方 圓，陳文武

河南大學第一附屬醫(yī)院 神經內科/河南大學 神經內科癲癇研究所, 河南 開封 475001

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腦出血與癲癇

河南大學第一附屬醫(yī)院 神經內科/河南大學 神經內科癲癇研究所, 河南 開封 475001

腦出血是嚴重危害人類健康的一種疾病。腦出血后繼發(fā)癲癇是腦血管疾病常見的并發(fā)癥，加重腦出血病情，延長治療周期。因此，腦出血后癲癇發(fā)病機制的研究對腦出血后繼發(fā)癲癇的治療有重要意義。

腦出血；癲癇；發(fā)病機制

腦出血(ICH)是臨床上比較常見的一種急性腦血管病，腦出血發(fā)病率、致殘率及死亡率均較高，不僅給社會和家庭帶來沉重的精神負擔，也帶來了巨大的經濟壓力[1]。癲癇(epilepsy，EP)是腦神經元高度同步化異常放電所引起的，主要以出現短暫的中樞神經系統(tǒng)功能障礙為特征，其病因已知或未知[2]。癲癇嚴重影響患者的生活質量：一方面，給患者帶來不同程度的認知功能障礙；另一方面，常造成非驚厥或驚厥性臨床發(fā)作。故應早期發(fā)現、早期治療[3]。腦出血后繼發(fā)癲癇是腦血管病比較常見的并發(fā)癥，癲癇是由腦器質性損害后引起的，其后果較嚴重，同時也加重患者的病情。本文旨在探討腦出血繼發(fā)癲癇的發(fā)病機制及其治療，以期為臨床提供治療方案。

1　腦出血及其危害

1.1腦出血

腦卒中是由于腦局部血液循環(huán)發(fā)生障礙所引起，起病急，會造成神經功能缺損，主要分為三類：腦梗死、腦出血和蛛網膜下腔出血[4]。其中，腦出血比較常見，且致殘率、致死率較高。調查研究[5]結果顯示，近年來，腦出血的發(fā)病率居高不下，呈現逐年增高的趨勢；我國國民腦出血患病率約為112/10萬，年發(fā)病率約為81/10萬。更嚴重的是，近幾年腦出血發(fā)病率呈現年輕化趨勢，而不同年齡階段發(fā)病率也不同，高發(fā)年齡段為50～70歲[6]。

1.2腦出血對人體的危害

腦出血會對人體造成原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷對人體的不良影響是血腫的占位性效應，會對周圍組織產生直接的刺激，造成周圍腦組織損傷[7]。在疾病早期，血腫腔的壓力持續(xù)急劇升高，造成顱內壓持續(xù)升高，可能會導致全腦損傷[8]。繼發(fā)性損傷引起的不良后果有以下幾個方面：①腦出血后繼發(fā)一系列的病理、生理改變，進而導致腦水腫。腦水腫對患者的影響較大，會加重原有的癥狀，甚至引起死亡，故應積極預防[9]。腦水腫發(fā)生機制目前不明，可能與炎性因子、凝血酶、血腫內血漿蛋白滲出、補體系統(tǒng)激活等有關[10]。發(fā)生腦出血后，因患者局部腦血流量減少，故呈現一個動態(tài)、多時相的變化過程。②腦出血發(fā)生后，機體內分泌系統(tǒng)發(fā)生紊亂、失調，直接或間接引起血管痙攣、腦水腫，這些改變會促使神經元凋亡，進而不斷加劇神經系統(tǒng)損傷，給患者的預后帶來極為不利的影響[11]。在腦出血的急性期，體內的促腎上腺皮質激素(ACTH)和皮質醇明顯升高，不斷分泌兒茶酚胺，加上多種垂體激素的刺激，最終造成大腦、全身血管的痙攣，引起組織缺血。如此周而復始的惡性循環(huán)，最終導致全身多器官、多功能衰竭[12]。③腦出血后，局部組織的缺血、缺氧，血腫的凝固、溶解和吸收，會造成大腦釋放出一些細胞因子(如IL-1、IL-6、TN等)、細胞黏附因子-1，同時激活補體系統(tǒng)，產生較多炎性介質[13]。引起的炎癥反應較為復雜，主要以巨噬細胞、中性粒細胞、小膠質細胞滲出為其主要特征[14]， 進而啟動細胞凋亡程序，引起一系列改變。

