呂永智

(重慶三峽職業(yè)學(xué)院，重慶 404155)

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逆轉(zhuǎn)錄病毒致小反芻動(dòng)物呼吸系統(tǒng)腫瘤研究進(jìn)展

呂永智

(重慶三峽職業(yè)學(xué)院，重慶 404155)

逆轉(zhuǎn)錄病毒可以誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生各種類型的腫瘤，其中，綿羊肺腺瘤病毒(OPAV)和地方性鼻腫瘤病毒(ENTV)可以分別誘發(fā)產(chǎn)生羊肺腺癌和鼻腺癌。在自然感染動(dòng)物淋巴組織中，單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中可以檢測(cè)到病毒核酸，并可以誘發(fā)肺深部組織腫瘤，影響上皮細(xì)胞。論文針對(duì)細(xì)胞嗜性和組織特異性、誘導(dǎo)腫瘤的分子機(jī)制進(jìn)行論述，指出小反芻動(dòng)物傳染性呼吸道腫瘤的研究不僅對(duì)該病的防治、減少經(jīng)濟(jì)損失具有重要意義，而且對(duì)人類傳染性呼吸道腫瘤的研究也具有借鑒意義。

小反芻動(dòng)物；呼吸道腫瘤；綿羊肺腺瘤病毒；地方性鼻腫瘤病毒

早在1894年，就報(bào)道了病毒感染和癌癥之間的關(guān)聯(lián)性,當(dāng)時(shí)，南非的綿羊患一種傳染性的肺部疾病，這個(gè)疾病被命名為綿羊肺腺瘤病(Ovine pulmonary adenocarcinoma,OPA)，動(dòng)物表現(xiàn)為呼吸困難的癥狀[1]。隨后，世界各地從歐洲到中國(guó)均有該病的報(bào)告。20世紀(jì)70年代， Martin等通過(guò)病毒顆粒接種誘導(dǎo)腫瘤的試驗(yàn)研究，證實(shí)了綿羊肺腺瘤病毒(Ovine pulmonary adenocarcinoma virus,OPAV)感染與癌癥之間的關(guān)聯(lián)[2]。1909年，Rous P等[3-4]通過(guò)無(wú)細(xì)胞提取物注射雞從而成功地復(fù)制腫瘤，證明了病毒和腫瘤之間的關(guān)系。Rous及其他開(kāi)拓者在20世紀(jì)初開(kāi)始了逆轉(zhuǎn)錄病毒領(lǐng)域的研究，為接下來(lái)的幾十年研究奠定了重要基礎(chǔ)，并邁出了病毒學(xué)研究重要的一步,具有里程碑式的重要意義。

1　逆轉(zhuǎn)錄病毒與腫瘤病變

從人類到魚的各種物種中，存在著可以致癌的逆轉(zhuǎn)錄病毒，這種病毒可以誘導(dǎo)各種類型的腫瘤，如淋巴瘤或白血病，以及在肺或在小鼠乳腺中的腫瘤[5]。常見(jiàn)逆轉(zhuǎn)錄病毒在動(dòng)物中誘導(dǎo)的腫瘤見(jiàn)表1。

表1　常見(jiàn)誘導(dǎo)動(dòng)物腫瘤的逆轉(zhuǎn)錄病毒

2　流行特點(diǎn)

綿羊肺腺瘤病毒和地方性鼻腫瘤病毒(同稱鼻腫瘤病毒)分別誘發(fā)肺腺癌和鼻腺癌。早在1934年，就報(bào)道了呼吸道傳播，當(dāng)未受感染和受感染的動(dòng)物被放在一起的時(shí)候，成年綿羊可以被感染[6]。除了成年動(dòng)物可以通過(guò)呼吸感染病毒粒子之外，綿羊肺腺瘤病毒可以在生命早期感染動(dòng)物，即在出生時(shí)就可以檢測(cè)到病毒，此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)證實(shí)了病毒在宮內(nèi)傳染給了胎兒[6]。在羊初乳中可以檢測(cè)到綿羊肺腺瘤病毒，該病毒可以通過(guò)初乳和牛奶傳播給新生兒[7]。自然受感染動(dòng)物的潛伏期可以從幾個(gè)月到4年，可根據(jù)不同感染類型而異，試驗(yàn)接種后的潛伏期短，自發(fā)感染和幼齡動(dòng)物的感染潛伏期長(zhǎng)[8]。在臨床條件下，幼齡動(dòng)物腫瘤病變發(fā)展迅速，對(duì)病毒的敏感性增加[6]。羊可以混合感染綿肺腺瘤病病毒和地方性鼻腫瘤病毒，Ortin A等[9]報(bào)道了在自然感染的綿羊病例中，地方性鼻腫瘤和綿羊肺腺瘤病病毒混合感染。

