王勇 韓建文 李鴻斌 阿拉騰楚魯 孫志強(qiáng) 呂新翔 烏日娜

010050呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科（王勇、李鴻斌），皮膚科（韓建文、阿拉騰楚魯、孫志強(qiáng)、呂新翔、烏日娜）

·論著·

TNIP1基因多態(tài)性與漢族人系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性研究

王勇 韓建文 李鴻斌 阿拉騰楚魯 孫志強(qiáng) 呂新翔 烏日娜

010050呼和浩特，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕科（王勇、李鴻斌），皮膚科（韓建文、阿拉騰楚魯、孫志強(qiáng)、呂新翔、烏日娜）

目的 探討人腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3（TNFAIP3）相互作用蛋白1（TNIP1）基因多態(tài)性與漢族人系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的遺傳關(guān)聯(lián)性。方法 收集284例漢族人SLE和630例漢族人對(duì)照，選擇TNIP1基因區(qū)域120個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP），利用連接酶檢測(cè)反應(yīng)（LDR）對(duì)其進(jìn)行基因分型，對(duì)分型數(shù)據(jù)利用PLINK 1.07和Haploview軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)質(zhì)控，最終105個(gè)SNP的分型數(shù)據(jù)進(jìn)入最終統(tǒng)計(jì)分析。rs3805433C、rs12516176C、rs6869605C和rs4958882G的等位基因頻率在SLE組（參考等位基因頻率0.301～0.306）高于對(duì)照組（參考等位基因頻率0.221～0.225），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR：1.50～1.53，均P＜4.72×10-4）。這4個(gè)SNP間存在強(qiáng)連鎖不平衡（r2≥0.871，D′≥0.938），且與既往報(bào)道的SLE相關(guān)SNP rs10036748間存在中等程度的連鎖不平衡（r2≥ 0.073，D′≥ 0.868）。單倍型分析發(fā)現(xiàn)，單倍型（H2：CCCGT）在病例組中的頻率（0.290）顯著高于對(duì)照組（0.210），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.54，P＜4.72×10-4）。結(jié)論 TNIP1基因多態(tài)性與漢族人SLE具有相關(guān)性。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；多態(tài)性，單核苷酸；遺傳關(guān)聯(lián)研究；基因，TNIP1

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為自身抗體產(chǎn)生、免疫功能紊亂、多個(gè)組織器官損傷。近年來(lái)遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了一大批SLE易感基因［1］。研究提示，人腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白 3（TNFAIP3）相互作用蛋白 1（TNIP1）基因多態(tài)性與漢族人及歐洲人群的SLE均有相關(guān)性［2］。本研究根據(jù)HapMap 3期數(shù)據(jù)庫(kù)及我們前期完成的漢族人SLE全基因組關(guān)聯(lián)分析研究結(jié)果［2］，選擇TNIP1基因區(qū)域的120個(gè)單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP），利用連接酶檢測(cè)反應(yīng)（ligase detection reaction，LDR）對(duì)其進(jìn)行基因分型，探討TNIP1基因多態(tài)性與漢族人SLE的相關(guān)性。

資料和方法

一、資料

1.研究對(duì)象：從內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科及風(fēng)濕免疫科收集漢族SLE患者284例，年齡11～72（35.22±11.39）歲，發(fā)病年齡 9～72（30.00±10.59）歲，女男比例為11.2∶1。從我院體檢中心收集漢族健康對(duì)照630例，年齡17～80（35.98±15.96）歲，女男比例為11.8∶1。所有患者符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。284 例 SLE 臨床表型分布情況見(jiàn)表1。所有對(duì)照排除SLE及其他自身免疫性疾病，排除SLE及自身免疫病家族史。采集外周靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。本研究已通過(guò)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并在實(shí)施過(guò)程中遵守赫爾辛基宣言，所有病例及對(duì)照均簽署知情同意書(shū)。