2　癲癇及其發(fā)病機制

2.1癲癇

癲癇是比較常見的神經系統(tǒng)疾病。癲癇是一種慢性腦部疾病，由大腦神經元反復異常同步化放電所引起，以中樞神經系統(tǒng)功能失調為特征[15]。癲癇累及不同的神經元部位，放電擴散至不同的范圍，患者可有不同的臨床表現，如運動、感覺、行為、自主神經等功能障礙。癲癇在臨床上的突出特點為病程較長且反復發(fā)作以及高致殘率等，嚴重降低了患者的生活質量。中西醫(yī)結合治療癲癇，其歷史源遠流長，直到20世紀30年代，才研制出有效的抗癲癇西藥，并迅速在全球范圍內流傳。在神經系統(tǒng)疾病中，癲癇僅次于腦血管病，位居第二[16]。據世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計顯示，男性癲癇患病率大于女性。

2.2癲癇的發(fā)病機制

目前，關于癲癇的具體發(fā)病機制，沒有明確的答案。經過許多臨床專家，以及基礎醫(yī)學、神經科學領域專家的不斷深入研究[17]，對于癲癇的發(fā)病機制，已經從細胞水平逐漸延伸到了分子水平，乃至基因水平。大多數學者[18]認為，癲癇發(fā)作的原因是以下幾種：免疫因素、神經遞質及其受體異常、膠質細胞活性、離子通道異常、遺傳因素等，造成腦內神經元興奮性-抑制性動態(tài)失去平衡，導致神經元興奮性增高、異常同步化放電所引起。另外，體內的一些可興奮性組織，通過離子通道進行興奮性調節(jié)，其編碼基因突變，可影響離子通道的功能，最終造成一些遺傳性疾病的發(fā)生。目前，很多人類特發(fā)性癲癇被認為是一種“離子通道病”[19]。其中，被研究最多的是Na+、K+、Ca2+通道，認為與癲癇發(fā)病密切相關。近年來，隨著神經生物學及分子生物學的飛速發(fā)展，離子通道是一種核心媒介，可以傳遞神經元與神經元之間、神經元與效應細胞之間的各種生理、病理信息，其重要性不言而喻[20]。癲癇發(fā)病與離子通道之間的緊密關聯，及其治療的相關藥物的研究正逐漸引起人們的重視[21]。

2.3有關癲癇發(fā)病機制的學說

2.3.1細胞學說一些學者在早期的動物實驗研究中發(fā)現，在發(fā)生癲癇的腦區(qū)存在有γ-氨基丁酸(GABA)能神經元的丟失情況，當腦內的抑制性神經元丟失后，會造成神經元的興奮與抑制之間失去平衡，一旦超過臨界點，興奮性神經元就會出現異常放電，最終誘發(fā)癲癇[22]。因此，國外學者[23]認為，腦內抑制性中間神經元的丟失，可能參與了癲癇的發(fā)病機制。還有學者提出了苔蘚纖維芽生假說，該假說認為苔蘚纖維芽生、突觸重構改變了門區(qū)與內分子層的局部環(huán)路，因而在顆粒細胞之間形成了一種異常的興奮性聯系，從而促使癲癇的形成[24]。

2.3.2離子通道學說體內的一些可興奮性組織，通過離子通道進行興奮性調節(jié)，其編碼基因突變，可影響離子通道的功能，進而誘發(fā)癲癇。近年來，還發(fā)現了因電壓門控鈉離子通道SCN1A、SCN1B、SCN2A亞基、GABA受體GABRG2亞基基因突變，可誘發(fā)高熱、抽搐全身型癲癇疊加綜合征[25]。另外，研究還發(fā)現了幾種特發(fā)性全身性癲癇，主要與電壓門控氯離子通道及GABA的A受體或亞基的基因突變有關[26]。

2.3.3免疫學說先前動物實驗及臨床資料均表明，如果發(fā)生免疫損傷，大腦就會出現異常的癲癇樣放電，或者會出現一些癲癇特有的臨床表現[27]。臨床上一部分患者在服用抗癲癇藥物治療前，已被證實存在IgA缺乏或一些其他的免疫異常，這可能是誘導癲癇發(fā)作的一個重要原因[27-28]。

