杜曉琴，衡明莉，徐玲

坤泰膠囊和激素替代治療圍絕經(jīng)期綜合征患者的有效性及安全性薈萃分析

杜曉琴，衡明莉，徐玲

目的：探討坤泰膠囊和激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征患者的有效性和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫、PubMed、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及其他相關(guān)數(shù)據(jù)庫。收集2004年11月—2015年2月間國內(nèi)公開發(fā)表的坤泰膠囊和激素替代療法治療圍絕經(jīng)期綜合征患者的文獻(xiàn)，篩選出隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，且治療時(shí)間至少3個(gè)月。通過Meta分析比較2種療法的有效性和安全性。有效性指標(biāo)主要包括治療3個(gè)月時(shí)的總有效率、Kupperman癥狀評(píng)分、血雌二醇（E2）水平、血卵泡刺激素（FSH）水平。安全性指標(biāo)主要包括不良反應(yīng)（胃腸道不適、乳房脹痛和陰道出血等）的發(fā)生率。結(jié)果：共納入了15篇文獻(xiàn)，包括1 243例患者。2組間總有效率及血FSH水平的變化值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；激素替代組患者Kupperman癥狀評(píng)分、血E2水平高于坤泰組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；激素替代組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率高于坤泰組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：坤泰膠囊能改善圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床癥狀，安全可靠。

坤泰膠囊；激素替代療法；圍絕經(jīng)期；藥物療法；Meta分析

（J Int Obstet Gynecol，2016，43:267-271）

圍絕經(jīng)期綜合征屬于心身疾病范疇，多因卵巢、內(nèi)分泌及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂所致，其癥狀各異，有時(shí)可嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量［1］。激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）能顯著緩解臨床癥狀，提高血雌激素水平，通常用于治療更年期患者。而長期服用激素可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，如靜脈栓塞和某些血管性疾病［2-3］。HRT的不良風(fēng)險(xiǎn)限制了其臨床應(yīng)用。因此，臨床醫(yī)生需要尋找一種既有效又安全的替代藥物。對(duì)于有HRT禁忌證和需要慎用的患者，作用溫和的中藥成為另一種選擇。坤泰膠囊是已上市的非處方類復(fù)方中成藥制劑，由熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩及茯苓6味中藥組成，具有滋陰降火、滋腎養(yǎng)肝、養(yǎng)心安神、調(diào)節(jié)陰陽及補(bǔ)養(yǎng)髓竅的作用，可改善圍絕經(jīng)期綜合征患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量［4］。然而，關(guān)于坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征的推薦多來自小樣本及非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前尚無統(tǒng)一的治療意見。本文通過Meta分析比較坤泰膠囊和HRT治療圍絕經(jīng)期綜合征患者的有效性和安全性，以期為臨床醫(yī)生選擇治療藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫、PubMed、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及其他相關(guān)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“坤泰膠囊”和“激素替代療法”，英文檢索詞為“Kuntai Capsule”和“Hormone Replacement Therapy”。檢索日期為2004年1月1日—2015年4月6日，檢索到的15篇參考文獻(xiàn)的發(fā)表日期為2004年11月—2015年2月。檢索無語種限制。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.3 研究指標(biāo)①有效性指標(biāo)：總有效率、Kupperman癥狀評(píng)分、血清E2和FSH水平。②安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率（胃腸道不適、乳房脹痛或陰道出血等）。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Cochrane工作手冊(cè)所描述的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法是否正確；是否進(jìn)行分配隱藏及其方法是否正確；是否實(shí)施盲法；是否對(duì)失訪或退出給予清楚描述［5］，若存在失訪或退出是否采取了意向性治療分析（intention-totreat analysis，ITT）等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行分析。定量資料效應(yīng)量為加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%可信區(qū)間（CI）。安全性指標(biāo)采用不良反應(yīng)發(fā)生率，效應(yīng)量為比值比（RR）及其95%CI。對(duì)所納入各個(gè)研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，若P＜0.05或I2＞50%則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的情況共檢索到485篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀摘要和全文，排除215篇重復(fù)的文獻(xiàn)。剩余的270篇文獻(xiàn)中，255篇因不符合研究的納入標(biāo)準(zhǔn)而被剔除。最終15篇參考文獻(xiàn)納入本研究。文獻(xiàn)的篩選過程見圖1。納入研究的質(zhì)量見圖2。

圖1 文獻(xiàn)的篩選流程圖

圖2 納入研究文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚

2.2 研究對(duì)象的基線特征和質(zhì)量15項(xiàng)研究中，共計(jì)1 243例患者納入本研究。所有患者均來自于國內(nèi)，均為RCT研究：治療組（坤泰組，KC組）患者均采用坤泰膠囊，對(duì)照組（激素替代組，HRT組）患者中7篇文獻(xiàn)采用結(jié)合雌激素（CE），8篇采用戊酸雌二醇（EV）。關(guān)于2種藥物治療圍絕經(jīng)期綜合征的有效性的比較：13篇文獻(xiàn)描述了總有效率，10篇文獻(xiàn)分別報(bào)道了Kupperman癥狀評(píng)分和血E2水平，8篇文獻(xiàn)則提到了血FSH水平。11篇文獻(xiàn)比較了2種藥物的安全性，見表1。

2.3 有效性指標(biāo)

表1 納入研究文獻(xiàn)的基線特征

2.42 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較11項(xiàng)研究［6-10，13，16-20］比較了2組間藥物的安全性，共947例患者（KC組485例，HRT組462例），KC組共88例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，發(fā)生率為18.1%；HRT組中則165例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為35.7%。2組間異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=17%，P=0.29），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，2組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，HRT組高于KC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.51，95%CI為0.41～0.63，P＜0.000 01），見圖7。

