趙　穎　趙興山孫華毅　胡文蘭北京積水潭醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100035

氟伐他汀對(duì)同型半胱氨酸誘導(dǎo)的凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1表達(dá)的影響

趙穎趙興山▲孫華毅胡文蘭
北京積水潭醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京100035

目的探討氟伐他汀對(duì)同型半胱氨酸（Hcy）誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）信使核糖核酸（mRNA）表達(dá)的影響。方法分離培養(yǎng)HUVECs，分為正常對(duì)照組、Hcy刺激組：100μmol/LHcy與細(xì)胞孵育24 h，3種不同濃度的氟伐他汀干預(yù)組：分別以不同濃度的氟伐他?。?.1、1、10μmol/L）預(yù)孵育細(xì)胞24 h，再與100μmol/LHcy共同培養(yǎng)24 h，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)LOX-1mRNA的表達(dá)。結(jié)果Hcy顯著誘導(dǎo)HUVECs LOX-1mRNA的表達(dá)，氟伐他汀抑制Hcy誘導(dǎo)的LOX-1mRNA的表達(dá)，并呈現(xiàn)一定劑量依賴性。結(jié)論Hcy可能通過(guò)LOX-1介導(dǎo)其內(nèi)皮損傷作用，氟伐他汀可能通過(guò)減少LOX-1過(guò)度表達(dá)發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

氟伐他汀曰凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1曰同型半胱氨酸曰內(nèi)皮細(xì)胞曰動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，內(nèi)皮功能障礙則是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)。研究證實(shí)同型半胱氨酸（Hcy）能夠?qū)е聝?nèi)皮損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成［1］。已知他汀類藥物具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，其中獨(dú)立于降脂作用以外的內(nèi)皮保護(hù)功能尤為重要。LOX-1作為氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）的內(nèi)皮細(xì)胞受體，通過(guò)介導(dǎo)oxLDL在內(nèi)皮細(xì)胞的多種生物學(xué)效應(yīng)，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成［2］。多種炎癥因子、氧化應(yīng)激因素都可誘導(dǎo)LOX-1的表達(dá)。但目前鮮有關(guān)于Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1表達(dá)誘導(dǎo)以及氟伐他汀對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1表達(dá)影響的研究。故本研究擬探討氟伐他汀在體外對(duì)Hcy誘導(dǎo)的LOX-1表達(dá)所具有的影響。

1　材料與方法

1.1一般材料

DL-同型半胱氨酸（Sigma公司），氟伐他汀原藥粉（Novartis公司，批號(hào)：X0362），RPMI1640培養(yǎng)基、胎牛血清、人AB血清（GibcoBrl公司），青霉素、鏈霉素、膠原酶Ⅰ型（Sigma公司），0.25%胰蛋白酶及0.02%EDTA（HyClone公司），HEPES、PBS緩沖液、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Sigma公司），肝素鈉（Solarbio公司），內(nèi)皮細(xì)胞鑒定試劑盒（福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司），逆轉(zhuǎn)錄試劑盒（Promega公司），通用PCR優(yōu)化試劑盒Ⅰ（博大泰克公司）。

1.2人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分離培養(yǎng)與鑒定

無(wú)菌條件下取健康產(chǎn)婦臍帶，PBS緩沖液反復(fù)沖洗后，加0.1%膠原酶，37℃消化15 min，離心后加完全培養(yǎng)基RPMI1640（10%胎牛血清，10%人AB血清，100 U/m L青霉素，100μg/mL鏈霉素，50 ng/mL內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，50μg/mL肝素鈉儲(chǔ)存液），置37℃、5%CO2孵箱中培養(yǎng)，24 h后換液，待人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞80%融合，用胰蛋白酶-EDTA消化傳代，經(jīng)Ⅷ因子鑒定后，第2～3代用于實(shí)驗(yàn)。