地方性鼻腫瘤病毒的感染缺乏特異性體液免疫反應(yīng)[10]，該病毒可以引起綿羊和山羊鼻甲上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，以綿羊和山羊鼻腔黏膜腺體上生長(zhǎng)腫瘤為典型病理變化，可見(jiàn)腫瘤物自篩骨迷路黏膜向上生長(zhǎng)，呈菜花狀[11]。肺腺瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒引起肺上皮細(xì)胞即Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。通過(guò)完全序列比對(duì)，地方性鼻內(nèi)腫瘤和綿羊肺腺瘤病毒密切相關(guān)，但是它們是不同的病毒[12]。通過(guò)與反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒相關(guān)聯(lián)的鼻腔病變的復(fù)制，證實(shí)了地方性鼻腫瘤病毒與鼻腫瘤之間的因果關(guān)系[13]。

3　細(xì)胞嗜性和組織特異性

在自然感染動(dòng)物的淋巴組織中，單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞中可以檢測(cè)到病毒核酸。先有淋巴細(xì)胞的感染，再是腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在受感染的動(dòng)物，腫瘤完全發(fā)生在肺深部組織，影響上皮細(xì)胞，即肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞和細(xì)支氣管細(xì)胞[14-15]?？茖W(xué)研究表明,在離體條件下，腫瘤來(lái)源的肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞中含有病毒基因組[16]。研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)癥狀綿羊骨髓中檢測(cè)到了感染綿羊肺腺瘤病毒的細(xì)胞，但是數(shù)量非常少[17]。

4　誘導(dǎo)腫瘤的分子機(jī)制

眾所周知，病毒復(fù)制周期的第1步是特定的表面糖蛋白與細(xì)胞膜受體間的相互作用，這是宿主范圍和潛在誘導(dǎo)病變的確定因素。綿羊肺腺瘤病毒和羊鼻腫瘤病毒通過(guò)透明質(zhì)酸葡糖胺酶2(HYAL-2)與哺乳動(dòng)物細(xì)胞發(fā)生相互作用[18]。HYAL-2在癌癥的晚期階段過(guò)度表達(dá)[19]。綿羊肺腺瘤病毒介導(dǎo)融合需要低pH的環(huán)境[20]。雖然綿羊肺腺瘤病毒和羊鼻腫瘤病毒在附著和進(jìn)入細(xì)胞時(shí)共享相同的細(xì)胞受體，但兩者進(jìn)入細(xì)胞的過(guò)程不同，地方性鼻腫瘤病毒的融合性比綿羊肺腺瘤病病毒低得多，它需要一個(gè)非常酸性的pH環(huán)境來(lái)進(jìn)行融合激活和細(xì)胞進(jìn)入[21]。由于HYAL-2受體無(wú)處不在，因此，綿羊肺腺瘤病毒和鼻腫瘤病毒能夠進(jìn)入不同的細(xì)胞類型。然而，它們的主動(dòng)復(fù)制僅限于鼻腔和肺實(shí)質(zhì)上皮細(xì)胞，它們不只是受與受體的相互作用限制。

根據(jù)病毒誘導(dǎo)腫瘤方式可以識(shí)別急性和非急性轉(zhuǎn)化病毒。急性轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒具有復(fù)制缺陷和快速誘導(dǎo)腫瘤的特征，它們攜帶病毒癌基因，與正常細(xì)胞基因捕獲的形式相對(duì)應(yīng)，或原癌基因作為細(xì)胞增殖的正調(diào)控因子。非急性逆轉(zhuǎn)錄病毒具有復(fù)制能力，它們通過(guò)在原癌基因附近的整合來(lái)誘導(dǎo)異常激活，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。OPAV的env基因是一個(gè)癌基因，主要編碼囊膜蛋白(OPAV-Env),包括表面蛋白和穿膜蛋白2個(gè)亞基[22]。其單獨(dú)表達(dá)可以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化NIH 3T3 細(xì)胞，且OPAV Env 在體內(nèi)也被證實(shí)具有致癌能力[23]。新疆綿羊肺腺瘤病毒的全基因組序列TM區(qū)的氨基酸序列中具有ex OPAV特有的致病性“YXXM”序列，說(shuō)明此基因序列具有致瘤作用[24]。