2.SNP選擇：根據(jù)HapMap 3期數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇位于 TNIP1基因區(qū)域的 SNP（Chr5：150369701～150461190）。根據(jù)在中國(guó)人群中最小等位基因頻率（MAF）＞0.01，篩選出149個(gè)SNP。然后根據(jù)我們既往的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究結(jié)果，去除29個(gè)SNP（既往研究中P＞0.1）［2］。最后對(duì)120個(gè)SNP進(jìn)行基因分型。

表1 284例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床表型情況

二、方法

1.基因組DNA提?。豪没蚪MDNA提取試劑盒［康寧生命科學(xué)（吳江）有限公司］提取患者及對(duì)照基因組DNA，用分光光度儀分別于260 nm和280 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)吸光度，計(jì)算DNA濃度，并用凝膠電泳檢測(cè)DNA質(zhì)量，所有DNA樣本均合格。

2.引物及探針的合成：用Primer 3 online（Version 0.4.0）軟件（http://frodo.wi.mit.edu/）和 Oligo（Version 6.31）軟件設(shè)計(jì)特異性聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）引物和LDR探針，針對(duì)每個(gè)SNP位點(diǎn)設(shè)計(jì)2條引物，要盡量保證所有SNP位點(diǎn)引物的T值相同。根據(jù)LDR探針設(shè)計(jì)原則設(shè)計(jì)LDR的上下游探針［4-5］，上游探針5′端用磷酸化修飾。PCR引物由上海瀚宇生物工程有限公司合成，LDR探針由上海英駿生物技術(shù)有限公司合成。

3.多重 PCR：PCR 反應(yīng)體系 20 μl，1 μl模板，2 μl緩沖液，0.6 μl Mg2+，2 μl dNTP，0.2 μl TaqDNA聚合酶，2μl引物混合液，加雙蒸水補(bǔ)足。PCR反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性 2 min；94℃ 30 s，56℃退火 1.5 min，65℃30 s，35個(gè)循環(huán)；最后65℃延伸10 min。

4.多重 LDR：LDR 反應(yīng)體系 10 μl，1 μl Buffer緩沖液，1 μl探針混合液，0.05 μl Taq DNA 連接酶，4 μl PCR產(chǎn)物，加雙蒸水補(bǔ)足10 μl。探針混合液濃度為2 μmol/L。LDR反應(yīng)條件：95℃2 min預(yù)變性，94℃ 15 s，50℃ 25 s，進(jìn)行 40個(gè)循環(huán)。

5.測(cè)序與基因分型：采用ABI3730測(cè)序儀測(cè)序分析反應(yīng)產(chǎn)物，用Genemapper軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，判讀各位點(diǎn)上各樣本的基因分型。測(cè)序工作由上海翼和應(yīng)用生物技術(shù)有限公司完成。

6.統(tǒng)計(jì)分析：所有SNP分型數(shù)據(jù)質(zhì)控利用PLINK 1.07軟件完成（http://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/）［6］。符合以下任意一條的 SNP 被剔除：分型得率＜90%；MAF＜1%；不符合Hardy-Weinberg平衡定律（P≤0.01）。經(jīng)過(guò)質(zhì)控后，計(jì)算每個(gè)SNP的等位基因頻率，χ2檢驗(yàn)比較病例組和對(duì)照組等位基因頻率及基因型頻率，并計(jì)算等位基因的相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)值比值比OR及其95%可信區(qū)間（CI）。對(duì)差異顯著的SNP進(jìn)行兩兩間連鎖不平衡檢驗(yàn)，計(jì)算兩兩間的 r2和 D′值，如果 r2＞ 0.5和 D′＞ 0.8，則認(rèn)為SNP間存在強(qiáng)連鎖不平衡。利用Haploview軟件進(jìn)行單倍型分析。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)概率檢驗(yàn)，根據(jù)Bonferroni多重檢驗(yàn)校正原理，P＜4.72×10-4（0.05/105）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、樣本及SNP質(zhì)控

