周鵬揚　王建偉

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?青年專家論壇?

結直腸癌肝轉移的可切除性判斷

周鵬揚王建偉

王建偉教授，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科主任醫(yī)師，主要從事結腸癌的外科治療以及乳腺癌的外科綜合治療。熟練掌握腹腔鏡結腸癌根治術，腹腔鏡低位直腸癌保肛手術，直腸癌微創(chuàng)局部切除術，乳腺癌保乳根治術。對結直腸癌及肝轉移癌的外科治療和綜合治療有深入的認識。主持參加多項國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、浙江省中醫(yī)藥科技計劃及浙江省衛(wèi)生廳等多項科研項目。在《Ann Surg》、《Cancer letters》、《Hepatogastroenterology》、《Updates in Surgery》、《PLoS One》等國內外雜志上發(fā)表多篇學術論文。學術兼職：中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會肝轉移學組委員、中國醫(yī)促會結直腸肝轉移治療委員會委員及浙江省抗癌協(xié)會大腸癌肝轉移治療協(xié)作組成員。擔任《浙江臨床醫(yī)學雜志》編委、《臨床普外科電子雜志》編委及浙江省自然科學基金評審專家。

結直腸癌最好發(fā)的轉移部位是肝臟，手術是治愈結直腸癌肝轉移并獲得長期生存的唯一可能方式。就目前多學科治療背景下，高效能的化療方案聯(lián)合靶向藥物以及多種手術方式，如傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合門靜脈栓塞術/門靜脈結扎術（portal vein embolization，PVE/portal vein ligation，PVL）及聯(lián)合肝臟劈離及門靜脈結扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）的出現(xiàn)，包括各種消融等局部治療手段拓展了過去對于肝臟可切除性的定義，而依據(jù)新的可切除標準對于可切除性的判斷仍存在較大差異，本文將就肝臟可切除性判斷展開探討。

結直腸腫瘤；腫瘤轉移；手術切緣

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。在西方國家，其發(fā)病率位居腫瘤第2位，在我國居惡性腫瘤第3位，全球每年大約140萬新發(fā)病例，60萬死亡病例，其中我國每年新發(fā)病人數(shù)約40萬人，發(fā)病數(shù)和死亡率已經(jīng)超過美國［1］。結直腸癌具有顯著的肝臟轉移特異性，肝臟是結直腸癌最主要的轉移部位，20%～40%存在肝轉移，根治性切除術后5年內50%發(fā)生異時性肝轉移，約65%的結直腸癌患者最終死于肝轉移［2-3］。肝轉移病灶的手術切除仍然是目前來說最有效的治療手段。在相當長的一段時間里，轉移灶的較少個數(shù)（通常小于3到4個），轉移灶的合適大?。ㄍǔＶ睆揭∮? cm）以及一個有效的手術切緣（＞1 cm）等等臨床病理因素定義了可切除標準［4-6］。在當時的背景下，只有10%～20%的結直腸肝轉移（colorectal liver metastasis，CRLMs）的患者可以接受手術治療［7］。隨著高效能的化學治療手段（聯(lián)合生物靶向分子治療等）以及多種極限手術方式的出現(xiàn)，相當一部分在傳統(tǒng)的可切除標準下定義為不可切除的患者接受了根治性手術并獲得長期生存甚至治愈?？汕谐龢藴实霓D變，強調如何有效切除所有可見病灶的同時保證留有足夠大小的預期剩余肝臟（future liver remnant，F(xiàn)LR），而減少了臨床病理因素的判斷權重。但是，即使是專業(yè)的肝臟外科醫(yī)生依據(jù)擴展的可切除標準，對于可切除性的評估仍有較大差異。CELIM［5，8］研究中，7位評估者對1 913次可切除性判斷的可切除性一致率僅為64.5%，完全分歧率達到6.8%（即一位評估者認為可切除，其他評估者認為不可切除）。這體現(xiàn)了結直腸癌肝臟轉移的外科治療決策的復雜性和個體性。

