楊　帆，李　鈳，蔣曉嵐，李　健，王　翔，曾慶華，余婷婷

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)中心，成都 610072；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院金卡醫(yī)院，成都 610072;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科　400010；4.四川大學(xué)華西保健醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝科，成都 610043)

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論著·臨床研究

利拉魯肽對肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的肝臟脂肪沉積的影響研究*

楊帆1,2，李鈳3，蔣曉嵐1，李健1，王翔1，曾慶華1，余婷婷4△

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)中心，成都 610072；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院金卡醫(yī)院，成都 610072;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科400010；4.四川大學(xué)華西保健醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝科，成都 610043)

目的探討利拉魯肽對肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的肝臟脂肪沉積的影響。方法71例經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者使用利拉魯肽治療6個月，觀察治療后血糖、血脂、血壓相關(guān)指標的變化，采用瞬時彈性成像技術(shù)評價肝臟脂肪沉積情況。結(jié)果加用利拉魯肽治療后患者的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)較治療前降低(P<0.01)；脂肪受控衰減參數(shù)及肝臟硬度也明顯降低(P<0.01)。 結(jié)論利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者能降低血糖、血脂和血壓水平，還可以改善患者的肝臟脂肪沉積。

糖尿病，2型；利拉魯肽；非酒精性脂肪肝；肥胖；肝臟脂肪沉積

非酒精性脂肪肝是全球重要的公共健康問題。隨著我國經(jīng)濟迅速發(fā)展，生活方式改變，近年來非酒精性脂肪肝在我國的患病率增長迅速[1-2]。非酒精性脂肪肝具有及時干預(yù)的可逆性特點，積極治療及明確定量評價對非酒精性脂肪肝控制具有重要的意義。2型糖尿病和肥胖是非酒精性脂肪肝的重要危險因素[3]，胰島素抵抗、脂肪酸氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種因素共同推動了非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展[4-5]。利拉魯肽是近年來針對肥胖的2型糖尿病患者的一種新型降糖藥物，為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物。既往研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽用于肥胖的2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療過程中，患者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、胰島素抵抗均有所好轉(zhuǎn)，但缺乏對利拉魯肽治療后肝臟脂肪沉積情況的評估[6]。目前，瞬時彈性成像技術(shù)(transient elastography,TE)可以用來測定脂肪受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)及肝臟硬度(LSM)[7-9]，從而評價肝臟脂質(zhì)水平的變化，且具有無創(chuàng)、方便、性價比高的優(yōu)勢。本研究旨在使用TE評估利拉魯肽治療對肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪沉積的影響，以期為臨床非酒精性脂肪肝治療及隨訪評估提供更多的參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2015年7月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者72例，上述患者接受二甲雙胍單藥治療但血糖未達標。入組標準：(1)年齡18～75歲；(2)符合中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組 2010 年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中脂肪肝診斷標準；(3)符合《2013年中國2型糖尿病防治指南》診斷標準的2型糖尿病患者；(4)BMI≥28 kg/m2；(5)既往二甲雙胍劑量穩(wěn)定8周以上，且糖化血紅蛋白(HbA1c)在7.5%～10.0%；(6)所有受試者均簽署知情同意書。排除標準：(1)除外酒精性、藥物、全胃腸外營養(yǎng)、甲減、庫欣綜合征等導(dǎo)致肝脂肪變的疾??；(2)其他肝病患者；(3)除外右肝有各種占位性病變?nèi)缒撃[、囊腫者；(4)糖尿病急性并發(fā)癥；(5)急慢性胰腺炎病史；(6)伴有嚴重心腦腎及內(nèi)分泌疾病患者；(7)感染及惡性腫瘤等；(8)3個月內(nèi)服用減肥藥物患者。

表1　　患者治療前后血糖、血脂、血壓指標比較±s)

a：P<0.01，b：P<0.05，與治療前比較。

1.2方法入組患者在治療期間維持試驗前的飲食及運動量，在此前的二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用利拉魯肽0.6～1.8 mg皮下注射，每天1次，據(jù)血糖控制情況調(diào)整用量。治療前及治療24周后比較以下指標變化：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、HbA1c、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein，HDL-C)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure DBP)。采用HOMA模型公式評估胰島素抵抗程度和胰島β細胞功能：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5。

血糖使用雅培公司試劑及HITACHI7020儀器檢測；胰島素使用四川邁克生物科技股份有限公司試劑及ARCHITECT PLUS儀器化學(xué)發(fā)光法檢測；HbA1c使用BIO-RAD公司試劑及VARIANTⅡ儀器用高壓液相法檢測；血脂采用中生北控生物科技股份有限公司試劑及雅培公司Accelerator APS儀器，TC使用CHOD-PAP法檢測，LDL-C、HDL-C使用直接法-過氧化氫酶清除法檢測，TG使用GPO-PAP法檢測。

采血方式均于隔夜14 h采集空腹靜脈血，離心分離血清(5 000 r/min,10 min，4 ℃)后，置于-70 ℃冰箱保存。TE測定應(yīng)用 Echosens公司的專利產(chǎn)品瞬時彈性掃描儀502，探頭為M型探頭，其利用超聲在介質(zhì)中傳播時可以產(chǎn)生顯著的衰減原理，測定CAP、LSM。

2　結(jié)　　果

2.1患者治療前后相關(guān)指標比較見表1。

2.2患者治療前后BMI及HOMA-IR變化患者治療后BMI明顯低于治療前[(27.82±2.93)kg/m2vs.(29.25±3.21)kg/m2，P<0.01]，HOMA-IR亦明顯低于治療前[8.20(3.84～10.50)vs.5.42(3.24～7.23)，P<0.01]。

