諸琴紅

[摘要] 目的 探討高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值。 方法 選取浙江省德清縣第三人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2011年1月～2015年6月收治的100例原發(fā)性肝癌患者作為原發(fā)性肝癌組，選取我院同期收治的100例良性肝臟疾病患者作為內(nèi)部對照組，選取我院同期健康體檢者100名作為外部對照組。甲胎蛋白采用放射免疫法檢測，高爾基體蛋白73、甲胎蛋白異質(zhì)體3%采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測。觀察三組研究對象高爾基體蛋白73、甲胎蛋白水平、甲胎蛋白異質(zhì)體3%；甲胎蛋白不同水平者高爾基體蛋白73陽性率；高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性、特異性情況。 結(jié)果 原發(fā)性肝癌組高爾基體蛋白73[（175.8±51.4）μg/L]、甲胎蛋白[（2125.1±566.8）μg/L]、甲胎蛋白異質(zhì)體3%[（15.5±5.8）%]均明顯高于內(nèi)部對照組[（82.5±32.5）μg/L、（83.8±34.4）μg/L、（8.4±3.2）%]和外部對照組[（16.5±13.4）μg/L、（10.2±4.3）μg/L、（6.2±0.9）%]，內(nèi)部對照組高爾基體蛋白73、甲胎蛋白水平、甲胎蛋白異質(zhì)體3%均高于外部對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。原發(fā)性肝癌組、內(nèi)部對照組、外部對照組研究對象在甲胎蛋白≤200 μg/L時(shí)的高爾基體蛋白73陽性率（2%、4%、0%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），原發(fā)性肝癌組在甲胎蛋白>200～300 μg/L、>300～400 μg/L、>400 μg/L時(shí)高爾基體蛋白73陽性率（4%、6%、59%）均明顯高于內(nèi)部對照組（0、0、0）和外部對照組（0、0、0），三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性（96%）、特異性（99%）均高于單一高爾基體蛋白73檢測的81%和93%、單一甲胎蛋白檢測的63%和91%、單一甲胎蛋白異質(zhì)體3%檢測的78%和85%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌具有較高的敏感性和特異性，為原發(fā)性肝癌的臨床診斷和治療提供了可靠的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 高爾基體蛋白73；甲胎蛋白；甲胎蛋白異質(zhì)體3%；原發(fā)性肝癌；診斷價(jià)值

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（b）-0130-04

Diagnostic value of joint detection of golgin 73， alpha-fetoprotein， alpha-fetoprotein variants for primary hepatocellular carcinoma

ZHU Qinhong

Department of Laboratory， Deqing County Third People's Hospital， Zhejiang Province， Deqing 313201， China

[Abstract] Objective To approach the diagnostic value of joint detection of golgin 73 （GP73）， alpha-fetoprotein （AFP）， alpha-fetoprotein variants （AFP-L3%） for primary hepatocellular carcinoma. Methods One hundred cases of patients with primary hepatocellular carcinoma admitted to Deqing County Third People's Hospital （"our hospital" for short） from January 2011 to June 2015 were selected as primary hepatocellular carcinoma group， 100 cases of patients with benign liver diseases admitted to our hospital at the same period were selected as internal control group， 100 cases of persons for physical examination in our hospital at the same period were selected as external control group. The AFP was detected by radioimmunoassay， GP73， AFP-L3% were detected by enzyme-linked immuno sorbent assay （ELISA）. The GP73， AFP， AFP-L3% of three groups， the GP73 positive rate of different levels of AFP， the sensibility and specificity of GP73， AFP， AFP-L3% for diagnosis of primary hepatocellular carcinoma were observed. Results The GP73 [（175.8±51.4） μg/L]， AFP [（2125.1±566.8） μg/L]， AFP-L3% [（15.5±5.8）%] of primary hepatocellular carcinoma group were higher than those of internal control group [（82.5±32.5） μg/L， （83.8±34.4） μg/L， （8.4±3.2）%] and external control group [（16.5±13.4） μg/L， （10.2±4.3） μg/L， （6.2±0.9）%]， the GP73， AFP， AFP-L3% of internal control group were higher than those of external control group， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. The GP73 positive rates of primary hepatocellular carcinoma group， internal control group， external control group （4%， 6%， 59%） in the AFP ≤200 μg/L had no statistically significant differences （P > 0.05）. The GP73 positive rates of primary hepatocellular carcinoma group （4%， 6%， 59%） in the AFP >200-300 μg/L， >300-400 μg/L， >400 μg/L were higher than those of internal control group （0， 0， 0） and external control group （0， 0， 0）， the sensibility （96%）， specificity （99%） of joint detection of three indicators for diagnosis of primary hepatocellular carcinoma were higher than single GP73 detection （81% and 93%）， single AFP detection （63% and 91%）， single AFP-L3% detection （78% and 85%）， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The joint detection of GP73， AFP， AFP-L3% has higher sensibility and specificity for diagnosis of primary hepatocellular carcinoma， which can provide reliable theory basis for clinical diagnosis and treatment of primary hepatocellular carcinoma.

