白亞靜 吳金花 楊楊

[關(guān)鍵詞] 房顫；炎癥；炎癥因子

中圖分類號：R541.7文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：1009-816X（2016）04-0294-04

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床上較為常見的心律失常，其發(fā)病率隨著年齡的增高而不斷上升，65歲以上人群發(fā)病率為7.2%，80歲及以上人群發(fā)病率高達(dá)5.1%～15%[1]。

AF是血栓栓塞和腦卒中的主要危險因素，尤其是在患有冠心病、高血壓、糖尿病的高齡患者中，栓塞的發(fā)生率和危險性更高。另外AF也可引起心力衰竭、心室顫動及猝死等嚴(yán)重后果，嚴(yán)重影響人們的身體健康和生活質(zhì)量，同時也給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。1997年，Bruins等[2]首次報道了AF可能與炎癥之間存在相關(guān)性，他們發(fā)現(xiàn)冠狀動脈旁路移植術(shù)后的患者，術(shù)后發(fā)生AF的高峰時間與機體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)的時間相一致，證明AF與炎癥之間存在一定的關(guān)系。近年來的研究也表明炎癥反應(yīng)與AF的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)的介質(zhì)可以引起心肌細(xì)胞凋亡，并通過成纖維細(xì)胞纖維化途徑的激活，改變心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而導(dǎo)致AF[3]。

越來越多的研究表明，各種炎癥因子導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)促進(jìn)了AF的發(fā)生和發(fā)展，而AF又進(jìn)一步加重了炎癥反應(yīng)。炎癥和AF之間有著非常密切的關(guān)系?？寡字委熡锌赡艹蔀橹委烝F的新方法。筆者結(jié)合中外文獻(xiàn)，對AF與炎癥的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 各種炎癥因子促進(jìn)AF的發(fā)生

1.1 C-反應(yīng)蛋白（CRP）與AF：CRP于1930年在肺炎患者的血液中發(fā)現(xiàn)，是一種由肝臟分泌的急性時期反應(yīng)蛋白，它能參與機體局部或全身的炎癥反應(yīng)，活化粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的CRP受體，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子（tumor Necrosis Factor，TNF）等，反映機體炎癥的變化程度，是炎癥反應(yīng)的典型標(biāo)志物。hs-CRP又稱高敏或超敏CRP，可以更精確地測定機體炎癥水平，靈敏度更高。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在孤立性AF中，hs-CRP濃度和P波離散度是相互關(guān)聯(lián)的。血清hs-CRP可引起P波離散度的改變，從而介導(dǎo)心房電重構(gòu)誘發(fā)AF[4]。一個關(guān)于CRP與AF復(fù)發(fā)的關(guān)聯(lián)性研究分別研究了歐洲和亞洲人群，最后發(fā)現(xiàn)基線CRP水平高的患者AF的復(fù)發(fā)率較高[5]。有研究發(fā)現(xiàn)孤立性AF組、陣發(fā)性AF組和持續(xù)AF組CRP水平明顯高于對照組，這說明AF時CRP水平升高，表明炎癥反應(yīng)可能與促進(jìn)心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)，說明炎癥反應(yīng)參與了AF的發(fā)生和維持[6]。

hs-CRP作為臨床上普遍使用的一種炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，不僅敏感性高并且價格便宜。在臨床工作中，如果排除患者有急性炎癥、組織損傷、自身免疫系統(tǒng)疾病等情況，hs-CRP水平升高則提示應(yīng)考慮心血管疾病的可能性。綜上所述，hs-CRP不僅在感染性疾病的診斷中扮演著重要角色，而且在AF的預(yù)測方面也起到了重要作用。

1.2 IL與AF：IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類細(xì)胞因子。目前的研究發(fā)現(xiàn)，許多IL不僅介導(dǎo)白細(xì)胞相互作用，還參與其它細(xì)胞的相互作用，如造血干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨和破骨細(xì)胞等的相互作用。目前發(fā)現(xiàn)的IL有35種亞型，與炎癥相關(guān)的是IL-2、IL-6、IL-8。

IL-2是首次被發(fā)現(xiàn)的人IL，主要由活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，是機體調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，具有廣泛的生物活性，參與炎癥反應(yīng)。IL-2是導(dǎo)管消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[7]。

IL-6是一種具有多種生物學(xué)功能的糖蛋白，主要由活化的單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞合成。它可以誘導(dǎo)CRP、IL-1β、纖維蛋白原、TNF-α等急性期反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生，是機體重要的炎癥因子。

