楊柳

?

?病例報(bào)道?

晚期多原發(fā)結(jié)直腸癌多學(xué)科治療一例報(bào)道

楊柳

近年來(lái)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率顯著上升，隨著多學(xué)科共同參與的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）模式的建立，結(jié)直腸癌患者特別是晚期結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間得到明顯延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得到有效改善。此例晚期多原發(fā)結(jié)直腸癌患者帶瘤生存已達(dá)7年，在多學(xué)科協(xié)作模式下進(jìn)行的綜合治療使患者病情得到較好控制，生活質(zhì)量保持較高水平。本文就此例患者診療過(guò)程中的一些經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)與大家一起來(lái)分享。

結(jié)直腸腫瘤； 治療； 多學(xué)科團(tuán)隊(duì)； 診療體會(huì)

近年來(lái)，結(jié)直腸癌已成為消化道腫瘤發(fā)病率上升最顯著的一種惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率位居癌癥譜的第3和第4位。隨著醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，結(jié)直腸癌的治療已發(fā)展演變?yōu)槎鄬W(xué)科共同參與的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）模式，即腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科、放療科、病理科、影像介入等專科醫(yī)生共同協(xié)作，參照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)結(jié)直腸癌的診治提出綜合治療方案，以提高結(jié)直腸癌的治療效果。此例患者診斷為晚期多原發(fā)結(jié)直腸癌，患者病程長(zhǎng)，經(jīng)過(guò)多學(xué)科治療后目前總生存期已達(dá)7年，下面我們將就其診療過(guò)程中的一些經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)與大家來(lái)分享。

一、病例簡(jiǎn)介

46歲女性患者。主訴“結(jié)腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移，綜合治療7年余”?；颊呒韧鶡o(wú)高血壓及慢性病史；否認(rèn)腫瘤家族史?；颊哂?009年2月發(fā)現(xiàn)右下腹包塊，行彩超示雙附件囊性包塊，腫瘤標(biāo)志物CA125、AFP、HCG、CEA、CA199、CA242均正常，未行結(jié)腸鏡檢查。2009年3月16日行剖腹探查，術(shù)中見(jiàn)雙側(cè)卵巢囊腫，包膜完整，與周圍無(wú)粘連，快切示雙側(cè)卵巢交界性囊腺瘤。另見(jiàn)闌尾根部盲腸處一約3 cm腫塊似累及漿膜層，行子宮次廣泛切除+雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+大網(wǎng)膜切除+右半結(jié)腸切除術(shù)，術(shù)后病理：（左側(cè)）卵巢交界性粘液性囊腺瘤伴局灶性癌變，（右側(cè)）卵巢交界性粘液性囊腺瘤，送檢雙側(cè)髂外、髂總、閉孔、腹股溝淋巴結(jié)0/17未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移，送檢盲腸見(jiàn)乳頭狀腺癌侵及淺肌層，闌尾未見(jiàn)癌。術(shù)后診斷：1.盲腸癌Ⅰ期（pT2N0M0）；2.卵巢癌IA期（pT1aN0M0）。術(shù)后至第二家醫(yī)院行病理會(huì)診，意見(jiàn)：（雙）卵巢轉(zhuǎn)移性腺癌（中-高分化），術(shù)后診斷為結(jié)腸癌卵巢轉(zhuǎn)移Ⅳ期（pT2N0M1a）。