一、臨床病理因素指導手術

CRLMs患者的臨床病理特征包括轉移瘤數(shù)量，轉移瘤直徑大小，轉移瘤切緣是否足夠，是否有肝外轉移，肝臟兩葉累及程度，化療應答程度等等。這些因素是外科醫(yī)師制定手術決策的重要考量。事實上，這些因素關注更多的是腫瘤本身的生物學行為而不是患者通過肝臟手術中的生存獲益。在1986年，Ekberg等［4］總結歸納出CRLMs的可切除標準包括：肝轉移癌個數(shù)＜4個，轉移瘤局限于肝臟單葉，無肝外轉移且腫瘤切緣大于等于10 mm等。這一標準的提出引發(fā)了許多爭議。依照此可切除標準，真正符合條件并有機會接受手術治療的患者非常少，只占到全部CRLMs患者的10%～20%。外界的質疑主要有2點，其一是這一項研究的樣本量太少，真正符合所有不可切除標準的患者只占很少一部分，其二是這一研究的相關影響因素沒有被很好排除，這在當時大部分的研究都是單中心的小樣本研究背景下是很常見的。在一項來自Memorial Sloan-Kettering腫瘤中心的包含1 001例（1985至1998年）CRLMs的回顧性多變量分析研究里，F(xiàn)ong等提出了影響預后的7項獨立因素：原發(fā)病灶淋巴結陽性；從原發(fā)病灶到肝轉移的無病間隔期小于等于12個月；大于1個肝內病灶；最大的肝臟轉移病灶直徑大于等于5 cm；癌胚抗原水平＞200 ng/ml；肝外轉移病灶和陽性切緣。在這之中，陽性切緣以及肝外轉移病灶與預后的相關性最大并且應該被視作是肝臟手術的禁忌證。而Fong等將其余的5項因素組成臨床評分系統(tǒng)，分數(shù)為0分的患者預后要明顯優(yōu)于分數(shù)為5分者，5年無病生存期（disease free survival，DFS）60% vs 14%。Ekberg等的手術標準與Fong等提出的手術禁忌與評分標準很大程度上影響了當時肝臟外科醫(yī)師對CRLMs的手術判斷。隨著新的治療手段與治療理念的更新?lián)Q代，傳統(tǒng)的可切除標準與手術方式受到了挑戰(zhàn)。在原先標準下不可切除的CRLMs患者，嘗試高效能化療轉化，通過極限手術方式完成肝臟腫瘤切除。經(jīng)過長期的隨訪，這部分患者并沒有出現(xiàn)預期中極差的生存預后。

二、轉移瘤數(shù)目

過去的許多研究都強調了轉移瘤數(shù)目對CRLMs預后的影響。在Ekberg等［4］報道的68例CRLMs病例中，他發(fā)現(xiàn)肝臟內寡轉移患者的預后要明顯優(yōu)于多發(fā)轉移者，5年總生存期（overall survival，OS）24% vs 9%，（P＜0.05），并且肝內出現(xiàn)孤立的微衛(wèi)星灶的患者，5年OS為0（P＜0.01）。而Fong等［9］的報道也發(fā)現(xiàn)了類似結果：腫瘤轉移數(shù)目為1的患者預后要明顯優(yōu)于轉移數(shù)目大于1的患者（5年OS 44% vs 28%及中位生存期52個月 vs 36個月，P=0.001）。在CELIM試驗中，不可切除的標準的定義是技術上不可切除或者轉移瘤數(shù)目≥5個。有趣的是，雖然在基于多中心大樣本分析研究中，肝內轉移灶數(shù)目≥5個意味著更差的無病生存期（disease free survival，DFS），Altendorf-Hofmann和Scheele［10］在回顧分析了473例R0切除的患者后指出，在保證陰性切緣的情況下，轉移瘤數(shù)目1～3與≥4并沒有對生存期造成影響。而在回顧分析CELIM試驗中同一批患者，在基于新輔助化療后判定為可切除者比基線判斷時可切除者擁有更好的總生存率，從而進一步肯定了轉化性化療的作用。