經(jīng)過(guò)質(zhì)控，15個(gè)SNP被剔除，其中1個(gè)SNP的MAF＜0.01，14個(gè) SNP經(jīng)過(guò) Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)，P≤0.01。最終284例SLE患者及630例對(duì)照的105個(gè)SNP的分型數(shù)據(jù)進(jìn)入最終統(tǒng)計(jì)分析。SLE組與對(duì)照組間年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

二、等位基因頻率比較及連鎖不平衡檢驗(yàn)

表2 TNIP1基因區(qū)域39個(gè)SNP在系統(tǒng)性紅斑狼瘡組和對(duì)照組間的等位基因頻率比較

經(jīng)過(guò) χ2檢驗(yàn)，4 個(gè) SNP（rs3805433、rs12516176、rs6869605、rs4958882）的等位基因頻率在病例組和對(duì)照組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜4.72×10-4）。另外35個(gè)SNP的等位基因頻率在病例組和對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但未達(dá)到Bonferroni校正檢驗(yàn)水平（P＞4.72×10-4），包括既往漢族人群中的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究報(bào)道的相關(guān)SNP（rs10036748，P=0.024），見(jiàn)表 2。另外 66個(gè) SNP等位基因頻率在病例組和對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，數(shù)據(jù)未顯示），對(duì)rs3805433、rs12516176、rs6869605、rs4958882 及 rs10036748 這5個(gè)SNP進(jìn)行兩兩間連鎖不平衡檢驗(yàn)，前4個(gè)SNP兩兩間均存在強(qiáng)連鎖不平衡，而這4個(gè)SNP與rs10036748存在中等程度的連鎖不平衡，見(jiàn)表3。Logisitic回歸分析顯示，當(dāng)控制rs10036748作用后，其余4個(gè)SNP的等位基因頻率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.21）。

三、單倍型分析

對(duì) rs3805433、rs12516176、rs6869605、rs4958882及rs10036748這5個(gè)SNP進(jìn)行單倍型分析，結(jié)果顯示，單倍型（H2：CCCGT）的頻率在SLE組中的頻率（0.290）顯著高于對(duì)照組（0.210），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 4.72× 10-4），見(jiàn)表 4。

四、臨床表型分析

對(duì)病例組進(jìn)行臨床表型分層分析，分別按照發(fā)病年齡＜20歲、蝶形紅斑、盤(pán)狀紅斑、口腔潰瘍、光敏感、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎、血管炎、狼瘡腎炎、神經(jīng)系統(tǒng)受累、抗核抗體、血細(xì)胞減少、抗Sm抗體以及抗ds-DNA抗體共13項(xiàng)臨床/實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分為陽(yáng)性組和陰性組。對(duì)兩組間上述5個(gè)SNP等位基因頻率及單倍型頻率進(jìn)行比較，均未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 漢族人系統(tǒng)性紅斑狼瘡組和對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5個(gè)SNPa兩兩間的連鎖不平衡分析（r2/D′）

表4 漢族人系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）組和對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5個(gè)SNPa單倍型分型

討 論

TNIP1基因位于5號(hào)染色體，編碼蛋白A20結(jié)合核因子κB抑制蛋白1（ABIN1）。TNIP1與其配體TNFAIP3相互作用可以下調(diào)核因子κB（NF-κB）病理通路的活性［7］。TNIP1 mRNA在外周血淋巴細(xì)胞、脾臟、骨骼肌、腎臟中均有表達(dá)［8］。NF-κB 的激活可以誘導(dǎo)TNIP1的表達(dá)，而TNIP1表達(dá)過(guò)度可通過(guò)腫瘤壞死因子（TNF）抑制 NF-κB 的活性［7］。

TNIP1和TNFAIP3兩個(gè)相互作用的基因曾被證實(shí)是多種自身免疫性疾病的易感基因，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、乳糜瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病和 SLE［9-10］。TNIP1基因多態(tài)性與中國(guó)人SLE的相關(guān)性已在多項(xiàng)研究中有報(bào)道［2，11-13］，提示 NF-κB 病理通路在多種自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展中有著重要的作用?；?基因交互作用分析也發(fā)現(xiàn)，NFKB1基因多態(tài)性rs28362491和TNIP1基因多態(tài)性rs3792783與SLE的相關(guān)性有疊加作用，二者均參與NF-κB病理通路［14］。TNIP1基因多態(tài)性可能通過(guò)影響基因表達(dá)或功能引起NF-κB病理通路異常，從而參與SLE的發(fā)病。