[Key words] Golgin 73； Alpha-fetoprotein； Alpha-fetoprotein variants； Primary hepatocellular carcinoma； Diagnostic value

原發(fā)性肝癌屬于人體消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其中有95%屬于肝細(xì)胞癌，病死率僅次于胃癌和食道癌，全世界每年有近70萬人死于原發(fā)性肝癌，其惡性程度高，病情進(jìn)展迅速，臨床治療難度大，療效不理想，病死率高，臨床上的原發(fā)性肝癌，一旦發(fā)現(xiàn)大部分屬于中晚期[1-2]。因原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展具有很強(qiáng)的隱蔽性，并且很容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、浸潤，臨床上對于原發(fā)性肝癌預(yù)警顯得尤為重要[3-4]。本研究通過對原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，擬探討甲胎蛋白對原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浙江省德清縣第三人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）2011年1月～2015年6月收治的100例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，原發(fā)性肝癌患者的臨床診斷參照2001年《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》[5]進(jìn)行確診，其中男72例，女28例，年齡42～77歲，平均（52.4±12.3）歲，選取我院同期收治的100例良性肝臟疾病患者作為內(nèi)部對照組，男70例，女30例，年齡43～76歲，平均（53.0±13.6）歲，乙型肝炎肝衰竭80例，病毒性肝炎肝硬化20例，均參照《病毒性肝炎防治方案》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診。同時(shí)選取我院同期健康體檢者100名作為外部對照組，男73名，女27名，年齡41～77歲，平均（54.2±12.9）歲。三組研究對象的性別構(gòu)成比、年齡分布比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

三組研究對象均抽取空腹靜脈血5 mL，室溫靜置30 min，離心機(jī)3000 r/min離心5 min，將血清分離出來。甲胎蛋白采用放射免疫法，具體操作方法均參照試劑盒進(jìn)行嚴(yán)格操作，試劑盒和質(zhì)控品均購自于北京九強(qiáng)朗生物制品有限公司。甲胎蛋白參考范圍是0～200 μg/L，當(dāng)甲胎蛋白≥200 μg/L時(shí)確定為原發(fā)性肝癌臨界值。高爾基體蛋白73、甲胎蛋白異質(zhì)體3%采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測，操作按照試劑盒說明書進(jìn)行，試劑盒和質(zhì)控品均購自于北京九強(qiáng)朗生物制品有限公司。高爾基體蛋白73參考范圍是0～85.5 μg/L，當(dāng)高爾基體蛋白73≥85.5 μg/L時(shí)確定為陽性，甲胎蛋白異質(zhì)體3%>10%判定為陽性[7-8]。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 觀察三組研究對象高爾基體蛋白73、甲胎蛋白水平、甲胎蛋白異質(zhì)體3%情況。

1.3.2 觀察三組研究對象甲胎蛋白不同水平者高爾基體蛋白73陽性率情況：甲胎蛋白不同水平分組：甲胎蛋白≤200 μg/L、300 μg/L≥甲胎蛋白>200 μg/L、400 μg/L≥甲胎蛋白>300 μg/L、甲胎蛋白>400 μg/L。

