廖波　魏少忠　黃小輝

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?經(jīng)驗交流?

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤25例臨床分析

廖波1，2魏少忠1，2黃小輝1，2

目的 探討結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特征、診治方法及預(yù)后。方法 回顧分析湖北省腫瘤醫(yī)院自2006年1月至2015年1月收治的25例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床資料。結(jié)果 腫瘤部位：闌尾3例，升結(jié)腸3例，乙狀結(jié)腸2例，直腸17例。分級情況：NET（G1）11例，NET（G2）3例，NEC（G3）8例，MANEC 3例。免疫組織化學(xué)：Syn、CgA、NSE陽性表達(dá)率為96%，68%和92%。預(yù)后：結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位最多見為肝臟。9例Ⅰ期患者生存時間均長于5年。6例Ⅱ期患者，3年內(nèi)死亡1例，5年內(nèi)死亡3例，余1例仍在隨訪中。8例Ⅲ期患者，1年生存率75%，3年生存率50%，5年生存率25%。2例Ⅳ期患者，1例存活28月，另1例存活37月。結(jié)論 結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤缺乏特征性臨床表現(xiàn)，主要通過內(nèi)鏡下活組織病理檢查明確診斷。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療方法主要依靠手術(shù)治療，早期預(yù)后良好，預(yù)后與分期和分級密切相關(guān)。

結(jié)直腸腫瘤； 預(yù)后； 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤； 診斷

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的較為少見的異質(zhì)性腫瘤。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可發(fā)生于全身許多器官和組織，其中最好發(fā)的部位為胃腸道和胰腺，占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的55%～70%。根據(jù)其組織分化程度和生物學(xué)行為的不同，可將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET），神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）以及特殊部位特異性和功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤四類。近幾年來，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢，越來越引起人們的關(guān)注和重視。

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤約占胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的60%［1］。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多無功能性，發(fā)病癥狀與結(jié)直腸腺癌類似，缺乏特殊性，可因便血、腹痛、大便習(xí)慣或性狀改變等癥狀就診時發(fā)現(xiàn)，或通過肛門指檢、腸鏡等檢查偶然發(fā)現(xiàn)，其確診現(xiàn)階段主要依賴于病理診斷。為提高對結(jié)直腸內(nèi)分泌腫瘤的認(rèn)識及診療，本研究對湖北省腫瘤醫(yī)院2006年1月至2015年1月收治的25例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析和總結(jié)，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

自2006年1月至2015年1月湖北省腫瘤醫(yī)院共收治25例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，符合診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)。其中男性12例，女性13例，年齡20～77歲（中位年齡54歲）。主要首發(fā)癥狀：大便帶血、黑便12例，腹痛、腹脹8例，大便習(xí)慣性狀改變2例，無明顯癥狀因體檢發(fā)現(xiàn)3例。所有病例均無類癌綜合征表現(xiàn)。

二、診斷及病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤位于結(jié)直腸，術(shù)前均有影像學(xué)檢查結(jié)果和/或腸鏡檢查及活組織病理檢查明確診斷，均行內(nèi)鏡下切除或手術(shù)治療。內(nèi)鏡下及手術(shù)切除的病理標(biāo)本，除進(jìn)行常規(guī)HE染色外，也行免疫組織化學(xué)染色檢測其相關(guān)生物標(biāo)志物，包括突觸素（synaptophysin，Syn），嗜鉻素A（chromogranin A，CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）等，并根據(jù)2010年WHO胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤新的分類方法，按照細(xì)胞分裂指數(shù)和/或Ki-67指數(shù)進(jìn)行分型和分級，術(shù)后標(biāo)本經(jīng)病理診斷確診為結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［2］。術(shù)后根據(jù)病理分期情況選擇是否進(jìn)行術(shù)后輔助化療或姑息化療，參照小細(xì)胞癌化療方案。

三、術(shù)后隨訪

通過門診復(fù)診、聯(lián)系電話、信件等獲取隨訪信息，隨訪截止時間為2016年1月。

結(jié)　果

一、臨床特征

本組25例患者中，腫瘤位于闌尾3例（12%），升結(jié)腸3例（12%），乙狀結(jié)腸2例（8%），直腸17例（68%）。參照WHO對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)，25例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，其中11例腫瘤的Ki-67指數(shù)≤2%為NET（G1），3例腫瘤的Ki-67指數(shù)處于3%～20%范圍內(nèi)為NET（G2），11例腫瘤的Ki-67指數(shù)＞20%，其中8例為NEC（G3），3例為MANEC（神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤所占比例＞30%）。Syn陽性率為96%（24/25），CgA陽性率為68%（17/25），NSE陽性率為92%（23/25）。25例患者中，13例患者腫瘤長徑＞2 cm，占52%；7例浸潤漿膜，占28%；8例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占32%。腫瘤長徑≤2 cm的患者均未浸潤漿膜及出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。具體結(jié)果見表1。