2.3患者治療前后肝臟脂肪沉積變化患者治療后CAP較治療前明顯下降[(275.65±29.67)dB/mvs. (202.47±34.82)dB/m]，LSM較治療前明顯下降[(5.23±2.67)kPavs. (4.15±2.21)kPa，P<0.01]。

2.4LSM、CAP與BMI、HOMA-IR的Spearman相關(guān)性分析LSM水平與BMI(r=0.660,P<0.01)、HOMA-IR(r=0.534,P<0.01)呈正相關(guān)。CAP水平與BMI(r=0.769,P<0.01)、HOMA-IR(r=0.553,P<0.01)呈正相關(guān)。

3　討　　論

“二次打擊”學(xué)說是普遍接受的非酒精性脂肪肝發(fā)病機制：胰島素抵抗引起肝細胞脂質(zhì)蓄積并誘導(dǎo)機體對內(nèi)源性損害因子的敏感性增加形成第一次打擊，在此基礎(chǔ)上被活化的因子進一步通過氧化應(yīng)激、炎癥作用等反應(yīng)，加快、加劇損傷肝細胞，發(fā)展為“二次打擊”，終使得肝臟炎癥反應(yīng)、肝損傷加劇甚至壞死、纖維化[4，10]。肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者BMI較大、胰島素抵抗更重、脂代謝紊亂更重，導(dǎo)致此類患者的非酒精性脂肪肝更易進展為不良預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽用于肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治療中，血糖、血脂、血壓均有獲益，這與既往文獻[6，11-12]報道相符。且治療后CAP、LSM好轉(zhuǎn)，證實了利拉魯肽能改善肝臟脂肪沉積。利拉魯肽改善肝臟脂肪沉積可能的機制為：(1)利拉魯肽使得BMI、HOMA-IR好轉(zhuǎn)，本研究中CAP、LSM與BMI、HOMA-IR正相關(guān)，印證了內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗是脂肪肝重要相關(guān)因素[3]。(2)有研究報道利拉魯肽用于脂肪肝治療中發(fā)現(xiàn)TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β1等細胞因子下降，脂肪肝好轉(zhuǎn)[13-14]。

本研究中采用TE評估肝臟脂肪沉積，因為普通肝臟超聲受檢查者主觀影響大，肝穿檢查雖然準確，但為有創(chuàng)技術(shù)且活體樣本量少，這些技術(shù)因其自身限制性，在臨床工作中并不能較好運用以評價脂肪肝的轉(zhuǎn)歸[15-17]。而TE是法國 Echosens 公司的專利產(chǎn)品，可測量并區(qū)分出 10%以上的脂肪變。(1)準確可靠；(2)結(jié)果定量可重復(fù)；(3)檢測速度快，成本低；(4)一次檢測同時給出肝纖維化、脂肪變定量測定結(jié)果和肝組織二維形態(tài)信息。目前，TE已經(jīng)被全球多個國家和地區(qū)的肝病協(xié)會列入臨床指南，TE在肝纖維化診斷市場上將具有極大的應(yīng)用前景[18-20]。

本研究可以看出利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者后，肝臟脂肪沉積能明顯好轉(zhuǎn)，脂肪肝好轉(zhuǎn)，為臨床脂肪肝治療提供參考依據(jù)。本研究的患者例數(shù)較少、隨訪時間短，需要更大樣本的更長隨訪以進一步評估治療效果。

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Effects of liraglutide on hepatic fat deposition in obese patients with type 2 diabets and non-alcoholic fatty liver disease*

YangFan1,2，LiKe3，JiangXiaolan1，LiJian1，WangXiang1，ZengQinghua1，YuTingting4△

(1.DepartmentofGeneralPractice，SichuanAcademyofMedicalSciences/SichuanProvincialPeople′sHospital，Chengdu，Sichuan610072，China;2.JinkaHospital,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610072,China；3.DepartmentofEndocrinology，theSecondAffiliatedHospital，ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400010，China;4.DepartmentofEndocrineandMetabolicDisease，WestChinaHealthCareHospitalofSichuanUniversity，Chengdu,Sichuan610043,China)

ObjectiveTo investigate the efftects of liraglutide on hepatic fat deposition in obese patients with type 2 diabets and non-alcoholic fatty liver disease.MethodsTotally 71 obese patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease which have poor glycemic control undergoing single antidiabetic-drug treatment with metformin were participated in the study.The patients were treated with liraglutide for 6 month.FBG，2hPBG，HbA1C，BMI，HOMA-IR，CAP and LSM were measured,transient elastic imaging technique was used to Evaluate the hepatic fat deposition.ResultsAfter liraglutide therapy，F(xiàn)BG，2hPBG，HbA1C，BMI，HOMA-IR were significantly decreased (P<0.01);CAP and LSM were also decreased (P<0.01).ConclusionTreatment with liraglutide on top of ongoing metformin therapy in obese patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver significantly reduces the hepatic fat deposition.

diabetes mellitus,type 2;liraglutide;non-alcoholic fatty liver disease;obesity;hepatic fat deposition

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.012

四川省衛(wèi)生廳科研基金項目(120116)。

楊帆(1979-)，主治醫(yī)師，在讀碩士，主要從事內(nèi)分泌腺及全身性疾病的研究。

，E-mail：2403259440@163.com。

R587.4

A

1671-8348(2016)25-3493-03

2016-04-04

2016-05-29)