蔣秋明　張熙洋　雷　蕾航天中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100049

亞臨床甲狀腺功能減退對糖尿病患者血糖、血脂、尿酸代謝的影響

蔣秋明張熙洋雷蕾
航天中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100049

目的觀察亞臨床甲狀腺功能減退對糖尿病血糖、血脂、尿酸和尿蛋白的影響。方法入選2014年1～12月航天中心醫(yī)院內(nèi)分泌科糖尿病患者共532例為研究對象，根據(jù)血清促甲狀腺素水平（TSH）分為TSH≤4.5μU/m L組（466例）和TSH＞4.5μU/mL（66例）。比較兩組患者的糖化血紅蛋白、體重指數(shù)、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇、尿酸和尿微量白蛋白水平。結(jié)果兩組患者糖化血紅蛋白和尿酸水平比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而體重指數(shù)、血脂、尿微量白蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。多元逐步回歸分析顯示，低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇以及尿酸是TSH升高的獨立相關因素（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論糖尿病患者血清TSH的升高與血糖、血脂和尿酸水平相關。

亞臨床甲狀腺功能減退；促甲狀腺激素；糖化血紅蛋白；血脂；尿酸

近年來我國糖尿病患病呈明顯的上升趨勢，相應地與其相關的血管并發(fā)癥也成為威脅越來越多糖尿病患者的主要因素。而在糖尿病動態(tài)發(fā)展過程中，血管病變的形成也是多因素的。降低危險的構(gòu)成組分，才能減少血管病變。而除胰島素外，某些激素可能也作為病因參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病過程。糖尿病和甲狀腺疾病有著共同的免疫學基礎，研究表明，甲狀腺功能即使輕度降低，也可增加代謝綜合征的患病危險［1］。亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）簡稱亞甲減，可加重血管內(nèi)皮的炎性反應，從而促進動脈粥樣硬化［2-3］。亞甲減患者血中甲狀腺激素尚未顯著降低，僅表現(xiàn)為促甲狀腺素（Thyroid stimulating hormone，TSH）不同程度升高，而外源補充是否可以改善甚至糾正這種改變，也是近年內(nèi)分泌學科的關注點之一。為進一步了解亞甲減對糖尿病患者血糖、血脂、尿酸代謝的影響，本研究選取532例糖尿病患者，根據(jù)TSH水平將其進行分組，對其血糖、血脂、尿酸和尿微量白蛋白等指標進行了對比研究。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1～12月航天中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科糖尿病患者532例為研究對象，均符合2013中國糖尿病防治指南確定標準［4］，其中男363例，女169例；年齡14～67歲，病程1～30年。排除標準：甲狀腺炎、甲亢及甲減、亞臨床甲亢（FT3、FT4正常但TSH低于正常值）及其他甲狀腺疾病的患者；既往有明確的甲狀腺疾病史的患者；糖尿病急性和嚴重慢性并發(fā)癥、肝腎疾病、自身免疫性疾病、腫瘤的患者；服用影響甲狀腺功能藥物和不能配合研究的患者。

1.2方法

1.2.1所有患者入院后均進行了基礎檢查，包括血壓、血糖、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）、血脂、肝腎功、尿酸、尿微量白蛋白等。均進行血清甲狀腺功能檢測。對TSH＞4.5μU/mL的標本進行復測，測定仍＞4.5μU/mL且FT3、FT4正常，診斷為亞甲減。所有檢測由我院檢驗科完成，質(zhì)控符合國家標準。

1.2.2根據(jù)血清TSH的檢測水平將患者分為TSH正常組（TSH≤4.5μU/mL組）和TSH升高組（TSH＞4.5μU/mL）。比較兩組糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）、體重指數(shù)（Bodymass index，BMI）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿酸和尿微量白蛋白水平。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）

注：HbAlc：糖化血紅蛋白；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇，TSH：促甲狀腺激素

組別例數(shù)年齡（歲）體重指數(shù)（kg/m2）HbAlc（%）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）尿酸（μmol/L）尿微量白蛋白（mg/L）TSH≤4.5μU/m L組TSH＞4.5μU/mL組P值466 66 45.01±12.58 41.39±14.59 0.059 24.73±4.06 24.91±3.87 0.739 7.94±1.90 8.76±2.33 0.007 1.82±1.74 1.87±1.32 0.858 4.86±1.15 4.77±1.18 0.530 2.85±0.85 2.71±0.93 0.221 0.96±0.28 1.98±8.76 0.345 321.04±87.12 287.83±100.50 0.005 33.31±92.55 44.74±76.62 0.339