1.3實(shí)驗(yàn)分組

實(shí)驗(yàn)分為五組：①正常對(duì)照組：HUVECs與培養(yǎng)基孵育24 h；②Hcy刺激組：100μmol/LHcy與HUVECs孵育24 h；③低濃度氟伐他汀干預(yù)組：以0.1μmol/L氟伐他汀預(yù)處理HUVECs后，再與Hcy共同培養(yǎng)24 h；④中濃度氟伐他汀干預(yù)組：以1μmol/L氟伐他汀預(yù)處理HUVECs后，再與Hcy共同培養(yǎng)24 h；⑤高濃度氟伐他汀干預(yù)組：以10μmol/L氟伐他汀預(yù)處理HUVECs后，再與Hcy共同培養(yǎng)24 h。每組4個(gè)樣本。

1.4逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)淵RT-PCR冤檢測(cè)LOX-1m RNA的表達(dá)

培養(yǎng)結(jié)束后按常規(guī)方法提取細(xì)胞總RNA，并進(jìn)行純化，反轉(zhuǎn)錄為cDNA。用于LOX-1基因序列擴(kuò)增的引物序列：上游5＇-AAGGACCAGCCTCATGAGAAG-3＇，下游5＇-TTGGCATCCAAAGACAAGCAC-3＇。以β-actin為內(nèi)參照物，引物序列：上游5＇-GTGGGGCGCCCCAGGCACCA-3＇，下游5＇-CTTCCTTAATGTCACGCACGATTTC-3＇。PCR反應(yīng)程序?yàn)椋?4℃變性3.5min→94℃40 s→54℃退火1min→72℃延伸1 min，重復(fù)40個(gè)循環(huán)。PCR產(chǎn)物在1.5%瓊脂糖凝膠中電泳，紫光燈下拍照，將凝膠電泳圖像輸入GeneGenius凝膠分析系統(tǒng)，應(yīng)用GeneTool計(jì)算同一管內(nèi)LOX-1與β-actin擴(kuò)增條帶吸光度比值作為其相對(duì)表達(dá)強(qiáng)度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x依s）表示，各組間比較采用單因素方差分析，兩兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

正常對(duì)照組有極微量LOX-1mRNA的表達(dá)（0.08± 0.01）。與正常對(duì)照組比較，100μmol/LHcy與HUVECs孵育24 h顯著誘導(dǎo)LOX-1mRNA的表達(dá)（0.40±0.09），Hcy刺激組LOX-1mRNA水平（0.36±0.04）升高至正常對(duì)照組的5倍（P＜0.05）。氟伐他汀干預(yù)組可減輕LOX-1 mRNA在HUVECs的過(guò)度表達(dá)。但與Hcy刺激組相比較，0.1μmol/L氟伐他汀組僅輕度減輕LOX-1mRNA水平。而1μmol/L氟伐他汀組（0.27±0.03）與10μmol/L氟伐他汀組（0.13±0.02）均可顯著降低LOX-1mRNA水平（P＜0.05），且10μmol/L氟伐他汀組較1μmol/L氟伐他汀組的抑制作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），呈現(xiàn)出一定劑量依賴性。見(jiàn)圖1。

圖1　氟伐他汀對(duì)Hcy誘導(dǎo)的LOX-1 m RNA表達(dá)的影響

3　討論

LOX-1是1997年由Sawamura等［3］在牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的oxLDL的一種新型受體，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，也存在于平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板和心肌細(xì)胞。其基礎(chǔ)表達(dá)水平較低，但可以被多種致動(dòng)脈粥樣硬化的因素所誘導(dǎo)增強(qiáng)，包括oxLDL自身、氧化應(yīng)激、機(jī)械刺激的切應(yīng)力、腫瘤壞死因子-α、腫瘤生長(zhǎng)因子-β1、C反應(yīng)蛋白、內(nèi)皮素-1、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素Ⅱ受體、高糖［2］。LOX-1介導(dǎo)oxLDL在內(nèi)皮細(xì)胞的多種生物學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，在動(dòng)脈粥樣硬化的形成中至關(guān)重要。