三、轉移瘤直徑

轉移瘤的直徑大小作為CRLMs患者的臨床預后相關因素而被納入臨床決策考量。然而，相關研究對這一因素提出了異議。一些研究［6，11-12］明確肯定了肝臟內最大轉移瘤的直徑大小對OS的影響，而在另一些研究報道中［13-17］，最大轉移瘤直徑大小與總體預后的關聯(lián)無統(tǒng)計學意義。在技術上，最大轉移瘤大小對可切除性評估的影響主要是一方面使得保障陰性手術切緣變得更加困難（與腫瘤毗鄰結構及重要器官侵犯有關），而另一方面讓完整切除轉移瘤的同時保證足夠的FLR變得更加困難。在生物學行為上，研究者們［6，9，18］將轉移瘤直徑＞5 cm作為判斷預后的獨立影響因素，而單獨滿足＞5 cm的這組患者的五年OS仍可以達到31%～40%。高效能的新輔助化療以及積極的手術方式（如二步肝切除等）的陸續(xù)開展，在快速縮小轉移瘤的同時，也能夠有效的增加FLR。轉移瘤大小對生存預后的影響上雖存爭議，但因此將轉移瘤直徑5 cm作為手術可行性的界限，顯然會失去大樣本可從手術獲益的患者。

四、腫瘤切緣

CRLMs的肝臟切緣狀態(tài)對預測遠期預后非常重要。一項在1998年發(fā)表在《Annals of Surgery》的包含200多例大腸癌肝轉移術后患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，轉移瘤切緣寬度＜1 cm的患者預后要明顯差于＞1 cm者。根據(jù)這項結果，Cady等［19］認為，1 cm的最小手術切緣應當被視為判斷CRLMs肝臟手術可行性的標準，預期手術切緣＜1 cm被視為手術禁忌。之后的許多研究［6，9，20］進一步論證了手術陽性切緣與術后局部復發(fā)率升高以及遠期生存受損的相關性。在2005年，來自MD Anderson癌癥中心的回顧性隊列研究［21］報道了557例接受肝臟手術的CRLMs患者的情況。在經(jīng)過29個月的中位隨訪期后，1年、3年及5年的實際生存率分別是97%、74%、58%、40%的患者發(fā)生了術后復發(fā)。術后病理中標本切線上腫瘤殘留的定義為陽性切緣，其余為陰性切緣。陰性切緣中切緣寬度分別為1 mm～4 mm，5 mm～9 mm 以及≥1 cm的患者術后總的復發(fā)概率相當（P＞0.05）。Postriganova等［22］在分析了317例在1998至2012年間經(jīng)歷腹腔鏡下肝轉移癌切除的CRLMs患者后發(fā)現(xiàn)了類似結果：切緣寬度分別為小于1 mm（n=33）、≥1 mm到3 mm（n=31）、≥3 mm到10 mm（n=55）和≥10 mm（n=36）的4組患者，經(jīng)過31個月的中位隨訪期后，在不論是的生存期以及肝臟局部復發(fā)率上差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.316，P=0.349）。鏡下腫瘤細胞殘留的切緣（R1切除）與較差的總體預后有密不可分的關系。陽性手術切緣往往預示著更差的腫瘤生物學行為以及術后切緣復發(fā)，而陰性手術切緣的患者預后與切緣寬度無相關性。Andreou等［23］分析了378例CRLMS肝臟切除的病例（其中R1切除占到了14%）后發(fā)現(xiàn)，一方面，陰性切緣（R0切除）的患者的預后要明顯好于前者（5年OS 55% vs 26%，P=0.017）；另一方面，對化療應答越差的患者，越能從R0切除中獲益。對化療反應不理想的患者，其5年OS在R0切除者中仍可以獲得46%，而R1切除只有0%。相反，對化療反應良好的患者，R0切除與R1切除的預后相當（3年OS 92% vs 88%，P=0.917）。de Haas等［24］也發(fā)現(xiàn)了類似結果：對化療敏感的CRLMs患者就算R1切除，其OS以及DFS與R0切除患者相比差異并無統(tǒng)計學意義（5年OS 61% vs 57%，P=0.27；5年DFS 29% vs 20%，P=0.20）。當然，＞1 cm是最理想的手術切緣寬度，1 cm以內的手術切緣仍然可以獲得較好的預后。對化學治療不敏感的患者應努力設法達成R0切除，而對化學治療敏感且為了保護重要膽管結構而不得不進行R1切除的情況，不應當視為手術禁忌。