二、診療過(guò)程

患者于2009年5月至7月行術(shù)后輔助化療，化療后定期監(jiān)測(cè)示病情穩(wěn)定。2013年3月患者出現(xiàn)便血，2013年5月就診于我院行PET-CT示乙狀結(jié)腸直腸交界處放射性濃聚灶，腸鏡示距肛門10 cm腫塊，病檢示高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。2013年5月24日行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腹盆腔及腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，取數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)快速冰凍切片示可疑癌腺體浸潤(rùn)，遂關(guān)腹，術(shù)后病理：小塊纖維脂肪組織見(jiàn)腺癌轉(zhuǎn)移。之后行了多種方案的化療，患者病情仍緩慢進(jìn)展，并于2014年9月11日因便血及腸梗阻行“剖腹探查術(shù)+回腸造瘺術(shù)”，術(shù)中見(jiàn)腹盆腔腹膜、腸系膜、大網(wǎng)膜彌漫轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后病檢示送檢大網(wǎng)膜結(jié)節(jié)和腹壁結(jié)節(jié)均為管狀腺癌，KRAS基因?yàn)橐吧汀：箝g斷行化療及西妥昔單抗聯(lián)合化療治療后病情繼續(xù)緩慢進(jìn)展。2015年9月22日患者因肛門墜脹伴腫瘤脫垂行“經(jīng)肛門局部腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理：（直腸近肛門及下段腫瘤）腺癌（約80%為粘液腺癌，20%為中分化管狀腺癌），侵及直腸壁深肌層。術(shù)后繼續(xù)西妥昔單抗聯(lián)合化療治療病情穩(wěn)定。2016年4月患者病情再次進(jìn)展后改用貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療至今，目前病情再次穩(wěn)定?；颊呔唧w診療過(guò)程總結(jié)如下（表1）。

表1　患者診療經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)表

三、討論

（一）診斷是一源論還是多源論

此患者的診斷一直存爭(zhēng)議?；颊呤自\手術(shù)術(shù)后病理證實(shí)為左側(cè)卵巢癌及結(jié)腸腺癌，首診手術(shù)4年后發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸以及腹盆腔廣泛病灶。一項(xiàng)薈萃分析［1］顯示結(jié)直腸癌合并同時(shí)性全身轉(zhuǎn)移患者T分期多為T3、T4，淋巴結(jié)多有轉(zhuǎn)移。雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移較單側(cè)轉(zhuǎn)移更多見(jiàn)，卵巢轉(zhuǎn)移患者總的5年生存率為26.6%，單側(cè)轉(zhuǎn)移5年生存率高于雙側(cè)。MDT討論后認(rèn)為此患者結(jié)腸癌術(shù)后分期為T1N0，依據(jù)薈萃分析其合并同時(shí)性卵巢轉(zhuǎn)移幾率極小，加之患者總生存期高達(dá)7年，患者首診診斷為結(jié)腸癌卵巢轉(zhuǎn)移可能性不大，多源論診斷更合理?；颊哂捎趥€(gè)人原因未能行病理會(huì)診及進(jìn)一步PAX-8檢測(cè)，故未能排除卵巢轉(zhuǎn)移瘤可能。基于患者診療期間陸續(xù)發(fā)現(xiàn)盲腸部、乙狀結(jié)腸、中段直腸、結(jié)腸肝區(qū)及脾區(qū)腫瘤，多原發(fā)結(jié)直腸癌（multiple primary colorectal carcinoma，MPCC）的診斷基本成立。MPCC在臨床上并不少見(jiàn)。研究顯示，腫瘤幸存者發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤的概率增加2倍［2-4］。此例患者提示我們?cè)谂R床工作中需提高對(duì)MPCC警惕性，注重術(shù)前術(shù)后細(xì)致的全結(jié)直腸鏡檢查，提高M(jìn)PCC的早期診斷，避免誤診、漏診。

（二）PET-CT在結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中的監(jiān)測(cè)價(jià)值

患者首次病情進(jìn)展即出現(xiàn)了腹盆腔及腸系膜廣泛轉(zhuǎn)移，而術(shù)前PET-CT未能發(fā)現(xiàn)上述異常病灶。雖然大量數(shù)據(jù)證實(shí)PET-CT在結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)中具有較高診斷價(jià)值，但仍有較高的假陽(yáng)性（false positive，F(xiàn)P）和假陰性（false negative，F(xiàn)N）率。造成FN的原因包括病灶較小（直徑＜10 mm轉(zhuǎn)移灶如腹膜粟粒樣轉(zhuǎn)移灶）；腦轉(zhuǎn)移瘤；粘液腺癌［5］等。這提示我們?cè)谂R床工作中對(duì)術(shù)后高度懷疑復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者不能僅憑PET-CT作為唯一影像學(xué)評(píng)估手段，需結(jié)合多項(xiàng)影像學(xué)檢查綜合評(píng)估病情。

（三）多學(xué)科協(xié)作模式下的綜合治療

此患者首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的所有診療過(guò)程均在MDT模式下進(jìn)，經(jīng)多學(xué)科綜合分析討論后各個(gè)時(shí)期均制定了較合理的診療方案。