本研究連鎖不平衡分析結(jié)果提示，新發(fā)現(xiàn)的4個(gè)SLE 相關(guān) SNP（rs3805433、rs12516176、rs6869605、rs4958882）與既往報(bào)道的rs10036748存在中等程度的連鎖不平衡，logisitic回歸分析提示，這5個(gè)SNP與SLE的相關(guān)性可能來(lái)自于同一個(gè)疾病關(guān)聯(lián)信號(hào)。

Adrianto 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在 TNIP1基因的啟動(dòng)子區(qū)域存在2個(gè)SLE相關(guān)的危險(xiǎn)單倍型。本研究發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)單倍型（H2：CCCGT）位于 TNIP1基因的5′UTR到內(nèi)含子5的范圍內(nèi)（長(zhǎng)度約為22.7 kb），位置上與既往報(bào)道的危險(xiǎn)單倍型有重疊［12］。在另外一項(xiàng)漢族人群的SLE關(guān)聯(lián)分析研究中，Zhang等［15］發(fā)現(xiàn)的SLE危險(xiǎn)單倍型也位于TNIP1基因的5′UTR區(qū)域。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)的SLE危險(xiǎn)單倍型部分有重疊，均指向TNIP1基因的5′UTR區(qū)域，但是這些SLE危險(xiǎn)單倍型間的具體關(guān)系仍未能明確，它們是否代表著同一個(gè)關(guān)聯(lián)信號(hào)仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明。但可以明確的一點(diǎn)是，無(wú)論是歐洲人群還是漢族人群中，TNIP1基因均是SLE的一個(gè)易感基因，且在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。

在根據(jù)臨床表型分層分析的結(jié)果中，我們未發(fā)現(xiàn)在各臨床表型中上述5個(gè)SNP及單倍型頻率的差異。2010年He等［16］在一項(xiàng)大樣本量的基因型-表型分析研究中發(fā)現(xiàn)，rs10036748與光敏感具有相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)與其他臨床表型間的相關(guān)性。本研究臨床表型分析陰性結(jié)果可能與樣本量偏小有關(guān)。

Caster等［17］的小鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)TNIP1基因突變［D485N］，當(dāng)表達(dá)未激活的ABIN1時(shí)，小鼠可以發(fā)生類(lèi)似自身免疫病的癥狀，并且出現(xiàn)狼瘡腎炎的表現(xiàn)。另外，對(duì)兩個(gè)人種的遺傳關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，歐洲人群中與狼瘡腎炎相關(guān)性最強(qiáng)的SNP是rs7708392，非洲裔人群中是rs4958881。本研究中SNP rs7708392在SLE和對(duì)照中的頻率差異未達(dá)到Bonferroni多重檢驗(yàn)校正水平（P<4.72×10-4），而rs4958881在既往我們進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性（P=0.7626）［2］，因此本次實(shí)驗(yàn)未對(duì)其進(jìn)行分型實(shí)驗(yàn)。

本研究通過(guò)對(duì)TNIP1基因區(qū)域的105個(gè)SNP進(jìn)行分型、統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)4個(gè)SLE相關(guān)的SNP和1個(gè)SLE危險(xiǎn)單倍型，證實(shí)了TNIP1是漢族SLE的易感基因。但存在以下幾點(diǎn)不足：①由于樣本量有限，本研究的研究效力不足，一些與SLE關(guān)聯(lián)性較弱的SNP可能被遺漏；②本研究沒(méi)有覆蓋低頻SNP，僅僅對(duì)TNIP1基因區(qū)域MAF大于0.01的SNP進(jìn)行了分析，低頻SNP與疾病的相關(guān)性需要更大樣本量的遺傳關(guān)聯(lián)研究來(lái)完成；③本研究發(fā)現(xiàn)的4個(gè)SLE相關(guān)SNP可能不是影響SLE易感性的原因SNP，需要更加精細(xì)的測(cè)序分析來(lái)鑒定SLE相關(guān)的原因SNP；④由于僅僅對(duì)單個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析研究，基因-基因交互作用研究仍有待進(jìn)一步開(kāi)展。