五、肝外轉移

結直腸癌的肝臟外轉移因其對預后的明顯不良影響而成為手術禁忌。發(fā)生肝外轉移的患者的總生存期明顯受損，5年OS只有5%～10%［6，9，25］。在高效能化療及激進手術干預下，肝外轉移是否仍應視為手術絕對禁忌出現(xiàn)爭議：Elias等［26］在回顧分析了308例CRLMs手術切除（其中有84例同時切除了肝外轉移病灶）的患者后發(fā)現(xiàn)，轉移瘤總數(shù)目（不論是肝內的還是肝外的）相比較轉移瘤的位置而言對預后的預測價值更大。相同轉移瘤數(shù)目的患者，不論其是否存在肝外轉移，預后相當。許多學者［27-29］也報道了結直腸癌同時肝肺轉移的患者在經(jīng)過分階段的手術后獲得了與未出現(xiàn)肝外轉移患者相當?shù)纳娅@益。Adam等［30］研究了在1990至2006年間來自法國保羅布魯斯醫(yī)院的840例肝切除（22%同時接受肝外轉移瘤切除）的CRLMs患者。88%的合并肝外轉移的患者出現(xiàn)了復發(fā)，而沒有肝外轉移的患者中只有60%（P=0.004）。雖然合并肝外轉移的患者5年OS以及5年DFS都明顯低于沒有肝外轉移者（28% vs 55%，P＜0.001；11% vs 25%，P＜0.001），選擇手術干預的患者預后要明顯優(yōu)于單純化學治療者［31］（5年OS 28% vs 5%，P＜0.05）。2015年歐洲臨床腫瘤學會年會新版指南［32］將轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）疾病分為兩大類：寡轉移性或局限性疾病（oligometastatic disease，OMD）和廣泛轉移性疾?。╩etastatic disease，MD）。對于局限性mCRC，以手術為代表的局部治療手段，包括消融毀損技術（射頻消融、微波消融、冷凍消融）、立體定向放療等的治療價值越來越得到肯定。CALGB/SWOG 80405臨床試驗［33］中，經(jīng)過術前化療后mCRC中132例（KRAS野生型）手術后達到無疾病殘留（no evidence of disease，NED）的患者，OS達到了相當高的64.7個月。新版指南中對于局限性mCRC的治療目標即是通過手術/局部治療±全身化療達到NED。不再受技術層面的手術切緣與生物學行為上的多器官轉移的限定，使更多的局限性mCRC獲得生存獲益。這對于多次復發(fā)及合并肝外轉移的局限mCRC更有局部治療的積極的價值。

表1　可切除定義的演變

六、擴大可切除標準：手術可行性指導決策

根據(jù)某一臨床危險因素對總體預后的不良影響而定義手術禁忌的做法存在許多爭議（表1）?；诙嘁蛩氐呐R床評分系統(tǒng)雖然類別眾多，卻沒有一個理想評分系統(tǒng)能達成專家一致認同。目前看來，可切除標準的基本含義應包括：（1）利用手術聯(lián)合多種局部治療手段，轉移灶可以被完整切除，達成NED；（2）保留至少2個相鄰的功能完整的并擁有足夠FLR的肝段（基于肝臟原本的損傷程度，肝臟功能正常者≥25%，化療性肝損，肝炎及脂肪肝的患者至少30%～60%，肝硬化的患者至少40%～70%）［34-35］。

擴大可切除標準的根本目的在于盡可能多的增加可切除患者的數(shù)量。對于原本不可切患者，如何擴大可切除標準，不外乎三點：（1）增加/保持預期剩余肝體積；（2）聯(lián)合多種輔助治療手段；（3）縮小腫瘤的大小。

（一）增加/保持預期肝臟體積

一般來說，對于術前肝功能正常的患者，完成肝轉移灶切除手術要求的FLR至少要＞25%。然而，對于術前肝臟就有合并癥（比如肝炎、肝脂肪變性以及肝硬化等）的患者，最小FLR要大的多（30%～40%）。FLR的準確測量，是基于CT以及MRI的掃描結果［34］。肝臟兩葉多發(fā)轉移的患者，往往需要切除右半肝聯(lián)合肝Ⅳ段（擴大右半肝切除）來保證無肉眼可見腫瘤殘留。這一過程，在沒有使用任何補充的增加肝臟體積的方法下，需要切除平均來說84%的肝臟［36］。FLR不足的患者甚至有可能發(fā)生小肝綜合征（small for size syndrome，SFSS），不及時發(fā)現(xiàn)處理將面臨極高的死亡風險［37］。為了能夠滿足FLR的要求，增加可切除患者比例，能夠快速增加剩余肝臟體積的傳統(tǒng)二步肝切除或聯(lián)合PVE/PVL以及ALPPS術式應運而生。

