張加良，高蓉蓉，李新立，王暉

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京210029）

D二聚體評估急性心力衰竭短期預(yù)后的臨床意義

張加良，高蓉蓉，李新立，王暉

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京210029）

探討D二聚體（D-dimer）在急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）短期預(yù)后評估中的臨床價(jià)值.共選206例患者隨訪3個(gè)月，采集心臟病發(fā)作期間靜脈血檢測血常規(guī)、血生化、D-dimer和N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）等指標(biāo).心血管（cardiovascular，CV）事件包括近期因慢性心力衰竭急性發(fā)作需再入院治療或者死亡.發(fā)生心血管事件組的NT-proBNP及D-dimer的質(zhì)量濃度比未發(fā)生事件組顯著升高（P＜0.001）.受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析顯示：NT-proBNP預(yù)測AHF患者出院后90 d內(nèi)心血管事件曲線下面積為0.806，D-dimer為0.887.Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn)：NT-proBNP的質(zhì)量濃度＞2 262.0 pg/mL，D-dimer的質(zhì)量濃度＞1.1 mg/dL的患者出院后90 d內(nèi)發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性顯著高于其他分組（P＜0.001）.可見D-dimer可作為評估急性心力衰竭短期預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物，且其在聯(lián)合分析時(shí)能提升NT-proBNP的預(yù)測價(jià)值.

急性心力衰竭；D二聚體；預(yù)后

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是全球患者就醫(yī)住院的主要原因之一.據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每1 000人中就有9例心力衰竭患者，每年心力衰竭的總發(fā)病率為0.23%～0.27%，且其中約60%的患者會在確診心力衰竭后的5年內(nèi)死亡.隨著我國人口老齡化和心血管健康危險(xiǎn)因素的普遍存在，心力衰竭患病率仍將呈上升趨勢，成為全社會的一個(gè)沉重負(fù)擔(dān)，并對公共衛(wèi)生帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn).

2013年，Braunwald［1］闡述了與心力衰竭發(fā)生發(fā)展相關(guān)的7種病理生理學(xué)機(jī)制：心肌細(xì)胞張力增加、心肌細(xì)胞損傷、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、腎功能異常、基質(zhì)重塑、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激.根據(jù)心力衰竭的7種病理生理學(xué)機(jī)制，參與這些過程的生物學(xué)標(biāo)志物主要包括B型腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、肌鈣蛋白I/T、血肌酐/尿素氮、胱抑素C、尿酸等.已有研究表明，BNP/NT-proBNP在急性心力衰竭的診斷、預(yù)后評估和臨床管理中有著重要價(jià)值，但受多種因素影響.本研究旨在探索用于評估急性心力衰竭短期預(yù)后的新生物學(xué)標(biāo)志物.

1資料與方法

1.1一般資料

選取就診于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院初診為急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性發(fā)作需住院治療的206例患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）指南推薦.有以下情況者予以排除：惡性腫瘤病史、認(rèn)知功能障礙或癡呆、嚴(yán)重的精神疾病、不能控制的系統(tǒng)性疾病、肺動脈栓塞和/或深靜脈血栓形成病史、近三個(gè)月服用過抗凝藥物、近期有輸血情況，已知的導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）升高的疾病同樣予以排除.本研究方案通過醫(yī)院獨(dú)立委員會審核批準(zhǔn)，患者入組時(shí)已告知并簽署知情同意書.本研究遵循臨床實(shí)踐原則和赫爾辛基宣言，注冊研究網(wǎng)址：http：//www.chictr.org/cn/（ChiCTRONC-12001944）.

所有患者出院后隨訪90 d，主要通過電話或訪視的方式進(jìn)行，終點(diǎn)事件定義為出院后90 d內(nèi)因心力衰竭急性發(fā)作再入院或死亡.

1.2方法

AHF患者發(fā)作入院當(dāng)天或第二天采集血樣后立即送南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室檢測，檢測項(xiàng)目包括血常規(guī)、全血生化、NT-proBNP.NT-proBNP檢測采用全自動化分析儀（羅氏Elecsys?proBNP免疫測定，瑞士）；D-dimer用含3.2%檸檬酸鈉管收集免疫法測定（Sysmex?CA-7000，日本）；RDW通過血液分析儀測定（Sysmex?xt-4000i，日本），其正常值范圍為10.0%～15.7%.每位患者在入組時(shí)進(jìn)行心臟彩超檢查（Vivid E9，美國）.