表1　25例結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床資料（例）

二、隨訪結(jié)果

25例患者通過門診復(fù)查及電話號碼等方式獲得隨訪。隨訪時間為12～60個月。本組8例NEC（G3）患者中，術(shù)后1年內(nèi)3例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移，術(shù)后3年內(nèi)死亡4例，3年生存率為50%，5年生存率為25%。3例MANEC患者中，生存時間均較短，分別為11月、29月、40月。11例NET（G1）患者中，除1例因術(shù)前發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，只行姑息性結(jié)腸造口術(shù)，術(shù)后于37月后死亡，剩下10例中有9例獲得長期生存，生存期大于5年，另有1例現(xiàn)仍在隨訪中。3例NET（G2）患者中，1例出現(xiàn)術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，于38月后死亡，另2例生存期均大于5年。

討　論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的較為罕見的腫瘤，可發(fā)生于全身多個部位，但最常見的發(fā)病部位為胃、腸、胰腺等消化系統(tǒng)，約占所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的55%～70%［3］。發(fā)病率為2.5～5人/ 10萬人，近30年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢［4］。根據(jù)腫瘤是否具有激素分泌的功能和有無出現(xiàn)激素引起的臨床癥狀，可將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為功能性（約占20%）和非功能性（約占80%）兩大類。結(jié)直腸原發(fā)的一般為非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，一般不分泌激素，因此難以早期發(fā)現(xiàn)，主要發(fā)病癥狀表現(xiàn)為非特異性的消化道癥狀或腫瘤局部占位癥狀，如腹痛、腹脹、腹瀉、腹部包塊或黑便等，診斷主要通過內(nèi)鏡/超聲內(nèi)鏡進(jìn)行病理組織活檢，CT、MRI、PET-CT等可助于明確腫瘤的部位、臨床分期和監(jiān)測轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，發(fā)病部位位于直腸的占51.08%，其次是升結(jié)腸（包括盲腸）占33.04%，乙狀結(jié)腸占5.94%，直乙交界處占4.54%，余橫結(jié)腸和降結(jié)腸則較為少見［5］。

2010年WHO根據(jù)病理形態(tài)學(xué)及腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)，將胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行了新的分類和分級：＜2分裂像/10 HPF和/或Ki-67指數(shù)＜3%的為NET（G1），2～20分裂像/10 HPF和/或Ki-67指數(shù)3%～20%的為NET（G2），＞20分裂像/10 HPF和/或Ki-67指數(shù)＞20%的為NEC（G3），包括大細(xì)胞型NEC和小細(xì)胞型NEC，以及MANEC。研究表明，高核分裂像和高Ki-67指數(shù)，與更強的腫瘤侵襲性、更差的預(yù)后密切相關(guān)［6］。本研究中將患者按照新的分類分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了重新歸類，其中NET（G1）患者11例，NET（G2）3例，NEC（G3）8例，MANEC3例。不同級別的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在治療方案選擇及預(yù)后方面均有明顯差別。

神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞可分泌具有特異性的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，如CgA、Syn和NSE等。通過對病理組織進(jìn)行免疫組化檢測對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的確診有重要意義。CgA為診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最佳標(biāo)志物，在輔助診斷、腫瘤進(jìn)展及復(fù)發(fā)監(jiān)測、預(yù)后評估等也有重要作用，敏感度為83%～91%，特異性為79%～92%。有研究表明CgA升高＞2倍正常值的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者生存期更短（HR 2.8；95%CI，1.9～4.0；P＜0.01）［7］。然而部分結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤通常不表達(dá)CgA。目前，CgA、Syn聯(lián)合Ki-67指數(shù)是公認(rèn)的診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最可靠指標(biāo)。在本研究25例患者中，Syn陽性率為96%（24/25），CgA陽性率為68%（17/25），NSE陽性率為92%（23/25）。

