林鶴 李靜 王國慶 孫金芳 熊猛

210009南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院整形燒傷科（林鶴、熊猛），病理科（王國慶）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所整形美容外科（李靜）；東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（孫金芳）

·研究報(bào)道·

頭皮血管肉瘤16例臨床病理及治療預(yù)后分析

林鶴 李靜 王國慶 孫金芳 熊猛

210009南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院整形燒傷科（林鶴、熊猛），病理科（王國慶）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所整形美容外科（李靜）；東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（孫金芳）

目的 探討頭皮血管肉瘤臨床病理學(xué)特征，并分析腫瘤分期、治療與預(yù)后的相關(guān)性。方法 分析2002年9月至2013年6月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院整形燒傷科收治的16例原發(fā)于頭皮且無轉(zhuǎn)移的血管肉瘤患者的臨床及隨訪資料。按照AJCC2010年第7版軟組織肉瘤分期標(biāo)準(zhǔn)分期，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-Rank法繪制生存曲線，Cox模型進(jìn)行多因素回歸分析。分析患者生存率以及預(yù)后的影響因素。結(jié)果 16例患者中，GTNM分期Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期8例。臨床早期常在頭面部出現(xiàn)淤斑樣皮損，后期發(fā)生浸潤性暗紅斑，伴結(jié)節(jié)及潰瘍，易破潰出血。組織病理檢查示真皮廣泛血管增生及浸潤，組織形態(tài)變異較大，常見細(xì)胞異形。出現(xiàn)復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為15個(gè)月，7例局部復(fù)發(fā)，8例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間為20.5個(gè)月，轉(zhuǎn)移至肺4例，淋巴結(jié)2例，肝1例，骨1例。生存時(shí)間I期4例為（33.0±4.4）個(gè)月（中位數(shù)32個(gè)月），Ⅱ期4例為（24.0±7.9）個(gè)月（中位數(shù)15個(gè)月），Ⅲ期8例為（23.9±3.9）個(gè)月（中位數(shù)24個(gè)月）。單純手術(shù)治療5例生存時(shí)間為（23.4±5.2）個(gè)月（中位數(shù)21個(gè)月），手術(shù)+放射治療6例為（24.4±5.7）個(gè)月（中位數(shù)24個(gè)月），手術(shù)+放射治療+免疫治療4例為（35.8±9.7）個(gè)月（中位數(shù)26個(gè)月）。結(jié)論 頭皮血管肉瘤的治療以手術(shù)基礎(chǔ)上輔以放射+免疫治療為首選。影響原發(fā)性頭皮血管肉瘤預(yù)后的主要因素為腫瘤大小和治療方式。

血管肉瘤；頭皮皮膚病；綜合療法；外科手術(shù)；放射療法；免疫調(diào)節(jié)；預(yù)后

血管肉瘤是比較少見的侵襲性惡性腫瘤，在成年人的軟組織肉瘤中約占2%［1］。來源于間葉血管組織的軟組織肉瘤［2］可發(fā)生于任何部位，以頭面部居多，其次為乳房及四肢［3］。我們回顧性分析2002年9月至2010年6月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院整形燒傷科收治的16例原發(fā)于頭部血管肉瘤患者的臨床及隨訪資料，試圖尋找更有效的治療方案。

一、病例資料

16例均為原發(fā)于頭皮的血管肉瘤患者，嚴(yán)格排除病變累及面部的患者（防止因面部病損復(fù)發(fā)極易侵犯顱內(nèi)導(dǎo)致死亡率升高的影響）。術(shù)前電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、B超、發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（ECT）等檢查證實(shí)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。年齡59～89歲，平均77歲；男12例，女4例；病程2個(gè)月至4年。所有患者均以手術(shù)為基本治療，術(shù)后結(jié)合全身情況、經(jīng)濟(jì)能力、生存要求等終止治療或進(jìn)一步行放射治療或放射治療+免疫治療。其中，采用單純手術(shù)者5例，手術(shù)+放射治療7例，手術(shù)+放射治療+免疫治療4例。所有患者入院前無其他針對性治療。16例患者均行組織病理及免疫組化檢查。