2　結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較

納入觀察的532例中，66例TSH＞4.5μU/mL，466例TSH≤4.5μU/mL，陽性率12.41%。TSH＞4.5μU/mL組和TSH≤4.5μU/mL組HbAlc和尿酸比較差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；而兩組年齡、體重指數(shù)、TG、TC、LDL-C、HDL-C和尿微量白蛋白比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2TSH影響因素分析

多元逐步回歸分析以TSH為因變量，以HbAlc、體重指數(shù)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、尿酸和尿微量白蛋白作為自變量，進行多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，LDL-C，HDL-C和尿酸是TSH＞4.5μU/m L的影響因素（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

表2　TSH的獨立相關影響因素分析

3　討論

代謝綜合征以肥胖、高血糖、高血壓、血脂異常、高尿酸等代謝上相互聯(lián)系危險因子組合發(fā)病為特征。降低其各個構(gòu)成組分，進行多個危險因素的控制，是控制心血管事件的重要措施。代謝因素的危險性貫穿了整個病程，改善糖尿病預后的關鍵在于糾正所有的危險因素。糖脂代謝異常，以及胰島素抵抗等的存在，均可影響到大血管并發(fā)癥的進展。但其他內(nèi)分泌激素在其中的作用，也受到越來越多的重視。而亞甲減正是近年來受到關注。

甲狀腺功能減退是由多種因素引發(fā)的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所導致的一種內(nèi)分泌疾病，最常累及心血管系統(tǒng)，如心絞痛、冠狀動脈粥樣硬化、心肌梗死等。因此，甲狀腺激素在血管并發(fā)癥和代謝綜合征中的作用，近年受到越來越多的關注。

亞臨床疾病的共同特征是臨床表現(xiàn)不顯著，缺乏特異性易于漏診，而又有相當比例在發(fā)展至臨床疾病之前就對人體造成危害。亞甲減就是其一。糖尿病人群中甲狀腺疾病患病率顯著高于非糖尿病人群，是非糖尿病患者的2～3倍［6］。其中又以亞甲減最為常見［7］。亞甲減雖然臨床癥狀隱匿，但是，伴隨亞甲減出現(xiàn)甚至早于其出現(xiàn)的高脂血癥、高血壓、炎性反應和高凝狀態(tài)等代謝紊亂，亦可直接促進動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生。

糖尿病與甲狀腺疾病除有共同的免疫學基礎外，甲狀腺也易受高糖毒性的影響。糖尿病患者血清AGEs堆積，使得甲狀腺糖基化終末產(chǎn)物受體蛋白表達增高，導致甲狀腺也成為了高糖攻擊的靶器官之一［8］。糖尿病患者的大血管與微血管并發(fā)癥，本身就是威脅糖尿病健康的最主要因素。而當糖尿病合并亞甲減之后，隨著TSH水平的增高，空腹胰島素及血脂水平也隨之升高［9］，這兩種疾病的疊加出現(xiàn)，促進了糖尿病動脈粥樣硬化和血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

國內(nèi)有基于2型糖尿病的研究［10］，顯示亞甲減組血糖和HbA1c明顯低于甲功正常組，踝/臂指數(shù)（Ankle Brachial Index，ABI）在重度亞甲減組明顯降低。同時還發(fā)現(xiàn)，高血壓患病率在亞甲減組明顯升高，左心室射血分數(shù)與TSH顯著負相關。甲狀腺功能減退時人體的基礎代謝率下降，可導致有效循環(huán)血量的下降和外周血管代償性的收縮，可致患者血壓升高。加之易合并高脂血癥，更易促進動脈粥樣硬化。

本研究中，兩組的HbA1c存在著差異，TSH＞4.5μU/m L組的HbA1c水平要顯著高于TSH≤4.5μU/m L組。與國內(nèi)關于葡萄糖毒性對甲狀腺生理功能存在顯著影響研究結(jié)果相符［8］。