1.傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合門靜脈栓塞術/門靜脈結扎術（PVE/PVL）

肝臟兩葉多發(fā)轉移的CRLMs患者在過去被認為是不可切除的。不僅僅因為其較差的生存預后，還與手術累及過多正常肝臟組織、術后有功能的FLR不足有關。自從2000年Adam等［38］報道了第一例二步肝切除手術以來，這一項技術已經(jīng)得到廣泛認可。早期未合并PVE的二步肝切除往往因術后有功能的FLR不足出現(xiàn)較高的圍手術期相關死亡率（9%～15%）［39］。PVE/PVL術的引入，彌補了二次手術間隔期內FLR增長過慢的缺陷，增加了完成兩次手術的患者比例同時保證了可接受的圍手術期相關死亡率［40］。經(jīng)典的傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合PVE術在第一步手術時切除FLR內（大部分是左肝）的轉移灶并在之后完成PVE術。在經(jīng)過3～4周的等待及對FLR增大的評估后，沒有明顯腫瘤進展的患者將接受第二步手術并完成擴大肝切除術。短期的化療（2～3個周期）可以在手術間期內應用，以預防FLR內的腫瘤復發(fā)及出現(xiàn)新的肝外轉移灶。二步肝切除術的出現(xiàn)，使得許多初始不可切除的肝臟兩葉多發(fā)轉移患者獲得手術治療的可能，而能順利完成該術式的患者，遠期預后以及手術期相關風險可與原本可切除患者相當（5年OS 42%～50% vs 35%～58%，圍手術期相關死亡率4%～7% vs 3%～6%）［41-43］。然而，選擇二步肝切除術式同樣面臨很多問題：一方面，只有少部分（少于10%）的初始不可切除的患者在經(jīng)過新輔助化療后能獲得手術機會。同時，患者在接受手術前往往經(jīng)歷高強度化療，手術風險因肝臟及其他多臟器功能損傷增加。另一方面，對化療特別敏感的患者可出現(xiàn)肉眼可見肝臟轉移灶“消失”從而影響手術切除范圍判斷等［35，44-45］。在納入二步肝切除計劃中的患者，因為中途腫瘤進展及/或FLR增大不足等而失敗的比例可高達三分之一［42］。而且只完成第一步手術的患者，其預后甚至明顯差于單純化療的患者［46］。

2.聯(lián)合肝臟劈離及門靜脈結扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）

ALPPS被認為是近年來最具突破性的肝臟手術之一，用于治療因FLR較小而不能耐受肝臟切除的肝癌或肝轉移患者。憑借著能夠快速增加FLR（通常7～10 d增加80%以上）的特點，ALPPS只需要經(jīng)歷非常短的等待期就可以獲得廣泛切除肝臟內病灶所需要的FLR，因此在結直腸癌肝臟轉移外科領域也受到了廣泛關注。自從ALPPS問世以來，其過高的手術相關的死亡率以及術后并發(fā)癥率一直被一些學者所詬?。?7-49］。在一項來自瑞士的回顧性分析研究中，Schadde等［49］分析比較了48例ALPPS及83例傳統(tǒng)二步肝切除。ALPPS及傳統(tǒng)二步肝切除的二步手術完成率分別是100%和66%，90 d死亡率比較分別是15%以及6%，中位等待期內FLR增長分別77%及34%，日均FLR增長率分別是34.8 cc及2.78 cc，1年內的腫瘤復發(fā)率分別是54%及52%。結果表明，在一個高手術死亡率的前提下，ALPPS的確可以快速增大FLR并提升手術成功率。一些學者對ALPPS短期預后影響的擔憂，譬如劈離肝臟的操作可能增加全身轉移，F(xiàn)LR更快速的增大可能引起更大量生長因子釋放從而促進腫瘤細胞的生長等等。就目前而言，傳統(tǒng)二步肝切除與ALPPS在短期（1年內）的復發(fā)風險并沒有統(tǒng)計學差異。近來，在《Annal of Surgery》雜志發(fā)表了歐洲的多中心ALPPS Registry Group的注冊數(shù)據(jù)庫的結果。共有202例患者，其中141例（70%）患者是CRLMs。患者中位起始FLR是21%，7天后中位FLR為80%。90天的死亡率是9%，嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率為27%。發(fā)生嚴重并發(fā)癥的高危因素有輸血、Ⅰ期手術時間大于300 min、年齡超過60歲和非結直腸癌的肝轉移。這是目前比較大的一宗ALPPS手術安全性的分析研究，結果表明老年患者接受ALPPS手術的并發(fā)癥和死亡率都明顯增加，但是CRLMs患者比其他原發(fā)腫瘤患者更適宜接受ALPPS手術［48］。雖然目前支持ALPPS應用的循證醫(yī)學證據(jù)級別較低，仍需要大樣本前瞻性隨機對照研究證實，ALPPS的確提供了擴大可切除標準的可能。