1.3.3 觀察高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性、特異性情況[9-10]：敏感性=真陽性/（真陽性+假陰性），其實(shí)際是按照該篩查實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)被正確診斷的百分率情況，特異性=真陰性/（真陰性+假陽性），其實(shí)際是按照該診斷標(biāo)準(zhǔn)被正確地判斷為無病的百分率情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0建立數(shù)據(jù)庫，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組計(jì)量資料比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組研究對象高爾基體蛋白73、甲胎蛋白水平、甲胎蛋白異質(zhì)體3%情況比較

原發(fā)性肝癌組高爾基體蛋白73、甲胎蛋白水平、甲胎蛋白異質(zhì)體3%均明顯高于內(nèi)部對照組和外部對照組，內(nèi)部對照組高爾基體蛋白73、甲胎蛋白水平、甲胎蛋白異質(zhì)體3%均明顯高于外部對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 三組研究對象甲胎蛋白不同水平者高爾基體蛋白73陽性率情況

原發(fā)性肝癌組、內(nèi)部對照組、外部對照組研究對象在甲胎蛋白≤200 μg/L時(shí)的高爾基體蛋白73陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），原發(fā)性肝癌組在甲胎蛋白>200～300 μg/L、>300～400 μg/L、>400 μg/L時(shí)高爾基體蛋白73陽性率均明顯高于內(nèi)部對照組、外部對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%以及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性、特異性

三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性、特異性均高于單一高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%檢測，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3 高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%

以及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性、特異性[n（%）]

注：與三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測比較，*P < 0.05

3 討論

原發(fā)性肝癌主要可以分為肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌-肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌混合型等不同類型。資料顯示[11-12]，原發(fā)性肝癌患者的甲胎蛋白水平、高爾基體蛋白73和腫瘤大小、數(shù)目、TNM分期、合并癥、合并乙型肝炎病毒感染等情況關(guān)系密切。肝細(xì)胞在感染乙型肝炎病毒后很容易誘導(dǎo)甲胎蛋白、高爾基體蛋白73充分表達(dá)，從而激活癌形成信號(hào)，因而提示乙型肝炎病毒是誘發(fā)肝癌形成的重要因素。