近年的研究提示亞甲減引起血脂代謝紊亂，本研究中，TSH＞4.5μU/mL組和TSH≤4.5μU/mL組在TG、TC、LDL-C、HDL-C和尿微量白蛋白上雖然未見顯著差異，但是多因素逐步回歸分析顯示LDL-C、HDL-C仍是TSH＞4.5μU/mL的獨立相關因素。正常的甲狀腺功能，對人體是維持機體血脂代謝所必需的。亞甲減導致的血脂紊亂，考慮與甲狀腺激素的生理作用有關。甲狀腺激素對血脂代謝的影響時雙向的，既可促進膽固醇在肝臟的合成，還可促使膽固醇及其代謝產(chǎn)物從膽汁中排泄。而這兩方面作用之中，后者在機體的作用較前者更強。當甲狀腺激素不足時，雖然膽固醇的合成降低，但是膽固醇及其代謝產(chǎn)物排泄降低更多，導致體內(nèi)的膽固醇水平上升。此外，當甲狀腺功能出現(xiàn)下降時，無論是體內(nèi)脂蛋白酯酶的活性下降還是脂蛋白依賴的LDL-C功能的清除能力下降，都可導致血清TG和LDL-C濃度升高［11］。

促甲狀腺激素受體（Thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）存在于甲狀腺濾泡細胞表面，而且廣泛分布在下丘腦、垂體、肝臟、脂肪組織和腎臟等多種甲狀腺外的細胞和組織中。另一方面，肝臟和脂肪組織又是機體脂肪代謝的主要器官，因此，TSH通過分布在肝臟和脂肪細胞的TSHR做介導，對脂質(zhì)代謝發(fā)揮了重要的生理作用［12］。同時，甲狀腺激素是促進機體代謝的激素。其水平下降致各種營養(yǎng)物質(zhì)消耗減低，考慮也是血脂代謝紊亂不容忽視的因素之一。黃融等［13］對血清TSH和BMI的關系進行了研究，發(fā)現(xiàn)TSH與BMI相關，隨著TSH的升高，BMI逐漸增大。而國外的相關研究顯示，即使TSH處于正常范圍，肥胖人群的BMI也和與TSH呈正相關，考慮原因可能與神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)以及下丘腦-垂體調(diào)節(jié)軸改變相關［14］。

國外的臨床觀察認為亞甲減可導致血脂的代謝紊亂［15］，增加冠心病的危險，這與其引起LDL-C升高和HDL-C下降有關［16］。國內(nèi)文獻對亞甲減血脂代謝的研究與國外結(jié)果相似［17］，認為亞甲減人群的TC、TG和LDL-C水平均高于對照人群。楊曙輝等［12］對老年2型糖尿病中伴亞甲減的和甲功正常的患者進行了對比研究，結(jié)果顯示亞甲減患者的血脂紊亂和代謝綜合征的發(fā)生率都顯著增高。

高尿酸血癥作為心血管疾病的危險因素和代謝綜合征的組分，發(fā)病率正逐年上升。國外研究發(fā)現(xiàn)甲減人群中高尿酸血癥的發(fā)病率高于正常人群［18］。本次觀察中發(fā)現(xiàn)，亞甲減組的尿酸明顯增高，而且是TSH升高的獨立危險因素。其機制考慮主要與甲減時尿酸的排泄減少有關［19］。同時，高尿酸血癥對腎臟造成的腎間質(zhì)纖維變性等炎癥改變，加重了腎功能的損害，反過來又影響了尿酸的代謝。另外還有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高同型半胱氨酸有關［20］，高同型半胱氨酸不僅與動脈粥樣硬化密切相關，還可誘導腎血管重構(gòu)，造成腎小球和小管損害，從而減少腎小球濾過率和腎臟的血流量［21］。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)不僅是甲減，而且亞甲減患者的尿酸水平均較對照組顯著升高，并且與TSH呈正相關［17］。

高尿酸血癥成為冠心病的獨立危險因素，近年來已經(jīng)得到共識。有文獻報道尿酸升高可能影響急性冠脈綜合征的產(chǎn)生［22］。冠心病患者的尿酸可能通過抑制內(nèi)皮祖細胞，導致了冠心病及相關的臨床癥狀的出現(xiàn)［23］。甚至也有研究認為，在亞甲減患者的動脈粥樣硬化的進程中，血脂代謝紊亂和高尿酸血癥可能是重要的危險因素，而與血糖水平變化無關［24］。