3　腦出血與癲癇

腦血管疾病包括腦出血和腦缺血。我國的流行病學調查研究報告[29-30]顯示，腦血管病繼發(fā)癲癇的患病率較高，約為5%～11%。抽取大量的樣本病例進行全面研究，發(fā)現不同類型的腦血管病，其癲癇的發(fā)病率截然不同，如腦出血的癲癇發(fā)病率為4.5%～17.6%，腦血栓的癲癇發(fā)病率為3.9%～15.6%，蛛網膜下腔出血的癲癇發(fā)病率為6.2%～19.2%，短暫性腦缺血的癲癇發(fā)病率為4.5%～5.5%，腦栓塞的癲癇發(fā)病率為9.3%～18.2%，腦血栓的癲癇發(fā)病率則為3.9%～15.6%[31]。

3.1腦出血繼發(fā)癲癇的發(fā)病機制

腦出血后繼發(fā)癲癇的發(fā)生機制較為復雜，可能與以下兩方面的因素有關[32]：①腦出血急性期，一方面，腦出血會激發(fā)彌散性腦血管痙攣，使得腦血流量有所降低，大腦受到缺氧刺激后隨之出現腦水腫，再加上顱內高壓等機械刺激，以及缺血、缺氧、代謝紊亂等一系列異常，促使大量神經元興奮性異常增高，產生放電，誘導癲癇發(fā)作；另一方面，在腦出血繼發(fā)癲癇的治療過程中，會出現電解質紊亂、過度脫水、感染等，這些因素均可使抽搐閾值降低，進而誘發(fā)癲癇。②腦出血晚期，血紅蛋白、 鐵及鐵蛋白等會構成致病灶。在此基礎上，膠質增生伴有瘢痕形成、粘連、移位及卒中囊形成，以及神經元變形等，以上因素促使形成慢性病灶，導致癇性放電，最終誘發(fā)癲癇發(fā)作。

癲癇與腦出血部位及時間的關系：①目前，關于癲癇發(fā)生與腦出血部位的關系，國內外學者報道不一致。國外學者[33]認為，腦出血后癲癇發(fā)生率與病灶范圍大小、病灶位于皮質部位有關。而朱保佳等[34]報道，腦出血后的癲癇發(fā)生與腦葉有緊密關聯。也有國外學者[21]提出，癲癇發(fā)生與腦出血部位之間是沒有關系的。②據研究報道[33-34]，癲癇主要發(fā)生在腦出血后的2周內，特別在48 h內發(fā)生率較高。馮娟等[35]報道，在腦出血的急性期內，癲癇發(fā)生率約為72.7%，需要及時發(fā)現，早期治療。

3.2腦出血繼發(fā)癲癇的治療

腦出血患者繼發(fā)癲癇的發(fā)病率較高，尤其是在腦出血的超早期24 h內更易發(fā)病，嚴重影響患者的預后。關于其發(fā)病機制，已證實和神經免疫調節(jié)網絡失衡有關[36]。另外，許多細胞因子也參與了癲癇的發(fā)病過程。有學者[28]認為，在腦出血的急性期，如果繼發(fā)癲癇，是需要抗癲癇治療的，且抗癲癇治療有效，因腦出血后癲癇發(fā)作可導致腦水腫，進而誘發(fā)腦疝，甚至加重病情、導致死亡，故應及時治療。國內專家[33]建議腦出血急性期過后，無需抗癲癇治療，因為導致癲癇發(fā)作的病因已經去除。但國外專家[21]認為，此時仍需抗癲癇治療。通過對腦出血后48例癲癇患者治療時發(fā)現，一小部分患者只需腦出血常規(guī)治療即可，不需抗癲癇藥物治療，但大部分患者仍需抗癲癇治療。另外，在腦出血的恢復期，如果癲癇發(fā)作，是需要長期、持續(xù)、正規(guī)抗癲癇治療的。

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[責任編輯段金卯]

Cerebral hemorrhage and epilepsy

Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Henan University / The Epilepsy Institute of Henan University, Henan Kaifeng 475001, China

Cerebral hemorrhage is a serious disease for human health, and secondary epilepsy is a common complication after a cerebral vascular disease which can increase cerebral hemorrhage disease severity and prolong the treatment period, therefore, to study the pathogenesis of secondary epilepsy after cerebral hemorrhage is very important.

cerebral hemorrhage; epilepsy; pathogenesis

1672-7606(2016)03-0153-04

2015-11-17

國家自然科學基金(81471174)；國家自然科學基金重點國際(地區(qū))合作項目(81520108011)

方圓(1983-),女,醫(yī)學碩士,主治醫(yī)師,從事神經疾病臨床治療及科研工作。

陳文武(1964-),男,河南焦作人,主任醫(yī)師,碩士生導師,從事神經系統(tǒng)疾病的基礎和臨床研究工作。

R742.1

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