穆彩琴 張璐 路遙 吳淑玲 申戈 胡蕾蘋 常敏 李明慧 吳云忠 楊民 謝堯 華文浩 宋淑靜 成軍 徐道振

100031 北京急救中心(穆彩琴)， 100015 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心肝病二科(張璐、路遙、吳淑玲、申戈、胡蕾蘋、常敏、李明慧、吳云忠、楊民、謝堯、華文浩、宋淑靜、成軍、徐道振)

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·病毒病診斷與治療·

丙型肝炎肝硬化抗病毒治療SVR率相關因素研究

穆彩琴 張璐 路遙 吳淑玲 申戈 胡蕾蘋 常敏 李明慧 吳云忠 楊民 謝堯 華文浩 宋淑靜 成軍 徐道振

100031 北京急救中心(穆彩琴)， 100015 北京，首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心肝病二科(張璐、路遙、吳淑玲、申戈、胡蕾蘋、常敏、李明慧、吳云忠、楊民、謝堯、華文浩、宋淑靜、成軍、徐道振)

目的 探討丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的持續(xù)病毒學應答(SVR)率及其影響SVR的相關因素。 方法 ①對129例丙型肝炎肝硬化患者，根據(jù)其臨床特點，予聚乙二醇干擾素α2a(PEG-IFNα2a)抗病毒治療，利巴韋林根據(jù)患者體重予15 mg/kg/d。定期監(jiān)測HCV RNA，SVR率作為療效評價主要指標，并進行統(tǒng)計學分析。②以SVR為因變量，性別、年齡、RNA log值、肝硬化分期、是否初治、是否RVR為自變量進行非條件Logistics回歸分析。 結果 ① 共123例完成抗病毒治療，85例獲得SVR，38例無SVR?？係VR率為69.11%(85/123)，代償期肝硬化SVR率為74.51%(76/102)，失代償期肝硬化SVR率為42.86%(9/21)。SVR組基線RNA log值6.11±1.01 拷貝/ml，無SVR組基線RNA log值6.53±0.92 拷貝/ml，t=-2.194，P=0.030，差異有統(tǒng)計學意義。②非條件Logistics回歸方程的χ2=20.673，P=0.000<0.001，進入回歸方程的自變量為RNA log值、是否失代償肝硬化、是否RVR。結論 ①丙型肝炎肝硬化進行聚乙二醇干擾素α2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的SVR率為69.11%，代償期肝硬化SVR率74.51%高于失代償期肝硬化SVR率42.86%。 ②HCV RNA定量高、肝硬化失代償期、無RVR是丙型肝炎肝硬化抗病毒療效的危險因素，不同性別、不同年齡、是否初治與丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療SVR率無明顯相關。

丙型肝炎病毒(HCV)的感染是一個全球性的健康問題，據(jù)估計目前全球有1.6億的慢性HCV感染者，且大部分尚未意識到自己已感染HCV[1]。感染HCV后，病毒血癥持續(xù)6個月以上即為慢性感染，丙型肝炎慢性化率可達80%以上。研究發(fā)現(xiàn)約20%-30%慢性丙型肝炎患者經(jīng)過10-20年后發(fā)展為肝硬化，5%-10%進展到終末期肝病，一旦發(fā)展到肝硬化，肝癌發(fā)生率大大增加，可達1%-4%。我國于1992年起開始進行獻血人員的丙肝篩查，而在此之前因輸血而感染HCV的患者，未進行抗病毒治療，很大一部分患者已進展到肝硬化，甚至是肝硬化失代償期，即使有條件進行肝移植，也受益很少，如果移植前經(jīng)抗病毒治療獲得持續(xù)病毒學應答率，移植后也會復發(fā)，30%受體再次發(fā)生肝硬化，肝移植后的5年生存率下降[2，3]。盡管肝硬化是丙型肝炎抗病毒治療的陰性預測因子，HCV的清除依然是延緩丙型肝炎肝硬化患者病情進展的根本。本文通過回顧性研究，從性別、年齡、病毒載量、肝硬化分期、初治或再治、病毒應答情況等方面分析丙型肝炎肝硬化抗病毒的持續(xù)病毒學應答(SVR)率及上述因素與SVR的相關情況，并進行統(tǒng)計分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2008年12月至2013年10月在北京地壇醫(yī)院住院的抗-HCV陽性大于6個月和HCV RNA陽性的丙型肝炎肝硬化并接受抗病毒治療患者作為研究對象，包括初次治療和再次治療、代償期和失代償期的患者。該研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會通過，患者并簽署知情書。