有研究顯示，在AF發(fā)生及復(fù)發(fā)時血清中的hs-CRP、IL-1等炎癥因子水平增加，尤其以IL-6的水平增高為代表[8，9]。IL-6表達(dá)失調(diào)時可引起多種疾病的發(fā)生，參與了AF的發(fā)生及維持[10，11]。IL-6也可在心臟局部產(chǎn)生，IL-6的表達(dá)值可能是心臟炎性介質(zhì)可靠的標(biāo)志信息，因此有研究認(rèn)為IL-6比CRP的特異性高[8]。

IL-8又稱嗜中性粒細(xì)胞因子，是炎癥趨化因子家族中的一種。由巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞等合成分泌，主要參與機體的抗感染、免疫調(diào)節(jié)等方面。IL-8是白細(xì)胞重要的活化因子及趨化因子，主要是對嗜中性粒細(xì)胞有趨化和激活作用，導(dǎo)致組織器官的損傷。有研究表明血中IL-8水平的升高極大地增加了AF的發(fā)病風(fēng)險[12]。Liuba等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，永久性AF患者IL-8的水平顯著升高，并且相對于陣發(fā)性AF患者，永久性AF患者有更高水平的IL-8。

綜上可知，IL家族與AF的關(guān)系密切。對于IL與AF的研究，目前研究的最多的就是IL-6。IL-6是目前公認(rèn)的炎癥標(biāo)志物，它不僅可以由活化的單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，也可以在心臟局部產(chǎn)生，比如由心臟內(nèi)膜、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。所以在研究有關(guān)心臟的炎癥時，IL-6的測量比CRP具有更高的特異性。IL-6是AF的獨立預(yù)測指標(biāo)，為臨床預(yù)測與判斷病情提供了實驗室依據(jù)。

1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）與AF：MMPs是一種內(nèi)源性鋅依賴性酶家族，主要由成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。第一種MMP是由Gross和Lapiere在1962年發(fā)現(xiàn)的，迄今為止共發(fā)現(xiàn)24種，主要包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9等[14]。MMPs主要可降解細(xì)胞外基質(zhì)，并參與組織重構(gòu)、細(xì)胞增殖、黏附、遷移、炎癥反應(yīng)等，在人體的多種生理和病理過程起著非常重要的作用，并且影響心血管系統(tǒng)的重構(gòu)，可促進(jìn)白細(xì)胞聚集，趨化因子的加工處理、調(diào)控細(xì)胞因子，參與基質(zhì)重建和防衛(wèi)素激活過程[15]。

MMP-9是近年來發(fā)現(xiàn)的一種炎癥因子，它是由一種肝細(xì)胞合成的急性時期蛋白，在急性炎癥早期可迅速合成，炎癥消退后即迅速下降。一項預(yù)測AF復(fù)發(fā)的實驗表明，AF復(fù)發(fā)時血清中MMP-9、MMP-3升高。MMP-9、MMP-3可導(dǎo)致心房纖維化，使患者左心房容積增加，從而導(dǎo)致AF的發(fā)生，MMP-9、MMP-3是AF復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[16]。Okumura等[17]的研究顯示，在射頻消融術(shù)后AF患者中MMP-2水平升高時，AF的復(fù)發(fā)率增高。進(jìn)而說明AF與MMP-2導(dǎo)致的炎癥和隨后的心肌纖維化有關(guān)。

1.4 TNF-α與AF：TNF-α是由185個氨基酸組成的糖肽類，主要由單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞合成，是一種具有多效性的促炎性分子，廣泛參與動脈硬化、免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)等生物學(xué)過程。在很多病理狀態(tài)下，TNF-α的產(chǎn)生增多，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白合成，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，是一種重要的炎癥因子。TNF-α增多可促使心血管疾病的發(fā)生。TNF-α可刺激心肌細(xì)胞增生肥大、凋亡，使心肌間質(zhì)纖維化，最后引起心腔擴大、心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)。有研究報道TNF-α參與了AF的發(fā)生[18～21]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α治療能有效阻斷TNF-α表達(dá)，可以減少膠原增生，減輕心房纖維化，有效緩解心肌重構(gòu)，從而預(yù)防和減少AF的發(fā)生和維持[22，23]。

1.5 內(nèi)皮素（endothelin，ET）與AF：ET是日本學(xué)者Yanagisaw等[24]在1988年發(fā)現(xiàn)的，是豬主動脈內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液分離純化出的由氨基酸組成的血管活性多肽。由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，在內(nèi)皮功能受損時釋放增加，具有強大的收縮血管和促進(jìn)細(xì)胞增殖的功能，在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。ET有3種同分異構(gòu)體：ET-1、ET-2、ET-3，其中以ET-1生物活性最強，ET-3生物活性最弱。ET-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，而ET-2、ET-3則見于腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，ET-1與其受體結(jié)合后：1）可直接作用于心血管系統(tǒng)，激活L型鈣通道，導(dǎo)致心房的電重構(gòu)；2）激活腎素血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)，引起心房纖維化，導(dǎo)致心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，從而參與AF的發(fā)生和發(fā)展[25]。

big ET-1是ET-1系統(tǒng)中活性更可靠的指標(biāo)。血漿中big ET-1的濃度是一種獨立的預(yù)測因子，能預(yù)測陣發(fā)性AF患者射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)[26]。