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

連續(xù)型正態(tài)分布數(shù)據(jù)以“均值±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，離散型數(shù)據(jù)采用頻數(shù)和頻率（%）表示.連續(xù)型變量兩組比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)；非參數(shù)分析使用Mann-Whitney檢驗(yàn)或F檢驗(yàn).使用SPSS 20.0軟件（SPSS Inc.，Chicago，IL，United States of America）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析.RDW，D-dimer，NT-proBNP的預(yù)測價(jià)值比較使用Medcalc Version 11.4.2.0（Medcalc Software，Mariakerke，Belgium）軟件進(jìn)行分析.短期終點(diǎn)事件通過Kaplan-Meier生存曲線分析，組間比較采用Log-Rank檢測.所有數(shù)據(jù)的分析比較認(rèn)為P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2　結(jié)果

2.1入選患者一般資料分析

本研究共206例患者入組，其中男性145例（70.34%），女性61例，平均年齡（61±16）歲.在90 d的隨訪過程中，有15例死亡，10例因慢性心力衰竭急性發(fā)作再入院治療.

2.2事件組和非事件組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析

出院后90 d內(nèi)發(fā)生心血管事件組的血紅蛋白水平、血鉀濃度、血尿素氮、D-dimer、RDW和NT-proBNP濃度與未發(fā)生事件組有差異，其中RDW，D-dimer和NT-proBNP濃度比未發(fā)生事件組顯著升高（P＜0.001）（見表1）.

表1　入組人群人口學(xué)資料和臨床指標(biāo)分析Table 1 Demographics and clinical characteristics of patients by follow-up results

2.3D-dimer，NT-proBNP和RDW預(yù)測AHF短期預(yù)后價(jià)值分析

采用ROC曲線分析比較3個(gè)生物學(xué)指標(biāo)D-dimer，NT-proBNP和RDW預(yù)測事件的特異性顯示：NT-proBNP預(yù)測AHF患者出院后90 d內(nèi)心血管事件曲線下面積為0.806（95%置信區(qū)間：0.744～0.858）；D-dimer曲線下面積為0.887（95%置信區(qū)間：0.834～0.927）；RDW曲線下面積為0.754（95%置信區(qū)間：0.688～0.812）.根據(jù)較高敏感性和特異性，NT-proBNP預(yù)測AHF患者出院后90 d內(nèi)發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)性的最佳分界點(diǎn)為2 262.0 pg/mL（敏感性84.0%，特異性71.8%）；D-dimer的最佳分界點(diǎn)為1.1 mg/dL（敏感性84.0%，特異性81.4%）.通過將3個(gè)生物學(xué)指標(biāo)的ROC曲線兩兩比較發(fā)現(xiàn)，D-dimer比RDW更具預(yù)測價(jià)值（見表2）.

表2　ROC曲線下面積兩兩比較Table 2 Pairwise comparison of ROC curves

2.4D-dimer，NT-proBNP聯(lián)合分析

根據(jù)NT-proBNP和D-dimer的最佳分界點(diǎn)值將206例患者分成4組.第一組為NT-proBNP＞2 262.0 pg/mL+D-dimer＞1.1 mg/dL；第二組為NT-proBNP＞2 262.0 pg/mL+D-dimer＜1.1 mg/dL；第三組為NT-proBNP＜2 262.0 pg/mL+D-dimer＞1.1 mg/dL；第四組為NT-proBNP＜2 262.0 pg/mL+D-dimer＜1.1 mg/dL.

Kaplan-Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP＞2 262.0 pg/mL+D-dimer＞1.1 mg/dL的患者出院后90 d內(nèi)發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性顯著高于其他分組（P＜0.001）（見圖1）.

圖1　Kaplan-Meier生存曲線分析90 d內(nèi)心血管事件Fig.1 Kaplan-Meier survival curves for 90 d CV events

3　討論

已有研究表明，心肌細(xì)胞應(yīng)力增加、心肌缺血損傷、心臟重塑時(shí)NT-proBNP分泌顯著增加，且已被證實(shí)有助于評估急性心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后［2-3］.雖然NT-proBNP在急慢性心力衰竭的診斷、危險(xiǎn)分層、療效評估、預(yù)后和急性心衰患者住院期間及出院后疾病的管理中有重要價(jià)值，但受到很多因素的影響，如年齡、性別、腎功能、肥胖等.