1.2 診斷及排除標準 診斷標準：(1)HCV RNA≥500拷貝/ml和(或)抗-HCV陽性大于6個月；(2)超聲、MRI或CT等影像學診斷有肝硬化；(3)有(或無)肝硬化并發(fā)癥：如腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝性腦病、食道胃底靜脈曲張或消化道出血；(4)抗病毒治療3個月以上。排除標準：(1)合并HIV或HBV感染；(2)甲丁戊肝共感染；(3)合并嚴重的酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝?。?4)合并肝癌。

1.3 治療方法 采用個性化原則：根據(jù)患者的肝臟合成功能、脾功能亢進程度、血常規(guī)、病毒載量、既往治療情況等給予聚乙二醇化干擾素α2a 135-180 μg每周皮下注射1次，利巴韋林的用量結合體重予15 mg/kg/d，治療過程中必要時予粒細胞集落刺激因子、鐵劑、葉酸等輔助支持治療。對于失代償期患者，腹水消退或腹腔感染、消化道出血、肝性腦病控制后開始抗病毒治療。療程采用應答指導的治療原則即HCV RNA轉(zhuǎn)陰后再治療48周，4周時RNA轉(zhuǎn)陰者繼續(xù)治療48周，12周時RNA轉(zhuǎn)陰者繼續(xù)治療至60周，24周時RNA轉(zhuǎn)陰者繼續(xù)維持治療至72周，對于在療程中有利巴韋林或聚乙二醇干擾素減量的患者，在此基礎上繼續(xù)延長12-24周。

1.4 觀察指標和檢測方法 在抗病毒開始、4周、12周、24周、48周、治療結束時及治療結束后24周分別記錄HCV RNA載量，若4周時HCV RNA未達檢測線下，則必須每4周檢測一次HCV RNA，血清HCV RNA檢測試劑用深圳匹基公司生產(chǎn)的HCV RNA定量檢測試劑，操作按說明，其檢測下限為5.0×102拷貝/ml。監(jiān)測患者血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能、定期腹部超聲檢查，必要時CT或MRI檢查，

1.5 療效評價指標 持續(xù)病毒學應答(SVR)指治療結束時RNA低于檢測下限，停藥24周時RNA仍低于檢測下限?？焖俨《緦W應答(RVR)指治療4周時RNA達檢測下限。完全早期病毒學應答(cEVR)指治療4周時RNA陽性，治療12周時RNA達檢測下限。延遲病毒學應答(DVR)指下降大于2 log，且12周時仍陽性，24周時達到檢測線以下。部分應答(Partial response，PR)指12周時下降大于2 log，且12周和24周時HCV RNA仍陽性。病毒無應答或突破者，無應答(Null response)指與基線比，治療12周HCV RNA下降小于2 log；突破(Breakthrough，BT)指在獲得病毒學應答后，在治療過程中HCV RNA再次出現(xiàn)。

1.6 不良反應的處理 患者在用藥初期有發(fā)熱、肌肉酸痛等類似感冒癥狀，對乙酰氨基酚對癥處理；用藥一周后白細胞(中性粒細胞為主)、血紅蛋白、血小板下降，當中性粒細胞<1.0×109/l時，予粒細胞集落刺激因子50 μg皮下注射，每周1-3次，當血紅蛋白<90 g/L時，予鐵劑、葉酸等對癥治療，對血紅蛋白下降明顯(男性<85 g/L，女性<75 g/L)，予促紅細胞生成素2 000至4 000 IU每周皮下注射2-3次。當血小板下降較基線>70%時，退出研究。治療過程中出現(xiàn)活動性出血、腹水、腹腔感染、黃疸進行性升高等嚴重肝硬化并發(fā)癥，或其他嚴重不良反應，如重度皮疹伴瘙癢及精神癥狀等，退出研究。