2 AF進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)

AF進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)這一觀點的證據(jù)來自于動物模型快速心房起搏的研究。在快速心房起搏的犬模型中，隨著心房組織的硝基酪氨酸沉積增加，出現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加和有效不應(yīng)期的縮短。此外，快速心房起搏的豬模型顯示，心房間質(zhì)的纖維化酶MMP-2和MMP-9活性增強，MMP-9mRNA表達(dá)增加以及MMP組織抑制劑（TIMP）-1和TIMP-3的活性增強[27]。Liuba等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)了永久性AF患者IL-8水平顯著高于陣發(fā)性AF患者。

AF與炎癥相互作用的具體機制目前尚未清楚。有學(xué)者認(rèn)為，心房肌發(fā)生炎癥反應(yīng)時激活補體系統(tǒng)，促進(jìn)各種內(nèi)皮黏附分子和細(xì)胞因子的表達(dá)，降低氮氧化物產(chǎn)生，參與放大局部的炎癥反應(yīng)，損傷心房肌細(xì)胞，從而引起AF；而AF的持續(xù)時間越長，心房肌細(xì)胞損害的程度越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)就越強烈。

3 炎癥與心房重構(gòu)

近些年的研究表明，炎癥與心房重構(gòu)有密切的關(guān)系，在心房重構(gòu)中發(fā)揮了重要作用[28]。心房重構(gòu)包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房電重構(gòu)最早是1995年Wijffels等[29]提出的，在快速的心房刺激下心房肌發(fā)生電生理改變，心房肌的改變引起心房折返環(huán)路形成，促進(jìn)AF的發(fā)生和維持。心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)是離子通道活性的改變，即離子通道重構(gòu)。心房電重構(gòu)過程中涉及的離子通道包括鈣離子、鉀離子、鈉離子通道。L型鈣通道產(chǎn)生的鈣離子內(nèi)流性電流可調(diào)節(jié)心房頻率依賴性動作電位時程，影響心房有效不應(yīng)期，是參與心房電重構(gòu)的主要離子通道。炎癥反應(yīng)使心肌細(xì)胞內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)量增加，它可以聚集在L型鈣通道上，通過形成NO阻止鈣離子通過，促進(jìn)AF的發(fā)生。

Jalife等[30]研究發(fā)現(xiàn)炎癥與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是指心房肌細(xì)胞和細(xì)胞間質(zhì)發(fā)生一系列的病理生理改變，主要包括心肌細(xì)胞肥大、變性、壞死，心房肌間質(zhì)纖維化，左心房擴大等改變。心房重構(gòu)可以造成心房肌細(xì)胞排列紊亂，心房局部傳導(dǎo)異常，使心房肌組織的收縮性降低，心房舒張期容積增大，發(fā)生折返激動，從而在心房內(nèi)形成多個小折返環(huán)，促進(jìn)AF的發(fā)生和維持。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)與鈣激活蛋白酶水解有關(guān)，AF時由于快速心房電活動導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，激活鈣激活蛋白酶，從而降解肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I等收縮蛋白，導(dǎo)致心房的收縮性降低，左心房內(nèi)壓力升高，心房被動擴張，心房增大，發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

4 結(jié)論和展望

雖然目前AF的發(fā)病機制沒有完全闡述清楚，但是很多研究證明炎癥與AF的發(fā)生關(guān)系密切，是影響AF發(fā)病的重要因素。目前多項研究都證實了一些抗炎藥物的應(yīng)用對于AF的預(yù)防、治療和減少復(fù)發(fā)等方面起到了積極的作用：他汀類藥物除了降血脂的作用外，還有抗炎、抗增殖、抗氧化、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)MMPs、逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)等作用，能顯著降低AF的發(fā)病率[31]。糖皮質(zhì)激素能有效降低CRP水平，延緩心肌組織的纖維化進(jìn)程，修復(fù)炎癥反應(yīng)對于心肌組織的損傷，并且能夠預(yù)防AF的再發(fā)和持續(xù)[32]。這些藥物的應(yīng)用，是治療AF的一種新思路，能夠減少甚至避免傳統(tǒng)抗心律失常藥物存在的高復(fù)發(fā)率和潛在的致心律失常作用等缺點。有效的抗炎治療可能成為臨床上治療AF的一種新手段，但這些藥物真正應(yīng)用于臨床還需要更大規(guī)模的臨床研究，找到更確切的臨床證據(jù)，才能真正造福于人類。

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