（二）聯(lián)合多種輔助治療手段

在近幾年內，多種局部消融技術的發(fā)展，增加了可切除的CRLMs患者數(shù)量。特別在聯(lián)合消融技術與肝臟切除上，肝切除一方面彌補了消融技術在處理過大轉移瘤上的短板，同時又利用了消融技術損傷小，對位置較深的小轉移瘤治療效果較好的特點，進一步擴大了可切除標準。在多種局部消融技術如高能超聲消融技術（high-intensity ultrasound ablation），激光熱療（laser thermotherapy）以及90釔粒子植入技術（yttrium-90 seed implants）等等中，目前使用最廣泛的是射頻消融技術（radiofrequencyablation，RFA）。射頻是一種頻率達到每秒15萬次的高頻振動。在高頻交流電的作用下，激發(fā)組織細胞進行等離子震蕩，所產(chǎn)生的熱量可使局部溫度達到90 ℃以上，由于腫瘤散熱差，使腫瘤組織溫度高于其鄰近正常組織，加上癌細胞對高熱敏感，從而快速有效地殺死腫瘤細胞［50］。毗鄰甚至部分侵犯重要血管的肝內轉移瘤是傳統(tǒng)手術切除的一大難點。由于血管內流動的血流可以加快熱量的散發(fā)，RFA在破壞腫瘤組織的同時可以較安全的保護血管內皮組織免受高熱量的損傷。然而，這一特點也可能引起腫瘤組織消融不完全與局部高復發(fā)風險的后果。Veltri等［51］分析了262例在1996至2009年間經(jīng)歷RFA治療的CRLMs患者：總的5年OS在1、2、3和5年時分別是93%，78%、62%和35%；中位生存期在腫瘤直徑≤3 cm的亞組中是41個月，而在＞3 cm的亞組中是21.7個月（P=0.000 1）。Gillams和Lees［52］及Sorensen等［53］也報道了類似結果，一方面進一步證明了RFA改善了CRLMs患者的生存預后，另一方面也揭示了轉移瘤直徑大小對射頻治療預后的直接影響。就目前而言，RFA仍不能完全取代肝臟手術治療，然而其明顯較低的圍手術期并發(fā)癥及死亡率以及在不可切除肝轉移癌上的應用讓其作為肝臟手術的聯(lián)合治療方式，增加了可以接受手術治療的患者數(shù)量，也為更靈活的手術方式提供了可能。

（三）縮小腫瘤體積/新輔助化療

在過去的20年間，針對CRLMs的化療藥物經(jīng)歷了不斷的更新?lián)Q代。從過去以5-FU聯(lián)合四氫葉酸為主的二聯(lián)化療方案，到近幾年加入了奧沙利鉑或伊立替康的三聯(lián)甚至四聯(lián)化療方案，再到現(xiàn)在各種生物靶向藥物的使用，化學治療對CRLMs的反應率（responsible rate，RR）從最早的20%增長到了現(xiàn)今的50%。高效能的化療方式的出現(xiàn)，一方面憑借高反應率使得一部分（15%～20%）原本不可切除的患者轉移瘤快速退縮從而獲得手術治療的機會，另一方面改善了總體的預后，將總生存期從11～14.7個月延長到了39.4個月［14，54-56］。Adam等［54］分析了單中心的1 439例CRLMs患者，12.5%的初始不可切除患者在高效能化療的背景下獲得了“轉化”手術的機會。而在積極的反復肝臟及肝外轉移灶的手術切除下，這部分初始不可切除的患者的5年OS可以達到33%，與初始可切除患者的預后相當。雖然高效能化療可以明顯的縮小對化療敏感患者的轉移瘤大小，大量應用細胞毒性及靶向藥物的同時，也帶來了肝臟功能的損傷。一些研究［57］報道了奧沙利鉑的使用會增加肝內血竇梗阻的風險，另一些研究［58-59］報道了伊立替康的使用可能跟肝脂肪變性有關。Zhu等［60］回顧了2000年至2010年間466例CRLMs患者在使用新輔助化療后的生存獲益后發(fā)現(xiàn)，手術前化療≥6個周期，可引起明顯的肝臟功能損害，而化療在2～4個周期的患者，ICG-R15可基本恢復正常。故而術前化療一定要在6周內完成可切除性評估，達成“轉化”手術條件的患者應及時手術。