2 結果

2.1 一般資料 肝硬化年齡為55.79±9.05歲，共129例，男性63例、女性66例，其中6例因不能耐受干擾素及利巴韋林或出血等嚴重并發(fā)癥而抗病毒不足3個月，且均為男性。123例完成了抗病毒，SVR率69.11%(85/123)。SVR組其中兩例聚乙二醇干擾素α2a 90 μg，無SVR組38例用聚乙二醇干擾素α2a 135 μg-180 μg/W，其中1例難治患者用聚乙二醇干擾素α2a180 μ g/μ治療至12 W時HCV RNA下降2log;聚乙二醇干擾素α2a180 μg/W加量至360 μg/W，24 W時HCV RNA轉(zhuǎn)陰，繼續(xù)聚乙二醇干擾素α2a 360 μg/w治療48周，減量至180 μg/W再治療24 W。

2.2 SVR與性別、年齡、病毒載量、肝硬化分期、是否初治、RVR的單因素分析 見表1

2.3 SVR及其影響因素的Logistic回歸 Logit P=7.017-0.416x3-1.433x4-1.192x6，方程的χ2=20.673，P=0.000<0.001，回歸方程有統(tǒng)計學意義，按α入=0.05，α出=0.10，進入回歸方程的自變量為logRNA、肝硬化分期、有無RVR。RNAlog、肝硬化分期、有無RVR為SVR的危險因素。根據(jù)Exp(B)可見，各因素的貢獻值由大到小依次為HCV RNA、有無RVR、肝硬化分期。

3 討論

抗HCV的新藥因費用將增加其進入發(fā)展中國家的難度，在未來一段時間內(nèi)，我國仍將以聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林的二聯(lián)治療為主。自1990年已被感染的患者經(jīng)過20年目前進入了肝硬化階段，本研究對丙肝肝硬化抗病毒療效的相關因素進行統(tǒng)計分析，利于指導臨床工作。

表1 SVR與性別、年齡、病毒載量、肝硬化分期、是否初治、有無RVR的單因素分析

表2 SVR與其影響因素的logistic回歸分析結果

Poynard[4]等通過對1 744例初治丙型肝炎患者影響應答的因素進行Logistics回歸分析，顯示女性和年齡小于40歲是應答的保護因素。本研究對象均肝硬化患者，且平均年齡大于40歲，故年齡與肝硬化患者的SVR率無明顯相關。在臨床工作，再治患者中難治性丙肝所占比例較大，但再治并非難治的診斷標準，通過統(tǒng)計我們發(fā)現(xiàn)是否再治與SVR無明顯相關，可能與本研究中對于再治患者我們采用的是如下措施有關：既往治療失敗的方案不需再次重復，既往普通干擾素治療失敗者應改用聚乙二醇化干擾素，既往聚乙二醇干擾素α2b治療失敗者可換用聚乙二醇化干擾素α2a[5]，聚乙二醇化干擾素α2a治療失敗者不必再嘗試聚乙二醇干擾素α2b，保證利巴韋林劑量，同時予補血等輔助支持方法維持治療、提高耐受性及依存性。

病毒載量與SVR關系。Poynard等[4]提出基線病毒載量小于3.5×106拷貝/ml是預測SVR的五個獨立因素之一[6]，Mona H. Ismail研究顯示基線低病毒載量是慢性丙型肝炎SVR的獨立預測因子之一，單變量logistic回歸分析示HCV RNA<500,000IU/L可獨立預測SVR(P=0.078)[6]。我們研究顯示獲得SVR與病毒載量有關，治療前檢測HCV RNA水平進行評估有助于預后的判斷及指導治療。

肝硬化分期與SVR關系。本研究中肝硬化患者的SVR率為69.11%，明顯高于文獻報道，考慮與代償期肝硬化所占比例高(102/123=82.93%)有關，失代償期肝硬化患者的SVR率為42.86%，既往文獻報道肝硬化失代償期患者因其不良反應多而終止治療率較高，尚無關于SVR率的報道[7]。