本研究選取我院2011年1月～2015年6月收治的100例患者作為原發(fā)性肝癌組，選取100例良性肝臟疾病患者作為內(nèi)部對照組，選取健康體檢者100名作為外部對照組。甲胎蛋白采用放射免疫法檢測，高爾基體蛋白73、甲胎蛋白異質(zhì)體3%采用ELISA法檢測。觀察三組研究對象高爾基體蛋白73、甲胎蛋白水平、甲胎蛋白異質(zhì)體3%；甲胎蛋白不同水平者高爾基體蛋白73陽性率；高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性、特異性情況。其中：①高爾基體蛋白73屬于高爾基體的跨膜蛋白，一般整合在高爾基體順面膜囊上，在血清中通過膽管上皮細(xì)胞表達(dá)，肝細(xì)胞表達(dá)較少，甚至不會(huì)表達(dá)，在肝癌發(fā)生時(shí)，高爾基體蛋白73可以有利于細(xì)胞內(nèi)體和細(xì)胞表面，誘發(fā)高表達(dá)。有資料顯示[13-14]，急性、慢性肝病、肝硬化和肝癌中的高爾基體蛋白73呈現(xiàn)高表達(dá)，對于肝病診斷具有很高的敏感度，但是特異性可能受到影響。高爾基體蛋白73表達(dá)和維持高爾基體結(jié)構(gòu)完整性有著密切的關(guān)系，反映了肝癌細(xì)胞在基因組和微環(huán)境上的變化，從而適應(yīng)癌細(xì)胞代謝需求。研究資料顯示[15-16]，肝細(xì)胞中高爾基體蛋白表達(dá)增量調(diào)節(jié)是肝癌血清中高爾基體蛋白升高的主要原因之一。②甲胎蛋白是肝細(xì)胞合成的高特異性蛋白質(zhì)，70%～80%的患者在發(fā)病期間有甲胎蛋白基因發(fā)生高表達(dá)[17]。甲胎蛋白屬于一種胚原蛋白，或者糖蛋白，含有兩條復(fù)合糖鏈，含糖量大約是4%，主要成分是甘露糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖等，其在胎兒發(fā)育的過程中開放表達(dá)，在幼兒出生2年之后處于關(guān)閉狀態(tài)，在成人肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化早期，肝細(xì)胞內(nèi)的甲胎蛋白基因會(huì)重新被激活，并且出現(xiàn)高表達(dá)，臨床上常將甲胎蛋白作為肝癌診斷的重要腫瘤標(biāo)志物和標(biāo)準(zhǔn)。有資料顯示[18]，甲胎蛋白可以激活刺激肝癌細(xì)胞磷脂酰肌醇（-3）激酶/蛋白激酶B信號(hào)功能，誘導(dǎo)癌基因Ras、Src發(fā)生過度表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的過度增殖。甲胎蛋白和肝癌細(xì)胞增殖和凋亡有一定的相關(guān)性，甲胎蛋白和其受體結(jié)合，激活鈣離子信號(hào)途徑，促進(jìn)癌基因c-fos、c-jun、ras等基因表達(dá)，從而刺激肝癌細(xì)胞生長[19]，另外甲胎蛋白還具有促進(jìn)肝癌細(xì)胞抗凋亡的生物學(xué)功能。③甲胎蛋白異質(zhì)體3%是單鏈糖蛋白的一種，不同組織細(xì)胞內(nèi)合成甲胎蛋白，糖鏈結(jié)構(gòu)不是十分相同，對于植物凝集素結(jié)合能力不是十分相同，這種糖鏈結(jié)構(gòu)不同的甲胎蛋白被稱為甲胎蛋白分子異質(zhì)體。有資料顯示[20-23]，甲胎蛋白異質(zhì)體3%可以由惡性肝癌細(xì)胞生成，屬于原發(fā)性肝癌特異性較高的血清學(xué)指標(biāo)，可以進(jìn)行良惡性肝病的預(yù)警信號(hào)，血清中甲胎蛋白異質(zhì)體3%水平會(huì)隨著肝細(xì)胞癌生長呈現(xiàn)線性升高，對于肝癌的診斷具有比較高的特異性，并且不會(huì)受到甲胎蛋白≥400 μg/L的限制。如果患者血清中甲胎蛋白水平只是輕度升高，然而甲胎蛋白異質(zhì)體3%>10%，提示肝癌的可能性較大[24-25]。

本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌組高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%均明顯高于內(nèi)部對照組、外部對照組，提示高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%在原發(fā)性肝癌患者中均有不同程度的高表達(dá)，高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%均明顯高于良性肝臟疾病和健康體檢人員，原發(fā)性肝癌組、內(nèi)部對照組、外部對照組研究對象在甲胎蛋白≤200 μg/L時(shí)的高爾基體蛋白73陽性率無明顯差異，原發(fā)性肝癌組在甲胎蛋白>200 μg/L時(shí)高爾基體蛋白73陽性率均明顯高于內(nèi)部對照組、外部對照組，說明甲胎蛋白水平為200 μg/L是一個(gè)臨界點(diǎn)，當(dāng)甲胎蛋白水平高于200 μg/L時(shí)，高爾基體蛋白73陽性率也會(huì)明顯增加，這可能與原發(fā)性肝癌不斷進(jìn)展有著密切的關(guān)系。另外三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性、特異性均高于單一高爾基體蛋白73檢測、單一甲胎蛋白檢測、單一甲胎蛋白異質(zhì)體3%檢測，高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%聯(lián)合檢測可以提高原發(fā)性肝癌診斷符合率，具有很高的敏感性、特異性。

綜上所述，高爾基體蛋白73、甲胎蛋白、甲胎蛋白異質(zhì)體3%聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌具有較高的敏感性和特異性，為原發(fā)性肝癌的臨床診斷和治療提供了可靠的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2015-11-07 本文編輯：張瑜杰）