手術(shù)切除是唯一能治愈結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療方法，包括對原發(fā)病灶、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的切除?？筛鶕?jù)腫瘤大小、部位、浸潤深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況來選擇不同的手術(shù)方式。直徑＜1 cm，局限于黏膜下層的結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可通過內(nèi)鏡或經(jīng)肛門局部切除；直徑＞2 cm、侵犯固有肌層、有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者應(yīng)按照結(jié)直腸腺癌的治療方式行標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸惡性腫瘤根治術(shù)；直徑在1 cm～2 cm之間的應(yīng)根據(jù)浸潤深度、TNM分期等來選擇合適的手術(shù)方式。位于闌尾的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤直徑＜1 cm可行單純闌尾切除，直徑＞2 cm者可行右半結(jié)腸切除術(shù)，對于直徑1 cm～2 cm者腫瘤若位于闌尾根部或累犯系膜＞3 mm、血管受侵及G2期則也建議行右半結(jié)腸切除術(shù)。本組25例患者，除1例患者因出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移僅行造口術(shù)外，余均行手術(shù)切除治療。術(shù)后分化較好、分期較早的NET（G1、G2）只行定期復(fù)查隨訪，對于分化差的NEC（G3）、MANEC術(shù)后均行輔助化療，化療方案為鉑類和依托泊苷聯(lián)合化療。一項Ⅱ期臨床研究表明，依托泊苷、卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療治療分化較差的NEC有效率可達(dá)67.9%［8］。生物治療、靶向治療等輔助治療方式在控制癥狀、延長生存和改善預(yù)后方面也有一定的意義。

研究表明，腫瘤大小、腸壁浸潤深度、核分裂率、脈管侵犯、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素與結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ期到Ⅳ期五年生存率分別為97%、84%、27%和20%［9］。結(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ到Ⅳ期五年生存率為97%、69%、21%、17%［10］。在本組研究中，9例Ⅰ期患者，生存期均大于5年。6例Ⅱ期患者，3年內(nèi)死亡1例，5年內(nèi)死亡3例，余1例仍在隨訪中。8例Ⅲ期患者，1年生存率75%，3年生存率50%，5年生存率25%。2例Ⅳ期患者，1例術(shù)后28月死亡，1例術(shù)后37月死亡。本組患者Ⅱ期患者5年死亡率高原因可能與本組Ⅱ期患者例數(shù)少，有2例均為惡性程度較高、預(yù)后較差的MANEC有關(guān)。

結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病多不典型，分化良好的預(yù)后相對較好，分化較差和晚期的預(yù)后差。目前對結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治方面的研究尚存不足，盡管診療手段在不斷的進(jìn)步，結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生存期仍無明顯改善。因此，可結(jié)合多學(xué)科診治模式和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向，進(jìn)一步探討和規(guī)范結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診療模式、個體化治療，從而延長患者生存期、改善其預(yù)后。

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Clinical analysis of 25 cases with colorectal neuroendocrine neoplasm

Liao Bo1，2，Wei Shaozhong1，2，Huang Xiaohui1，2.1Department of Oncology，Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China；2Department of Gastrointestinal Surgery，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430079，China

Wei Shaozhong，Email: weishaozhong@163.com

Objective To investigate the diagnosis，therapy and prognosis of colorectal neuroendocrine neoplasm （NEN） through a retrospective analysis on the colorectal NEN clinical features.Methods Clinicopathological data of 25 patients with colorectal NEN from January 2006 to January 2015 in Hubei Cancer Hospital were analyzed.Results Three of the 25 cases of NEN occurred in appendix，3 in ascending colon，2 in sigmoid colon，17 in rectum.The NEN were divided into four grades：G1 （11 cases），G2 （3 cases），NEC （8 cases），MANEC （3 cases）.Immunohistochemical staining revealed that the positive rates of Syn，CgA and NSE were 96%，68% and 92% respectively.Liver is the most common place of metastasis in NEN patients.The 5-year survival rate of stage Ⅰ and Ⅲ patients were 100% and 25% respectively，while the 5-year survival rate of stage Ⅱ patients was 50%.The survival time of 2 stage Ⅳ patients was 28 months and 37 months respectively.Conclusions The clinical manifestations of colorectal NEN are of non-special and endoscopic biopsy is the major diagnostic modality.The main method of treatment for colorectal NEN is surgery，and the prognosis was associated with clinical stages and grades.

Colorectal neoplasms； Prognosis； Neuroendocrine neoplasm； Diagnosis

2016-05-22）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.05.014

430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院腫瘤科1；430079 武漢，湖北省腫瘤醫(yī)院胃腸外科2

魏少忠，Email：weishaozhong@163.com

廖波，魏少忠，黃小輝.結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤25例臨床分析［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2016，5（5）：440-443.