二、治療方法

1.手術(shù)方法：于距肉眼腫瘤邊緣外3 cm正常皮膚處切除腫瘤，根據(jù)術(shù)中快速冰凍切片的情況來決定切除的范圍及深度，直至無腫瘤細(xì)胞殘留。視缺損程度，綜合考量患者的腫瘤大小、侵蝕程度、全身情況等，采用個(gè)體化的修復(fù)術(shù)式：繼發(fā)創(chuàng)面較小則直接縫合或局部旋轉(zhuǎn)皮瓣；創(chuàng)面大，而顱骨膜完好，則植皮；腫瘤侵犯顱骨，用鈦網(wǎng)修補(bǔ)缺損的顱骨后選用游離皮瓣或游離肌瓣+植皮覆蓋。

2.放射治療：在術(shù)后1個(gè)月左右進(jìn)行，至多不超過6周。11例參與放射治療的患者均在術(shù)后6周內(nèi)開始，選用深層X線或低能量電子束，總量6 000～7 000 cGy/6～8周。劑量的分割依據(jù)病變的大小、深度、發(fā)射野大小、總的治療時(shí)間以及術(shù)區(qū)愈合程度而定。初期分割劑量在25～54 cGy，后增至 60 ～ 70 cGy［4］。

3.免疫治療：4例在放射治療開始階段即進(jìn)行白細(xì)胞介素2（IL-2）聯(lián)合干擾素γ（IFN-γ）小劑量皮下注射［5］：IL-2 皮下注射5萬U/d，每周4次，14次為1個(gè)療程，兩個(gè)療程之間間隔2周；IFN-γ 300萬U/d皮下注射，每周2次。共治療24周。期間定期檢測血象及肝功能。

三、隨訪

病例每3～6個(gè)月隨訪復(fù)查1次，持續(xù)5年。B超、常規(guī)體檢、X線胸片每6～12個(gè)月檢查1次。

四、結(jié)果

1.一般情況：16例患者血管肉瘤的分期［6］：Ⅰ期 4 例，Ⅱ期 4 例，Ⅲ期 8 例。腫瘤位于頂部3例，枕部5例，頂枕部5例，顳部3例。皮損表現(xiàn)多樣，1例患者呈現(xiàn)外傷樣的青腫或紅斑、邊界不清的暗褐色斑片或斑塊（圖1A），臨床分期為Ⅲ期；4例患者為大小不等的結(jié)節(jié)，質(zhì)地堅(jiān)硬或柔軟（圖1B），其中Ⅰ期1例，Ⅱ期1例，Ⅲ期2例；6例表現(xiàn)為伴異味的血性或污穢分泌物的潰瘍（圖1C），Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，Ⅲ期3例。各類型均可破潰伴分泌物（圖1D）。5例為多種表現(xiàn)，Ⅰ期2例，Ⅱ期1例，Ⅲ期2例。病損面積2.5 cm×2.5 cm～15 cm×17 cm。

2.組織學(xué)表現(xiàn)：16例組織學(xué)特征隨分化程度的高低有多種不同的表現(xiàn)，血管腔隙不規(guī)則，或者不明顯，甚至無法辨認(rèn)；血管內(nèi)襯多層多形性瘤性內(nèi)皮細(xì)胞，圓形、卵圓形或梭形，細(xì)胞體積從較小到巨大，有時(shí)可見多核瘤細(xì)胞；或瘤細(xì)胞異形性明顯，核深染，核仁清楚，瘤細(xì)胞呈彌漫性、實(shí)片狀或巢狀排列。瘤組織間纖維組織增生并膠原化，可見散在或大量聚集的淋巴細(xì)胞浸潤；潰瘍性腫瘤或伴有出血破潰的瘤體，常見凋亡的瘤細(xì)胞并伴有淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞浸潤（圖2）。