病毒可以通過(guò)病毒蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，包囊的致癌特性在綿羊和小鼠中已有報(bào)道[25-26]。亞細(xì)胞定位表明exOPAV囊膜蛋白主要分布于細(xì)胞膜，可引起NIH3T3細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化[27]。肺腺瘤病病毒可以通過(guò)615個(gè)氨基酸的多聚蛋白錨定到細(xì)胞膜，這個(gè)表面糖蛋白在病毒表面表達(dá)，在病毒感染的過(guò)程中與細(xì)胞受體相互作用。對(duì)OPAV NM株囊膜蛋白(ENV)的結(jié)構(gòu)研究表明,α螺旋和β折疊所占比例相對(duì)較多，也具有多處轉(zhuǎn)角及無(wú)規(guī)則卷曲[28]。科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白111(Zfp111)在細(xì)胞中與Env相互作用，從而參與細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，綿羊肺腺瘤病毒囊膜Zfp111可以實(shí)現(xiàn)共表達(dá)，Env-Zfp111相互作用可能引起轉(zhuǎn)錄方面的改變[29]。同樣，地方性鼻腫瘤病毒能夠轉(zhuǎn)化成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞，并能誘發(fā)小鼠肺腫瘤[30]。其表面亞基可能通過(guò)與HYAL-2的相互作用在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用[31-32]。

綿羊肺腺瘤病毒的跨膜糖蛋白包含YXXM序列，這個(gè)序列具有潛在的與磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)結(jié)合的特性[33]。PI3K/Akt/mTOR通路與綿羊肺腺瘤病毒、鼻腫瘤病毒誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化各種細(xì)胞系有關(guān)，這條信號(hào)通路是在生理和病理情況下細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的關(guān)鍵，這條信號(hào)通路可以被多種因素激活，如激素、生長(zhǎng)因子或突變的酪氨酸激酶途徑[34]。PI3K/Akt通路的激活可以干擾控制細(xì)胞生長(zhǎng)和存活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。在綿羊肺腺瘤病毒載體的轉(zhuǎn)化細(xì)胞中，可以通過(guò)Akt /蛋白激酶B即PI3K下游的激酶的磷酸化的來(lái)起到激活作用[35]。Akt在來(lái)自腫瘤的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞的活化比較低，這些原代細(xì)胞對(duì)表皮生長(zhǎng)因子即對(duì)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化劑的刺激不敏感，這意味著這一途徑在感染綿羊肺腺瘤病毒原代細(xì)胞中出現(xiàn)反常[35]。與大多數(shù)的癌癥一樣，羊肺腫瘤和來(lái)自腫瘤的肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞均表現(xiàn)出高水平的端粒酶活性。

Ras/MEK/MAPK信號(hào)通路也與綿羊肺腺瘤病毒細(xì)胞系的轉(zhuǎn)化有關(guān)[36]。被激活MAPKs可以被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)行磷酸化和激活轉(zhuǎn)錄因子，從而引起細(xì)胞增殖，細(xì)胞分化和凋亡的基因的激活。這條途徑已被證實(shí)在綿羊肺腺瘤病毒轉(zhuǎn)化的某些細(xì)胞系中是重要的轉(zhuǎn)變[36-37]。RALBP1是Ras通路中的一種細(xì)胞蛋白，可以與OPAV包囊相互作用，研究表明包膜糖蛋白(Env)具有致癌特性，其表達(dá)足以誘導(dǎo)體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肺腺癌，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中二者可以形成RALBP1/Env復(fù)合物[35]。通過(guò)利用siRNA技術(shù)證實(shí)了RALBP1參與誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和在mTOR信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用[35]。

除此之外，在體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中，綿羊肺腺瘤病毒可以激活很多蛋白，這些蛋白可以通過(guò)信號(hào)通路控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和命運(yùn)。所涉及的蛋白質(zhì)似乎是依賴于細(xì)胞的類型和起源，這也證實(shí)了這種機(jī)制在控制病毒感染的靶細(xì)胞，如肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞[38]。品種的差異表明，宿主的遺傳成分可能影響OPA的發(fā)病機(jī)制，對(duì)latxa乳品羊的遺傳關(guān)聯(lián)研究，候選基因包括細(xì)胞因子和受體和先天免疫基因，幾個(gè)候選基因與OPA的抗性或易感性顯著相關(guān)，即CCR5和MX1[39]。山羊和綿羊肺臟、皮膚、血液基因組中均存在甲基化和非甲基化的內(nèi)源性肺腺瘤病毒啟動(dòng)子[40]。研究發(fā)現(xiàn)，在鼻腫瘤組織中存在著C-myc、CEBPA甲基化異常，GADD45β和THBS1基因、DNMT1、C-MYC和CEBPA的表達(dá)上調(diào)，p53和thbsi表達(dá)下調(diào)[41]。在綿羊肺腺瘤病毒感染的病羊肺臟組織中， kras基因第1外顯子檢測(cè)出突變，核苷酸突變?yōu)辄c(diǎn)為35G→T，編碼的氨基酸位于第12密碼子為12G→V[42]。鼻內(nèi)腺瘤組織中DNMT3b基因甲基化可以引起腫瘤相關(guān)基因失活或激活，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[43]。