2.5 發(fā)表偏倚以臨床有效率為結(jié)局指標(biāo)比較坤泰膠囊和西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)納入的15篇文獻(xiàn)進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果表明圖形不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖8。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征是常見的婦科疾病，是圍絕經(jīng)期女性雌激素水平波動(dòng)或下降所致的以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，伴有神經(jīng)心理癥狀的一組綜合征，嚴(yán)重者甚至影響其生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者不能正常地工作和學(xué)習(xí)。

圖3 2組總有效率比較的森林圖

圖4 2組Kupperman癥狀評(píng)分比較的森林圖

圖5 2組血E2水平變化比較的森林圖

圖6 2組血FSH水平變化比較的森林圖

圖7 2組間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

本研究對(duì)近12年來的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，共計(jì)1 243例患者納入研究，比較了治療3個(gè)月時(shí)的總有效率、Kupperman癥狀評(píng)分、血E2水平、血FSH水平及不良反應(yīng)的發(fā)生率，結(jié)果顯示2種藥物治療的總有效率、血FSH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示2種藥物均能有效治療圍絕經(jīng)期綜合征和改善卵巢內(nèi)分泌功能。2組間的Kupperman癥狀評(píng)分及血E2水平比較，HRT組高于KC組，說明2組藥物均能改善Kupperman癥狀，HRT能更加迅速地改善圍絕經(jīng)期綜合征患者臨床不適癥狀。KC組治療圍絕經(jīng)期綜合征的不良反應(yīng)發(fā)生率低于HRT組，提示坤泰膠囊的安全性更高。因此，坤泰膠囊治療可緩解圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床癥狀，進(jìn)而提高其生活質(zhì)量，可作為治療圍絕經(jīng)期綜合征患者尤其可作為存在HRT禁忌證患者的一種替代治療藥物。

然而，本研究通過數(shù)據(jù)庫檢索了2004—2015年相關(guān)文獻(xiàn)，僅有15項(xiàng)小規(guī)模、單中心的研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并且所有的研究均來自國內(nèi)，因此本研究結(jié)果僅適用于國內(nèi)患者，并不能推廣到國外的其他患者；本研究納入的15項(xiàng)研究中，僅2項(xiàng)提到了具體的隨機(jī)化方法［4，12］，3項(xiàng)采取了合適的盲法［6-7，15］，可能造成選擇性偏倚，這同樣在某種程度上降低了結(jié)論的質(zhì)量。

HRT目前已經(jīng)確認(rèn)可以有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，在絕經(jīng)早期（治療“窗口期”）使用，還可在一定程度上預(yù)防老年慢性疾病的發(fā)生。對(duì)于尚不適合使用HRT（如月經(jīng)尚規(guī)律但有癥狀者）、不愿接受HRT或存在HRT禁忌證的婦女，可選擇其他非激素制劑來治療絕經(jīng)癥狀。植物類藥物對(duì)緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀安全有效，但因藥品價(jià)格昂貴，難以普遍推廣。植物雌激素治療圍絕經(jīng)期綜合征，對(duì)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的作用存在爭議，尚需更大規(guī)模的、有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來明確。目前臨床應(yīng)用較多的是中成藥，在緩解絕經(jīng)癥狀方面安全、有效，且價(jià)格便宜，易于推廣使用［21］。因此，坤泰膠囊治療圍絕經(jīng)期綜合征存在著廣闊的前景，大規(guī)模、多中心的臨床研究及實(shí)驗(yàn)性基礎(chǔ)研究，如坤泰膠囊治療的分子機(jī)制，是今后的研究重點(diǎn)。

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Meta Analysis of Efficacy and Safety between Kuntai Capsule and Hormone Replacement Therapy for Patients with Perimenopausal Syndrome

DU Xiao-qin，HENG Ming-li，XU Ling.Tianjin Central Hospital of Gynecology Obstetrics，Tianjin 300100，China（DU Xiao-qin，XU Ling）；Tianjin University of Traditional Chinese Medical College，Tianjin 300193，China（HENG Ming-li）

HENG Ming-li，E-mail:285519609@qq.com

Objective:To evaluate the efficacy and safety between Kuntai capsule and hormone replacement in treating patients with perimenopausal syndrome.Methods:Such databases as the Cochrane Library，PubMed，CNKI，VIP and Wanfang Data and others were electronically searched.A systemic review and meta-analysis of publication from November 2004 to February 2015 was performed.The review was limited to randomized controlled trials that compared Kuntai capsule and hormone replacement therapy in treatment of perimenopausal syndrome and therapy period was at least 3 months.The primary outcome assessed was the efficacy at 3 month-time point，including the effective rate of Kupperman Menopausal Scores，blood E2and FSH level.Safety index mainly includes the incidence of adverse reactions（such as gastrointestinal complains，breast distending pain or vaginal bleeding，etc）.Results:Fifteen studies，including 1 243 total participants were included.The total effective rate and change of blood FSH level showed no significant difference between Kuntai capsule group and the hormone replacement therapy group（P＞0.05）.The Kupperman Menopausal Scores and blood E2level in the hormone replacement therapy group were higher than Kuntai capsule group（P＜0.05）.Adverse reaction，such as gastrointestinal complains，breast distending pain or vaginal bleeding，Kuntai capsule group was inferior to hormone replacement therapy group in terms of adverse reactions（P＜0.05）.Conclusions:The current limited evidence showed that，Kuntai capsule could also improve climacteric symptoms and reduce the incidence of adverse reaction.

Kuntai capsule；Estrogen replacement therapy；Perimenopause；Drug therapy；Meta-analysis

2015-11-15）

［本文編輯 秦娟］

300100天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院（杜曉琴，徐玲）；天津市中醫(yī)藥大學(xué)（衡明莉）

衡明莉，E-mail：285519609@qq.com