患者首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移經(jīng)MDT討論后初步診斷為異時(shí)性結(jié)直腸癌并腹盆腔及腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，病理科醫(yī)生建議行病理復(fù)核并進(jìn)一步檢查排除卵巢癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及林奇綜合征，患者因個(gè)人原因拒絕病理檢查及會(huì)診。胃腸外科醫(yī)生認(rèn)為患者全身廣泛轉(zhuǎn)移無(wú)外科根治手術(shù)可能，暫無(wú)腸梗阻、出血穿孔等需急診手術(shù)指征。放療科醫(yī)生認(rèn)為患者目前無(wú)姑息放療指征。經(jīng)MDT討論后建議患者行靶向治療聯(lián)合全身化療控制腫瘤，患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕靶向治療后僅行全身化療?；?周期后患者出現(xiàn)多發(fā)肝轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展，再次MDT討論，討論后認(rèn)為患者肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤無(wú)手術(shù)指征，考慮到患者肝轉(zhuǎn)移瘤較小，必要時(shí)可行射頻消融治療，繼續(xù)換方案全身化療。因考慮到患者不排除卵巢癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能，且CPT-11聯(lián)合L-OHP方案療效欠佳，后改用紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑方案化療1周期，后因奧沙利鉑出現(xiàn)重度過(guò)敏反應(yīng)后改用TP方案化療，化療后患者病情穩(wěn)定，但因一般狀況差暫?；?。暫停化療3月后患者病情出現(xiàn)進(jìn)展，改用紫杉醇聯(lián)合替加氟治療4周期病情再次穩(wěn)定，后因化療后Ⅲ度骨髓抑制及一般狀況差再次暫?；煛２∏樵俅芜M(jìn)展經(jīng)第三次MDT討論后，因患者合并腸梗阻建議行姑息性回腸造瘺術(shù)，手術(shù)后患者腸梗阻緩解，一般狀況改善。后續(xù)使用了包括S1、CPT-11、雷替曲塞在內(nèi)的各種方案化療并使病情得到較好控制。2015年6月25日患者開(kāi)始聯(lián)合西妥昔單抗治療，后又再次因化療后不良反應(yīng)較重改用卡培他濱聯(lián)合西妥昔單抗維持治療。2015年9月21日患者出現(xiàn)肛門墜脹伴腫瘤脫垂經(jīng)第四次MDT討論后決定急診行直腸腫瘤切除術(shù)，術(shù)后患者癥狀改善明顯，無(wú)放療指征故未行放療，術(shù)后繼續(xù)化療聯(lián)合西妥昔單抗維持治療至今，患者病情進(jìn)展緩慢，一般狀況逐步改善，目前生活質(zhì)量較高。

從該患者的診療過(guò)程中我們看到，患者先后經(jīng)過(guò)4次手術(shù)以及多次全身化療聯(lián)合靶向治療，患者目前獲得了一個(gè)非常好的生活質(zhì)量，病情得到較好控制?；贛DT模式下的多學(xué)科診療使此例晚期多原發(fā)結(jié)直腸癌患者生存明顯獲益，生活質(zhì)量得到保障，而其后續(xù)仍將從MDT模式下多學(xué)科治療中獲益。

（四）西妥昔單抗能否跨線治療

此患者在西妥昔單抗耐藥后因便血、腸梗阻原因未更換靶向治療，仍繼續(xù)西妥昔單抗治療是否合理？關(guān)于晚期結(jié)直腸癌患者西妥昔單抗能否跨線治療的問(wèn)題目前相應(yīng)的臨床研究較少，F(xiàn).Ciardiello等［6］的研究顯示FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗組（A組）較FOLFOX化療組（B組）中位PFS延長(zhǎng)近2月。KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA野生型的腫瘤患者PFS更長(zhǎng)，有更好的總生存的趨勢(shì)（中位OS 23.7 vs 19.8個(gè)月，P=0.056）。Feng等［7］的研究顯示西妥昔單抗持續(xù)組表現(xiàn)出較好的PFS（6.3 vs 4.5個(gè)月，P=0.004）和OS（17.3 vs 14.0個(gè)月，P＜0.001），疾病控制率也提高了17.5%。這些獲益主要見(jiàn)于RAS野生型和一線治療有效的患者。上述兩個(gè)研究表明，晚期結(jié)直腸癌患者一線使用西妥昔單抗治療疾病進(jìn)展后二線繼續(xù)使用西妥昔單抗仍是有效的，而且一線西妥昔單抗治療的有效率可以預(yù)測(cè)二線繼續(xù)西妥昔單抗治療的療效。所以西妥昔的跨線治療在某些情況下不失為一種合適的選擇。