擴大CRLMs的可切除標準的根本目的在于盡可能多的增加可切除患者的數(shù)量。可切除標準的重點在能夠達成NED的同時保證可接受的FLR。臨床危險因素的確會影響總體預后，然而卻并不應該作為手術切除的絕對禁忌。

CRLMs的可切除標準的轉變，從臨床病理因素指導手術的理念演變到手術可行性指導決策，極大的增加了可切除患者的數(shù)量。而隨著可切除標準的擴大，承受更廣泛的術前化療，更復雜的肝臟切除手術以及復發(fā)-切除-再復發(fā)-再切除等積極治療的患者被納入到了手術切除的隊伍。但是這一部分患者的圍手術期死亡率以及OS卻并沒有比10年前的化療損傷小、手術更簡單、腫瘤生物學行為更好的患者差［61］?？汕谐龢藴实霓D變，強調NED的同時保證留有足夠FLR。目前學術界對于NED的概念尚沒有清晰的定義。一是判斷NED的依據(jù)是否包含高水平的病理學無瘤（R0切除）和低水平的臨床影像學判斷的無瘤，因為局限性轉移采用局部消融等手段達到NED目標，是沒有外科標本進行病理學評估的。二是NED是否有時間窗的定義限制，例如局部術后出現(xiàn)快速的復發(fā)和轉移（極短的RFS）顯然不能達到局部治療的NED目標。何種腫瘤學和解剖學特征能夠從NED中獲益，如何篩選潛在獲益群體，這單純依靠寡轉移性或局限性疾病的數(shù)目定義是不夠的。專業(yè)的肝臟外科醫(yī)生依據(jù)擴展的可切除標準，對于可切除性的評估仍有顯著差異。一方面，外科決策的主觀性包括手術技術可行性判斷，綜合考量提示早期復發(fā)的預后影響因素以及外科醫(yī)生對待手術風險與生存獲益的態(tài)度等等在一定程度上造成了可切除判斷的分歧。另一方面，肝臟外科醫(yī)生仍需要加深對可切除性的理解。CELIM研究提示初始不可切除但經(jīng)過“轉化性化療”獲得手術治療的CRLMs患者有三分之一于術后半年內出現(xiàn)了早期復發(fā)。肝轉移灶數(shù)目超過10個的患者術后DFS顯著縮短。對于此類高復發(fā)風險的患者，外科治療是否能夠提高生存，以及如何界定此類患者尚沒有一個有效的標準。需要在大數(shù)據(jù)背景下建立并驗證一個理想的篩選評分體系。

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Assessment of resectability of colorectal liver metastasis

Zhou Pengyang，Wang Jianwei.Department of Surgical Oncology，Second Affiliated Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310009，Zhejiang Province，China

Wang Jianwei，Email: Jwewawewa@163.com

Liver is the most common site of metastasis in colorectal cancer.Hepatectomy as the treatment choice for patients seem to offer long-term survival and be the only chance for cure.The advent of aggressive interventions such as two-stage hepatectomy with portal vein embolization/ligation （PVE/ PVL） and associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy （ALPPS），high-effective chemotherapy regimen associated with targeted medicine and various ablation treatments has expanded the definition of hepatic resectability.But according to the recent resectability standard，there are still considerable differences in surgical decision making.To further illustrate this issue，we therefore investigate the resectability of colorectal liver metastasis.

Colorectal neoplasms；Neoplasm metastasis；Surgical margin

2016-06-25）

（本文編輯：姜爭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.005

國家自然科學基金面上資助項目（No.81272677）

310009杭州，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科

王建偉，Email：jwewawewa@163.com

周鵬揚，王建偉.結直腸癌肝轉移的可切除性判斷［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志，2016，5（5）：390-397.