3.免疫組化結(jié)果：13例CD31陽性，10例CD34陽性，12例FⅧ陽性；13例Ki-67陽性，其中2例Ki-67＜10%，6例Ki-67陽性 ＞30%，5例Ki-67陽性10%～30%；16例Fli-1陽性；1例細(xì)胞角蛋白（CK）弱陽性。

圖1 不同頭皮血管肉瘤患者臨床表現(xiàn) 1A：呈彌漫性邊界不清的紅斑狀；1B：呈界限清晰質(zhì)韌的結(jié)節(jié)狀；1C：表現(xiàn)為潰瘍伴血性分泌物；1D：結(jié)節(jié)型腫瘤破潰形成潰瘍

4.治療及預(yù)后：16例患者中，15例手術(shù)均一期愈合：其中2例瘤體面積小，侵襲較淺，擴(kuò)大切除后予以局部旋轉(zhuǎn)頭皮瓣后縫合；4例腫瘤侵及顱骨膜，徹底切除后旋轉(zhuǎn)鄰近頭皮瓣覆蓋創(chuàng)面，繼發(fā)創(chuàng)面植皮覆蓋；2例侵及骨膜患者使用顳肌筋膜瓣覆蓋顱骨后植皮修復(fù)；3例瘤體位于頂枕部且面積較大并侵蝕顱骨的患者，在切除部分顱骨后，鈦網(wǎng)修復(fù)顱骨缺損，使用游離股前外側(cè)皮瓣移植，吻合旋股外側(cè)動(dòng)脈和顳淺動(dòng)脈；5例于顱骨膜上游離皮片移植。1例89歲老年男性，腫瘤呈侵蝕顱骨骨膜的潰瘍型，左側(cè)顳肌筋膜瓣覆蓋顱骨后植皮，術(shù)后皮片及筋膜瓣感染壞死，控制感染后Ⅱ期旋轉(zhuǎn)頭皮瓣覆蓋創(chuàng)面，繼發(fā)創(chuàng)面植皮，手術(shù)成功。

圖2 頭皮血管肉瘤組織學(xué)表現(xiàn)（HE×200） 真皮內(nèi)瘤細(xì)胞異形性明顯，偶見核分裂相，部分瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見大小不一的空泡，內(nèi)含紅細(xì)胞，呈腺樣結(jié)構(gòu)或不規(guī)則分布于間質(zhì)中，間質(zhì)細(xì)胞浸潤，真皮內(nèi)血管增生，部分?jǐn)U張充血

5.隨訪：隨訪6個(gè)月至8年，其中1例Ⅲ期手術(shù)+放射治療患者術(shù)后第11個(gè)月失訪，由于研究整體樣本量小，該失訪者按刪失值處理，納入生存分析。局部復(fù)發(fā)7例：其中Ⅰ期3例，復(fù)發(fā)時(shí)間3～17個(gè)月，中位時(shí)間為12個(gè)月；Ⅱ期1例，復(fù)發(fā)時(shí)間23個(gè)月；Ⅲ期3例，復(fù)發(fā)時(shí)間8～35個(gè)月，中位時(shí)間17個(gè)月。復(fù)發(fā)的7例中，5例（Ⅰ期3例、Ⅱ期1例、Ⅲ期1例）手術(shù)治療，復(fù)發(fā)時(shí)間3～23個(gè)月，中位時(shí)間12個(gè)月；1例（Ⅲ期）為手術(shù)+放射治療，17個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)；1例（Ⅲ期）為手術(shù)+放射治療+免疫治療，在35個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例，轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)2例，骨1例，肺4例，肝1例。出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的時(shí)間為8～48個(gè)月，中位時(shí)間20.5個(gè)月：其中Ⅰ期2例，轉(zhuǎn)移時(shí)間10、48個(gè)月，分別轉(zhuǎn)移至肺和淋巴結(jié)；Ⅱ期3例，轉(zhuǎn)移時(shí)間17～26個(gè)月，中位時(shí)間19個(gè)月，全部轉(zhuǎn)移至肺；Ⅲ期3例，轉(zhuǎn)移時(shí)間8～39個(gè)月，中位時(shí)間26個(gè)月。8例中，4例（Ⅰ期2例轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)和肺，Ⅱ期1例轉(zhuǎn)移至肺，Ⅲ期1例轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)）手術(shù)治療，轉(zhuǎn)移時(shí)間8～48個(gè)月，中位時(shí)間13.5個(gè)月；2例（Ⅱ期1例轉(zhuǎn)移至肺，Ⅲ期1例轉(zhuǎn)移至骨）手術(shù)+放射治療，在19、26個(gè)月轉(zhuǎn)移，中位時(shí)間22.5個(gè)月；2例（Ⅱ期1例轉(zhuǎn)移至肺，Ⅲ期1例轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)）手術(shù)+放射治療+免疫治療，在22、39個(gè)月轉(zhuǎn)移，中位時(shí)間30.5個(gè)月。