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）與甲減的研究并不多。有研究［25］調(diào)查了588例2型糖尿病，發(fā)現(xiàn)伴DKD組TSH水平增高，F(xiàn)T4水平降低。同時還發(fā)現(xiàn)，亞甲減組發(fā)生糖尿病腎病比例也高于甲功正常組。這就提示糖尿病腎病與甲減可能有一定互為因果作用。國內(nèi)也有研究提示2型糖尿病病情較重者更易合并甲減，而合并甲狀腺激素水平的降低有可能進一步加重腎臟損害［26］?？紤]這種情況可能因素較多。甲功下降導致機體基礎代謝率下降，其中一個后果就是腎臟血流量的下降，從而導致肌酐排泄的降低和腎功能的損害。而且甲減后血尿酸的代謝也相應減緩，當較高水平的尿酸從腎臟排泄時，尿酸鹽結(jié)晶可堵塞腎小管，甚至導致痛風性腎病。另外，腎臟基底膜受到損害，大量蛋白尿可致甲狀腺結(jié)合球蛋白損失過多［27］，同時糖脂代謝紊亂、低蛋白血癥和酸性代謝產(chǎn)物增多，均可為5-脫碘酶活性下降，T4向T3轉(zhuǎn)化的抑制因素［28］。對甲減患者血尿酸水平與血清肌酐水平的一項研究［29］中發(fā)現(xiàn)，甲減患者可能存在持續(xù)血肌酐水平升高和腎小球濾過率降低。這也就提示我們，即使亞甲減也同樣可能會引起腎功能的損害。

本次研究中，亞甲減組尿微量白蛋白［（44.74± 76.62）mg/L］與甲功正常組［（33.31±92.55）mg/L］比較，未能見到顯著性差異，也未發(fā)現(xiàn)是TSH升高的獨立危險因素。本研究中的糖尿病患者包括1型和2型，年齡跨度也較大?？紤]DKD致病因素復雜，尿微量蛋白的出現(xiàn)多種因素參與其中，甲狀腺功能與糖尿病腎病的相關性有待擴大病例數(shù)量和繼續(xù)的隨訪觀察。

總之，對糖尿病患者合并亞甲減的研究，不僅對于討論亞甲減是否進行早期干預治療是必要的，而且對于預防動脈粥樣硬化及心血管疾病的發(fā)生有益。同時，探討甲狀腺激素在糖尿病致病及發(fā)展過程中的作用，有助于我們深入研究糖尿病的發(fā)病機制，也為研究其他內(nèi)分泌激素在代謝綜合征中的作用提供借鑒和思路，從而為今后糖尿病及其并發(fā)癥，以及代謝綜合征的治療提供更廣闊的思路和前景。

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Effect of subclinical hypothyroidism on blood glucose，lipid and uric acid metabolism of patentswith diabetesmellitus

JIANG Qiuming ZHANG Xiyang LEILei
Department of Endocrinology，Aerospace Center Hospital，Beijing 100049，China

Objective To observe the influence of subclinical hypothyroidism on glucose，lipid and uric acid metabolism of patients with diabetesmellitus.Methods From January to December 2014，532 patients with diabetic who were hospitalized in the Department of Endocrinology of Aerospace Center Hospital were selected as the research objects.Based on their TSH levels，patientswere divided into the TSH≤4.5μU/mL group（466 cases）and the TSH＞4.5μU/mL group（66 cases）.Hemoglobin A1c，body mass index，lipid（including TG，TC，LDL-C and HDL-C），uric acid and urinemicroalbumin of the two groups were compared.Results Hemoglobin A1cand uric acid of the two groups had statistically significant difference（P＜0.01）.But no significant difference was observed in BMI，blood lipid and urinemicroalbumin（P＞0.05）.A multivariate linear regression model found that，low-density lipoprotein cholesterol，high-density lipoprotein cholesteroland uric acid were the independent contributors to TSH levels（P＜0.05 or P＜0.01）.Conclusion TSH level of patientswith diabetesmellitus is related to the control of blood glucose，lipid and uric acid metabolism.

Subclinical hypothyroidism；Thyroid Stimulating Hormone；Hemoglobin A1c；Blood lipid；Uric acid

R587

A

1673-7210（2016）06（c）-0080-05

（2016-03-12本文編輯：任念）