總之，本研究通過(guò)遺傳關(guān)聯(lián)分析研究，在TNIP1基因區(qū)域發(fā)現(xiàn)4個(gè)SLE相關(guān)SNP及一個(gè)危險(xiǎn)單倍型，證實(shí)了TNIP1基因多態(tài)性與漢族人SLE的相關(guān)性，但仍需進(jìn)一步的精細(xì)定位分析及功能學(xué)研究來(lái)闡明TNIP1基因在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用。

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Association analysis between TNIP1 gene polymorphisms and systemic lupus erythematosus in a Chinese Han population

Wang Yong,Han Jianwen,Li Hongbin,Alateng Chulu,Sun Zhiqiang,Lyu Xinxiang,Wu Rina

Department of Rheumatism,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China（Wang Y,Li HB）;Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010050,China（Han JW,Alateng CL,Sun ZQ,Lyu XX,Wu RN）

Objective To investigate association between polymorphisms of the tumor necrosis factor α-induced protein 3 （TNFAIP3）interacting protein 1 （TNIP1）gene and systemic lupus erythematosus（SLE）in a Chinese Han population.Methods Blood samples were collected from 284 patients with SLE of Han nationality（SLE group）and 630 healthy controls of Han nationality （control group）.Ligase detection reaction （LDR）was performed to determine the genotypes of 120 single nucleotide polymorphisms （SNPs）in the TNIP1 gene.Data were analyzed with the PLINK 1.07 package and Haploview software.Results After quality control,data on 105 SNPs underwent statistical analysis finally.Four SNPs including rs3805433,rs12516176,rs6869605 and rs4958882 in the TNIP1 gene were significantly associated with SLE （OR:1.50-1.53,allP＜4.72×104）,and there was a significant increase in the frequency of rs3805433 C,rs12516176 C,rs6869605 C and rs4958882 G alleles in the SLE group （0.301-0.306）compared with the control group（0.221-0.225）.There was strong linkage disequilibrium between these 4 SNPs（r2≥ 0.871,D′≥0.938）.In addition,moderate linkage disequilibrium was observed between these 4 SNPs and a previously reported SLE-related SNP rs10036748 （r2≥ 0.073,D′≥ 0.868）.The frequency of the haplotype H2:CCCGT was significantly higher in the SLE group than in the control group（0.290 vs.0.210,OR=1.54,P ＜ 4.72 × 10-4）.Conclusion TNIP1 gene polymorphisms are associated with SLE in Chinese Han population.

Lupus erythematosus,systemic;Polymorphism,single nucleotide;Genetic association studies;Genes,TNIP1

Han Jianwen,Email:hanjianwen1981@hotmail.com

韓建文，Email：hanjianwen1981@hotmail.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.003

國(guó)家自然科學(xué)基金（31160192、81160189）；內(nèi)蒙古自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)療衛(wèi)生科研計(jì)劃項(xiàng)目（201303057）；內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)?！扒嗄昕萍加⒉胖С钟?jì)劃”（NJYT-14-B17）；內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)青年創(chuàng)新基金（NY2011QN005）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China （31160192,81160189）;Medical and Health ResearchProjectof Health and Family Planning Commission of Inner Mongolia Autonomous Region of China（201303057）;Program for Young Talents in Science and Technology in Higher Education Institutions of Inner Mongolia Autonomous Region of China（NJYT-14-B17）;Youth Innovation Fund of Inner Mongolia MedicalUniversity（NY2011QN005）

2015-07-02）

（本文編輯：周良佳 顏艷）