6.生存期：從治療開始計(jì)算，整體生存時(shí)間為8～59個(gè)月，中位時(shí)間24個(gè)月。Ⅰ期4例，生存時(shí)間（33.0±4.4）個(gè)月（中位數(shù)32個(gè)月）；Ⅱ期4例，生存時(shí)間（24.0±7.9）個(gè)月（中位數(shù)15個(gè)月）；Ⅲ期8例，生存時(shí)間（23.9±3.9）個(gè)月（中位數(shù)24個(gè)月）。單純手術(shù)治療5例，生存時(shí)間（23.4±5.2）個(gè)月（中位數(shù)21個(gè)月）；手術(shù)+放射治療7例，生存時(shí)間（24.4±5.7）個(gè)月（中位數(shù)24個(gè)月）；手術(shù)+放射治療+免疫治療4例，生存時(shí)間（35.8±9.7）個(gè)月（中位數(shù)26個(gè)月）。

五、討論

血管肉瘤是一種轉(zhuǎn)移率及復(fù)發(fā)率均很高的惡性軟組織腫瘤［7］，臨床表現(xiàn)雖可分為結(jié)節(jié)型、彌漫型和潰瘍型，但缺乏特異性。組織學(xué)特征隨分化程度的高低有多種不同的表現(xiàn)。組織學(xué)分類并不能準(zhǔn)確的判斷出腫瘤的性質(zhì)和分化程度：同一標(biāo)本不同的切片組織表現(xiàn)不同；同一切片的不同區(qū)域組織病理表現(xiàn)差異也較大［8］。免疫組化對血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性染色有助于明確診斷。FⅧ因子、CD34、CD31是目前常用的血管源腫瘤的標(biāo)志，在本研究中呈不同程度表達(dá)。研究中出現(xiàn)3例切片3種標(biāo)志標(biāo)記全為陰性，分析其原因：這3種標(biāo)志在有管腔或裂隙形成（高、中分化）的內(nèi)皮細(xì)胞中均強(qiáng)表達(dá)；而在標(biāo)本的低分化區(qū)域，由于瘤細(xì)胞呈上皮樣細(xì)胞形態(tài)，缺乏內(nèi)皮細(xì)胞的特征，故而實(shí)體瘤區(qū)域表達(dá)弱甚至陰性。為此，我們又進(jìn)行Fli-1標(biāo)記。Fli-1在血管肉瘤陽性率高達(dá)90%；近年來該抗體已被推薦為血管內(nèi)皮源性腫瘤的鑒別診斷，尤其是上皮樣血管內(nèi)皮腫瘤和上皮腫瘤的鑒別［9］。我們的16例標(biāo)本Fli-1均呈陽性，說明腫瘤來源于脈管系統(tǒng)，即血管內(nèi)皮源性腫瘤。同時(shí)，為進(jìn)一步明確性質(zhì)，排除上皮源性腫瘤，我們又進(jìn)行CK免疫組化進(jìn)行鑒別診斷，結(jié)果僅1例呈弱陽性，考慮為上皮細(xì)胞的異常增生，不影響血管肉瘤的診斷。

手術(shù)是血管肉瘤治療的首選，但單純手術(shù)復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率較高，多數(shù)患者在24個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)達(dá)75%，約31%的患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［10］，我們的研究中單純手術(shù)的5例患者在24個(gè)月內(nèi)全部復(fù)發(fā)。