RVR與SVR關系。肝硬化患者RVR低，具體機制尚不清楚，RVR對肝硬化或門靜脈高壓的治療預后具有最好的預測作用[8]，Bruno[9]等發(fā)現(xiàn)RVR超過了纖維化分期對SVR的影響。Marcellin等指出，未獲得RVR者將提示將來的SVR率低，并且這些患者將可能延長治療[7]。本研究發(fā)現(xiàn)獲得RVR的丙型肝炎肝硬化，不管處于肝硬化哪個階段，繼續(xù)抗病毒治療仍有機會獲得SVR。

Logistics回歸分析各因素的貢獻值由大到小依次為HCV RNA、有無RVR、肝硬化分期，提示即使進入肝硬化階段，在基線HCV RNA無法改變的情況下，我們應盡力追求RVR的獲得。

丙型肝炎肝硬化的抗病毒治療中，病毒載量、RVR、肝硬化分期對SVR的獲得具有預測作用，既往研究顯示聚乙二醇干擾素和利巴韋林劑量與SVR相關，根據(jù)個性化原則維持療程及聚乙二醇干擾素和利巴韋林劑量，維持HCV RNA陰性48-72周，可顯著提高SVR的獲得概率。

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A research on the antiviral treatment of hepatitis C cirrhosis and its related factors

MuCaiqin,ZhangLu,LuYao,WuShuling,ShenGe,HuLeiping,ChangMin,LiMinghui,WuYunzhong,YangMin,XieYao,HuaWenhao,SongShujing,ChengJun,XuDaozhen.

Beijingemergencymedicalcentre,Beijing, 100031,China(MuCQ),LiverDiseasesCenter,BeijingDitanHospital,Capitalmedicaluniversity,Beijing, 100015,China(ZhangL,LuY,WuSL,ShenG,HuLP,ChangM,LiMH,WuYZ,YangM,XieY,HuaWH,SongSJ,ChengJ,XuDZ)

s:LiMinghui,Email:wuhm2000@sina.com;XieYao,Email:xieyao00120184@sina.com;

Objective To investigate the sustained virological response (SVR) of patients with hepatitis C cirrhosis and its related factors. Method According to their clinical characteristics, 129 patients of hepatitis C cirrhosis were injected Pegasys (Peg-IFNα2a) and ribavirin (15 mg/kg/d). The serum HCV RNA load was detected regularly. SVR was one of the main effectiveness indicator for therapy. A statistical analysis was performed. Defined SVR was the dependent variable, gender, age, logRNA value, cirrhosis of the liver stages, treatment na?ve or not, with or without RVR were the independent variables. The unconditioned Logistics regression was analyzed. Results 1. There was a total of 123 patients underwent antiviral treatment. 85 cases get an SVR. The overall SVR rate was 69.11% (85/123). The SVR rate of compensated and decompensated cirrhosis was 74.51% ( 76/102) and 42.86% ( 9/21) respectively. The HCV RNA baseline of SVR group was (6.11±1.01) log copies/ml, which was significantly lower than that of the group without SVR [(6.53±0.92) log copies/ml,t=-2.194,P=0.030]. 2 The independent variables into the unconditioned Logistics regression equation(χ2=20.673,P=0.000) was the logRNA, cirrhosis of the liver stages, with or without RVR). Conclusion 1. The SVR rate of hepatitis C cirrhosis was 69.11% by combination therapy of pegylated interferon α-2a plus ribavirin. The SVR rate of compensated cirrhosis was obviously higher than that of decompensated cirrhosis (74.51% vs. 42.86%). 2. Higher HCV RNA load, decompensated cirrhosis and no RVR were risk factors for SVR. The gender, age and therapy-na?ve or not of the hepatitis C cirrhosis was not significantly related to the rate of SVR.

Hepatitis C; Liver cirrhosis; Sustained virological response(SVR); Polyethylene glycols; Ribavirin

李明慧，Email：wuhm2000@sina.com；謝堯，Email：xieyao00120184@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.05.015

肝炎,丙型;肝硬化;持續(xù)病毒學應答;聚乙烯二醇類;利巴韋林

2016-03-21)