已有研究闡述了RDW升高可能與炎癥、紅細(xì)胞生成素、腎功能及營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)［4-6］，這或許能解釋急性心力衰竭患者RDW升高預(yù)后不良的機(jī)制.RDW在心力衰竭（heart failure，HF）嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷中的作用逐漸受到重視，目前國內(nèi)外關(guān)于RDW在HF應(yīng)用價(jià)值的研究大多在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）領(lǐng)域，結(jié)果均提示RDW與心衰患者預(yù)后、再住院率及心血管全因死亡率密切相關(guān)，而有關(guān)RDW在AHF患者預(yù)后評估價(jià)值的研究相對較少.近年來，He等［7］研究比較RDW和NT-ProBNP預(yù)測AHF患者預(yù)后時(shí)發(fā)現(xiàn)，RDW評估中期預(yù)后（90 d）優(yōu)于NT-ProBNP，且二者聯(lián)合分析時(shí)可以提高NT-ProBNP評估近期預(yù)后（30 d）的價(jià)值.本研究證實(shí)RDW升高與NT-proBNP濃度升高趨勢一致，且RDW可以作為預(yù)測急性心力衰竭患者短期心血管事件的新生物學(xué)標(biāo)志物.

D-dimer是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是特異性的纖溶過程標(biāo)記物.血液高凝狀態(tài)的形成與血管內(nèi)皮損傷、血流速度減慢、血液成分變化有關(guān).已有研究認(rèn)為，血流瘀滯、心室增大、毛細(xì)血管壓增大等原因是除炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、內(nèi)皮功能障礙及心律失常以外導(dǎo)致心力衰竭患者發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)因素［8-9］.盡管患者入組時(shí)已排除深靜脈血栓形成或肺栓塞，但仍然有微血栓形成的可能，而這些微循環(huán)障礙與心力衰竭預(yù)后密切相關(guān).因此，本研究所得數(shù)據(jù)表明，急性心力衰竭患者D-dimer升高提示存在微血栓形成、血流瘀滯，這些病理生理改變則提示短期內(nèi)發(fā)生心血管事件危險(xiǎn)性較高.

本研究旨在探索是否存在某些常見的、容易檢測的、能為急性心力衰竭短期預(yù)后提供額外信息的生物學(xué)標(biāo)志物.對數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)，除了新的纖維化指標(biāo)sST2對AHF短期預(yù)后有評估價(jià)值［10］，臨床上常見的指標(biāo)D-dimer和RDW也有一定預(yù)測價(jià)值，二者濃度升高與NT-proBNP濃度升高相關(guān).而將D-dimer與RDW兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，對于急性心力衰竭短期內(nèi)發(fā)生心血管事件，D-dimer比RDW更具預(yù)測價(jià)值，且與NT-proBNP聯(lián)合分析時(shí)能提高NT-proBNP的預(yù)測價(jià)值.

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Clinic significance of D-dimer in short-term prognosis of patients with acute heart failure

ZHANG Jialiang，GAO Rongrong，LI Xinli，WANG Hui
（Department of Cardiology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China）

This paper investigates the clinic significance of D-dimer in short-term prognosis of patients with acute heart failure（AHF）.A total of 206 patients with AHF were enrolled and followed up for 3 months.Baseline level of complete blood count，complete biochemistry，D-dimer and N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）were measured at admission or in the following morning.Primary endpoints of the study were cardiovascular（CV）events，defined as cardiac death and/or readmission for AHF.D-dimer and NT-proBNP were significantly higher in the patients who had a CV events in a 90-day period（P＜0.001）.The analysis results of the receiver operating characteristic（ROC）curves showed that the area under the curves（AUCs）of NT-proBNP，and D-dimer for predicting CV events within 90 days were 0.806 and 0.887.Kaplan-Meier survival curves for the 90-day CV events showed that patients with a D-dimer level＞1.1 mg/dL and NT-proBNP level＞2262.0 pg/mL were at high risk（P＜0.001）for short-term outcomesof AHF.D-dimer can be used as a new biomarker to enhance the value in early predicting cardiovascular events of AHF when combined with NT-proBNP.

acute heart failure（AHF）；D-dimer；prognosis

R 541.6

A

1007-2861（2016）03-0376-05

10.3969/j.issn.1007-2861.2016.03.020

2016-04-22

國家科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目（2011BAI11B08）

王暉（1968—），男，博士，研究方向?yàn)樾牧λソ?、冠狀動脈硬化性心臟病.

E-mail：huiwang njmu@163.com