Morrison 等［11］報(bào)道，使用劑量 5 000 ～ 6 600 cGy 放射治療14例頭頸部血管肉瘤，5年生存率13%，轉(zhuǎn)移率63%。IL-2聯(lián)合IFN-γ小劑量皮下注射，能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，緩解化療癥狀，提高樹突細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，顯著延緩血管肉瘤的轉(zhuǎn)移并延長生存時(shí)間［12-13］。我們在研究中使用IL-2聯(lián)合IFN-γ小劑量皮下注射術(shù)后放射治療的4例患者，其復(fù)發(fā)（35個(gè)月）和轉(zhuǎn)移時(shí)間（30.5個(gè)月）相對5例單純手術(shù)（12個(gè)月，13.5個(gè)月）及7例手術(shù)+放射治療（17個(gè)月，22.5個(gè)月）患者出現(xiàn)晚。

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Clinicopathological features,treatment and prognosis of scalp angiosarcoma:16 case reports

Lin He,Li Jing,Wang Guoqing,Sun Jinfang,Xiong Meng

Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing 210009,China（Lin H,Xiong M）;Department of Pathology,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing 210009,China （Wang GQ）;Department of Plastic Surgery,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（Li J）;School of Public Health,Southeast University,Nanjing 210009,China（Sun JF）

Objective To investigate clinicopathological features of scalp angiosarcoma,and to analyze the relationship of tumor stage and treatment with prognosis.Methods Clinical and follow-up data were collected from 16 patients with non-metastatic primary scalp angiosarcoma treated in the Department of Plastic and Reconstructive Surgery of Zhongda Hospital,Southeast University from September 2002 to June 2013.According to the seventh edition American Joint Committee on Cancer（AJCC）TNM staging system for soft tissue sarcomas （2010）,staging of scalp angiosarcoma was performed for the 16 patients.Statistical analysis was carried out by the Kaplan-Meier method for survival rates and by the Log-rank test for survival curve.The Cox regression model was used for multivariate regression analysis.Results Of the 16 patients,4 had stageⅠangiosarcoma,4 stageⅡangiosarcoma,and 8 stageⅢangiosarcoma.The tumor usually began as ecchymosis-like lesions on the head or face in early stage,and progressed into dark red infiltrative plaques,nodules and ulcers which easily ruptured and bled in later stage.Histopathological examination showed generalized vascular proliferation and infiltration with high histological morphological diversity.Cytologic atypia was commonly seen.The median time to recurrence was 15 months,and local recurrence occurred in 7 patients.The median time to metastasis was 20.5 months,and distant metastasis was observed in 8 cases,including 4 cases of pulmonary metastasis,2 lymph node metastasis,1 liver metastasis and 1 bone metastasis.The survival time was 33.0±4.4 months（median,32 months）in 4 patients with stageⅠangiosarcoma,24.0±7.9 months（median,15 months）in 4 patients with stageⅡangiosarcoma,and 23.9±3.9 months（median,24 months）in 8 patients with stageⅢ angiosarcoma.Additionally,the survival time was 23.4 ± 5.2months（median,21 months）,24.4 ± 5.7 months（median,24 months）and 35.8 ± 9.7 months（median,26 months）in 5 patients receiving surgical treatment alone,7 patients receiving surgical treatment and radiotherapy,and 4 patients receiving surgical treatment,radiotherapy and immunotherapy,respectively.Conclusions Surgical treatment combined with radiotherapy and immunotherapy may serve as the first-choice treatment for scalp angiosarcoma.Tumor size and treatment regimens are main factors influencing prognosis of scalp angiosarcoma.

Angiosarcoma；Scalp dermatoses;Combined modality therapy;Surgical procedures,operative;Radiotherapy;Immunomodulation;Prognosis

Xiong Meng,Email:bearbrave@sina.com

熊猛，Email：bearbrave@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.012

2015-06-17）

（本文編輯：尚淑賢）