Hcy是近年來(lái)確認(rèn)的一種新的獨(dú)立的促動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子。它通過(guò)內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等多方面參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。其中內(nèi)皮功能障礙是Hcy導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因。目前已知Hcy能夠破壞內(nèi)皮屏障、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡、增加內(nèi)皮表面單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）等的表達(dá)、抑制內(nèi)皮衍生舒張因子的合成釋放和活性等，造成內(nèi)皮的損傷［4-6］。近期有研究發(fā)現(xiàn)在Hcy刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞的oxLDL濃度明顯升高，同時(shí)LOX-1mRNA的表達(dá)顯著增加［7］。本研究應(yīng)用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與Hcy共同孵育，結(jié)果顯示，LOX-1的基礎(chǔ)表達(dá)水平較低，而Hcy能夠顯著上調(diào)LOX-1mRNA的表達(dá)，這與此前的研究結(jié)果相一致［7-8］，上述結(jié)果提示Hcy可能通過(guò)LOX-1導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。

有研究表明Hcy可促進(jìn)低密度脂蛋白氧化修飾成oxLDL［9］，而oxLDL即可上調(diào)LOX-1的表達(dá)，本研究中Hcy上調(diào)LOX-1表達(dá)的機(jī)制可能就經(jīng)由oxLDL途徑進(jìn)行。氧化應(yīng)激是Hcy造成內(nèi)皮損傷的主要機(jī)制之一。Hcy易于自身氧化，生成超氧陰離子，產(chǎn)生活性氧（ROS），降低一氧化氮（NO）生物活性。Hcy還通過(guò)降低抗氧化酶的生物活性間接導(dǎo)致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生［10］。據(jù)此推測(cè)Hcy很可能通過(guò)產(chǎn)生的ROS以及所形成的氧化應(yīng)激上調(diào)LOX-1的表達(dá)。Miki等［11］的研究中在加入Hcy前，事先用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸處理胎牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果部分抑制了Hcy誘導(dǎo)的LOX-1表達(dá)，亦提示Hcy可通過(guò)氧化應(yīng)激上調(diào)LOX-1的表達(dá)。

他汀類藥物廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療。有關(guān)冠心病患者的臨床試驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物能夠降低主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［12-13］。他汀類藥物對(duì)心血管病發(fā)病率和病死率的降低得益于他汀類的多效性。他汀類除了直接抑制膽固醇合成外，還具有獨(dú)立于降脂作用以外的多效性，包括改善內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、減少血管炎性反應(yīng)和抗血小板作用等。oxLDL經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞攝取后，內(nèi)皮細(xì)胞激活，內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能及完整性改變，繼而白細(xì)胞、單核細(xì)胞及血小板沉積在血管內(nèi)膜，完成了動(dòng)脈粥樣硬化的早期進(jìn)程，在此過(guò)程中LOX-1激活至關(guān)重要［14-16］。目前已有一些關(guān)于他汀類藥物在體外抑制LOX-1表達(dá)的研究。辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀預(yù)處理人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可以下調(diào)ox-LDL誘導(dǎo)的LOX-1表達(dá)［17-20］。辛伐他汀還可以在鼠血管平滑肌細(xì)胞下調(diào)ox-LDL誘導(dǎo)的LOX-1表達(dá)［21］。洛伐他汀可以下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞的LOX-1表達(dá)［22］。氟伐他汀能夠下調(diào)血管平滑肌細(xì)胞的LOX-1表達(dá)［23］。但有關(guān)氟伐他汀在內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)LOX-1表達(dá)的研究鮮有報(bào)道。本研究應(yīng)用氟伐他汀預(yù)處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，以Hcy作為刺激因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟伐他汀能夠抑制Hcy誘導(dǎo)的LOX-1表達(dá)，提示氟伐他汀可能通過(guò)下調(diào)LOX-1過(guò)度表達(dá)發(fā)揮內(nèi)皮保護(hù)作用，改善Hcy對(duì)內(nèi)皮的損傷。在本研究中高濃度（10μmol/L）氟伐他汀比低濃度（1μmol/L）氟伐他汀對(duì)Hcy誘導(dǎo)的LOX-1mRNA表達(dá)的抑制作用更強(qiáng)，具有濃度依賴性。在此前的研究中，辛伐他汀及阿托伐他汀亦呈現(xiàn)出類似的濃度依賴性［17-19］。

