(chǎn)物,這種正反饋效應(yīng)無疑放大了炎癥級聯(lián)反應(yīng),導致肝損傷進一步加重。Khoruts等早在1991年就證實了血清TNF-α含量與酒精性肝損傷的程度正相關(guān)[15]。IL-1β是強效致炎因子,可以通過活化T細胞發(fā)揮抗炎作用,其水平與機體急性時相反應(yīng)、ALT/AST等生化指標關(guān)系密切[16-17]。iNOS作為誘導酶主要參與一氧化氮(NO)的合成,在生理情況下幾乎不表達,但可被內(nèi)毒素、TNF-α等炎癥因子誘導激活,通過NF-κB-iNOS-NO途徑生成大量NO,進而誘發(fā)強烈的脂質(zhì)過氧化反應(yīng),導致肝組織損傷[18]。COX-2在生理狀態(tài)下表達于大鼠的腦、腎、脊髓及人的前列腺、肺組織中,在外周血中幾乎檢測不到,一旦機體受到損傷,在炎癥因子的刺激下被大量合成,參與疾病的病理生理過程[19]。酒精及其代謝產(chǎn)物可以刺激COX-2的合成,COX-2主要作為前列腺素-2的關(guān)鍵合成酶參與炎癥反應(yīng),其水平與肝臟炎癥程度密切相關(guān)[20]。ICAM-1是一種細胞黏附分子。ICAM-1在NF-κB、TNF-α和IL-1β等炎癥因子的誘導下被激活,與配體淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)結(jié)合生成復(fù)合物,能夠介導T細胞、B細胞、巨噬細胞對肝臟的炎癥反應(yīng)[20]。

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化和抗氧化狀態(tài)失衡導致的機體損傷狀態(tài)。酒精在肝臟代謝的過程中能夠產(chǎn)生大量的活性氧(ROS),從而誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),激活肝枯否細胞及一系列炎癥因子的表達,啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng),引發(fā)肝臟損傷[13,21]。MDA是過氧化脂質(zhì)的重要代謝產(chǎn)物,在氧化損傷的動物模型中,可以較為特異的反應(yīng)脂質(zhì)過氧化的程度[22-23]。同時,伴隨著機體氧化應(yīng)激的增強,體內(nèi)谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化劑減少,抗氧化防御能力也會下降。由于不同的抗氧化劑之間存在相互作用,加之單一測定某種抗氧化劑的抗氧化能力難度較大,實踐中通常采用T-AOC對相對總抗氧化能力進行評價,判斷肝臟抗氧化的能力[24-25]。

本實驗的結(jié)果表明,富硒姬松茸組的ALT、AST水平顯著低于模型組,說明富硒姬松茸可以有效控制酒精引起的肝臟炎癥。富硒姬松茸組的MDA含量顯著低于模型組,肝總抗氧化能力亦增強,均提示富硒姬松茸能夠減輕機體的脂質(zhì)過氧化損傷,提高抗氧化防御能力,這可能是其發(fā)揮抗炎作用的機制之一。此外,富硒姬松茸還能抑制炎癥因子ICAM-1、iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1β的表達,這可能與富硒姬松茸阻斷NF-κB相關(guān)的基因途徑有關(guān),由此推斷,富硒姬松茸可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥因子的失衡發(fā)揮抗炎作用。但是,與模型組比較,亞硒酸鈉組和姬松茸組的上述指標均無明顯變化,說明亞硒酸鈉和姬松茸的抗炎作用較弱,只有姬松茸和亞硒酸鈉相結(jié)合才可以對小鼠的酒精性肝損傷起到保護作用。

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Protective Effect of Selenium-enriched Agaricus Blazei Murill onAcute Alcoholic Hepatitis in Mice and Its Mechanism

LIU Gui-jun1,LI Quan1,YU Lei2*

(1.HeilongjiangUniversityofChineseMedicine,Harbin150040,China;2.TheFourthHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Objective: To study the protective effect of Selenium-enriched Agaricus blazei Murill (Se-AbM) on alcohol-induced liver injured mice and its mechanism, in order to provide an aussichtsreich drug for alcoholic hepatitis. Methods: Fifty female Kunming mice were allocated randomly into five groups: blank control, moldel of acute alcoholic hepatitis, sodium selenite (SS), agaricus blazei murill (ABM), and Se-AbM, with 10 mice in each group. The blank control group received no treatment and others were fed intragastrically with 50% ethanol repeatedly for making rat models with acute alcohol liver hepatitis. SS, AbM, and Se-AbM were gavaged simultaneously with ethanol treatment, when the blank control and the model group received a comparable amount of water solution every time. Subsequent serum alanine aminotransferase (ALT) level, aspartate aminotransaminase (AST) level, maleic dialdehyde (MDA) level, inducible nitric oxide synthase (iNOS) level, intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) level, cyclooxygenase-2 (COX-2) level, hepatic tumor necrosis factor-α (TNF-α) level, interleukin-1β (IL-1β), nuclear factor kappa B (NF-κB) level, and hepatic total antioxidant status (TAOS) were determined. Results: Se-AbM administration markedly decreased serum ALT, AST, ICAM-1, COX-2, iNOS and MDA levels, hepatic IL-1β, TNF-α and NF-κB levels, and improved the liver total antioxidant capacity compared with alcohol administration(P<0.05). Conclusion: Se-AbM has a significantly protective effect on ethanol-induced liver injured mice,and the mechanism is related to the inhibition of inflammatory cytokines, such as TNF-α, IL-1β,ICAM-1, iNOS, COX-2, NF-κB etc.

Agaricus blazei Murill;Selenium;Alcoholic hepatitis

R285.5

A

1002-2406(2016)05-0015-05

劉貴軍(1979-),男,助理研究員,醫(yī)學博士,主要研究方向:方劑配伍規(guī)律研究。

于雷*(1977-),男,研究員,醫(yī)學博士,碩士研究生導師,主要研究方向:傳染病的診斷與治療。

2015-08-25

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