綜上，此例晚期結(jié)直腸癌患者目前帶瘤生存已達(dá)7年，患者生活質(zhì)量仍保持較高水平。其治療成功之處在于首診手術(shù)達(dá)到了最大根治作用，姑息手術(shù)減瘤減癥并提高了患者生活質(zhì)量，密切隨訪對(duì)病情做到了良好監(jiān)控，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后基于多學(xué)科協(xié)作模式下的綜合運(yùn)用了包括手術(shù)、化療、靶向治療等治療手段使患者病情得到較好控制。這例多原發(fā)癌病例也提醒我們需重視多原發(fā)癌的排查，重視遺傳性大腸癌的篩查，隨訪監(jiān)測(cè)時(shí)注重全結(jié)直腸鏡檢查，病情評(píng)估需結(jié)合患者癥狀、腫瘤標(biāo)志物以及多項(xiàng)影像學(xué)檢查綜合評(píng)估，治療以多學(xué)科綜合治療為主，但仍需根據(jù)患者個(gè)體差異實(shí)施特殊的個(gè)體化治療。

［1］Ng AK，Travis LB.Subsequent malignant neoplasms in cancer surivors ［J］.Cancer J，2008，14（6）：429-434.

［2］Travas LB.The epidemiology of second primaTy cancers［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006，15（11）：2020-2026.

［3］J Rozen P，Liphshtz I，Barchana M.The changing epidemiology of colorectal cancer and its relevance for adapting screening guidelines and methods［J］.Eur J cancer Prev，2011，20（1）：46-53.

［4］Rosso s，Angelis RD，Ciccolallo L，et a1.Multiple tumours in survival estimates［J］.Eur J cancer，2009，45（6）：1080-1094.

［5］White ford MH，Witeford HM，Yee LF，et al.Usefulnese of FDG-PET scan in assessment of suspected metastatic or recurrent adenocarcinoma of colon and rectum.Dis Colon Rectum，2000，43（7）：759-767；discussion 767-770.

［6］F.Ciardiello，N.Normanno，E.Martinelli1，et al.Cetuximab continuation after first progression in metastatic colorectal cancer（CAPRI-GOIM）：a randomized phase II trial of FOLFOX plus cetuximab versus FOLFOX［J］.Annals of Oncology，2016，11（6） ：1-7.

［7］Qingyang Feng，Ye Wei，Li Ren，et al.Efficacy of continued cetuximab for unresectable metastatic colorectal cancer after disease progression during first-line cetuximab-based chemotherapy：a retrospective cohort study［J］.Oncotarget，2016，10（7）：11380-11397.

One case report about multidisciplinary treatment of an advanced multiple primary colorectal cancer

Yang Liu.Department of Gastroenterology，Hubei Cancer Hospital，Hubei 430079，China

Yang Liu，Email: doctoryangliu@163.com

In recent years，the incidence of colorectal cancer increased significantly，with the multidisciplinary team （MDT） mode is established，the survival time of colorectal cancer and advanced colorectal cancer patients have been significantly extended，the quality of life was effectively improved.The survival of the patient with advanced multiple primary colorectal cancer was 7 years.This patient get better control of the disease and maintain a high quality of life with the comprehensive treatment in MDT model.In this paper，we will report its treatment process and share some experience with you.

Colorectal neoplasms； Therapy； Multidisciplinary team （MDT）； Experience of diagnosis and treatment

2016-04-23）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.016

430079 湖北省腫瘤醫(yī)院科室腹內(nèi)科

楊柳，Email：doctoryangliu@163.com

楊柳.晚期多原發(fā)結(jié)直腸癌多學(xué)科治療一例報(bào)道［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2016，5（5）：447-449.