目前對(duì)于他汀類藥物下調(diào)LOX-1表達(dá)的作用機(jī)制還未明確。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的穩(wěn)定性、增加內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生，其中氟伐他汀能增加培養(yǎng)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞的eNOS濃度［24］。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氟伐他汀不僅能保護(hù)ox-LDL不被氧化，還可有效清除自由基活性［25］。均證實(shí)氟伐他汀的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用并不限于它的降脂作用，是與它的抗氧化效應(yīng)亦相關(guān)。而內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1的表達(dá)受到氧化應(yīng)激狀態(tài)的誘導(dǎo)，因此認(rèn)為Hcy氧化產(chǎn)生ROS，形成的氧化應(yīng)激上調(diào)了LOX-1在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，而氟伐他汀可能通過(guò)其抗氧化作用抑制Hcy對(duì)LOX-1表達(dá)的上調(diào)作用。

本研究也有一些缺陷和不足，對(duì)LOX-1表達(dá)的檢測(cè)采用半定量的RT-PCR方法，未采用更為精準(zhǔn)的實(shí)時(shí)定量PCR或結(jié)合蛋白質(zhì)印跡同時(shí)分析檢測(cè)LOX-1的蛋白表達(dá)。沒(méi)能進(jìn)一步證實(shí)氧化應(yīng)激是氟伐他汀與Hcy對(duì)LOX-1表達(dá)調(diào)控的作用機(jī)制，因此尚需更多的研究去探究他汀類藥物對(duì)LOX-1表達(dá)調(diào)控的具體作用機(jī)制。

綜上所述，本研究揭示了Hcy致動(dòng)脈粥樣硬化的可能機(jī)制，Hcy可能通過(guò)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的LOX-1表達(dá)形成內(nèi)皮損害而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)發(fā)現(xiàn)氟伐他汀可能通過(guò)調(diào)控LOX-1表達(dá)發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，氟伐他汀能夠下調(diào)Hcy誘導(dǎo)的LOX-1過(guò)度表達(dá)，提示對(duì)抗Hcy、抑制LOX-1表達(dá)可能為他汀類藥物降脂作用以外的多效性。

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Effect of fluvastatin on lectin-like oxidized low-density lipoprotein recep－tor-1 expression induced by homocysteine in human umbilical vein en－dothelial cells

ZHAO Ying ZHAO Xingshan▲SUN Huayi HUWenlan
Department of Cardiology，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China

Objective To investigate the effect of fluvastatin on the expression of LOX-1 induced by homocysteine（Hcy）in cultured human umbilicalvein endothelial cells（HUVECs）.M ethods Human umbilicalvein endothelial cellswere cultured and treated with Hcy（100μmol/L for 24 hours）alone，or pre-treated with fluvastatin（0.1，1 or 10μmol/L for 24 h），followed by Hcy treatment.After respective treatment，the expression of lectin-like ox-LDL receptor-1（LOX-1）wasmeasured by reverse transcription-polymerase chain reaction（RT-PCR）.Results Hcy（100 umol/L）treatment up regulated the expression of LOX-1 in HUVECs.Pretreatment of HUVECswith fluvastatin（0.1，1 or 10μmol/L）decrease Hcy-induced expression of LOX-1.A high concentration of fluvastatin（10 umol/L）wasmore potent than the lower concentration（1μmol/L）.Conclusion These observations indicate that endothelial dysfunction elicited by Hcymay beassociated with an increase of LOX-1 expression.Inhibition of expression of LOX-1 may be anothermechanism of beneficial effects of statins in vascular diseases.

Fluvastatin；Lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1；Homocysteine；Endothelial cells；Atherosclerosis

R972

A

1673-7210（2016）06（c）-0169-04

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（2016-02-23本文編輯：趙魯楓）