5　小結(jié)與展望

5.1獸醫(yī)學(xué)意義

綿羊肺腺瘤病毒和鼻腫瘤病毒可以誘導(dǎo)動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，是影響動(dòng)物健康的重要因素，綿羊肺腺瘤給許多養(yǎng)羊國(guó)家造成經(jīng)濟(jì)和福利問(wèn)題，但是目前沒(méi)有有效的疫苗或治療方法[39]。盡管對(duì)OPA的病原體進(jìn)行了的比較深入的研究，病毒的致瘤作用在細(xì)胞系已進(jìn)行了很大程度的研究，但其誘導(dǎo)體內(nèi)腫瘤的起始反應(yīng)有待進(jìn)一步闡明。根據(jù)已發(fā)表地方性鼻內(nèi)腫瘤病毒(ENTV)SC毒株的序列建立的RT-PCR檢測(cè)技術(shù)，可用于山羊ENTV臨床診斷和實(shí)驗(yàn)室研究[44]。OPA的診斷還需要發(fā)展病理技術(shù)、免疫組化等[45]。隨著科學(xué)的發(fā)展，進(jìn)一步闡明病毒的生物學(xué)特性，免疫機(jī)理等有可能成為未來(lái)研究的熱點(diǎn)，從而為該病疫苗的研制及防控等提供重要參考。另一方面，感染的動(dòng)物肺模型的發(fā)展是一種重要的研究工具，對(duì)未來(lái)的研究具有重要意義，應(yīng)該引起科技工作者足夠的重視。

5.2醫(yī)學(xué)意義

在世界范圍內(nèi)，肺癌是導(dǎo)致人類癌癥死亡的主要原因，每年大約有150萬(wàn)人死亡，只有很少的動(dòng)物模型可用于其研究，盡管新靶點(diǎn)藥物研究取得了一定進(jìn)展，但不到15%的肺癌患者可以實(shí)現(xiàn)5年存活。有報(bào)告指出綿羊肺腺瘤病病毒或地方性鼻腫瘤病毒與人體細(xì)胞可能存在相互作用。通過(guò)對(duì)肺進(jìn)行免疫組化染色使用特定的抗綿羊肺腺瘤病毒抗體，可以在人類鱗屑表達(dá)腺癌以及其他類型的肺腺癌表達(dá)[46-47]。在Sardinian鱗屑狀腺癌患者和在非洲癌癥患者的血液中中檢測(cè)到了OPAV基因組[47-48]。關(guān)于綿羊肺腺瘤病毒或地方性鼻腫瘤病毒或相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒與人類鱗屑的腺癌之間可能的聯(lián)系還沒(méi)有確鑿的答案。促使我們進(jìn)一步對(duì)特定的人口進(jìn)行深入的流行病學(xué)研究，比如居住在綿羊肺腺瘤病毒或地方性鼻腫瘤病毒流行區(qū)的人群，以及與小反芻動(dòng)物經(jīng)常接觸的人群。它們與人類癌癥的潛在聯(lián)系應(yīng)該得到深入的研究，對(duì)肺腺瘤的進(jìn)一步研究可能會(huì)打開(kāi)治療鱗腺癌新的方法。對(duì)綿羊肺腺瘤病毒和鼻腫瘤病毒的深入研究也許可以幫助我們?cè)诎┌Y生物學(xué)領(lǐng)域有新的發(fā)現(xiàn)。

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Progress on Respiratory System Tumours Induced by Retroviruses in Small Ruminants

Lü Yong-zhi

(Chongqing Three Gorges Vocation College,Chongqing, 404155,China)

Retroviruses can induce animals to produce various types of tumors.Ovine pulmonary adenocarcinoma virus (OPAV) and enzootic nasal tumour virus (ENTV) can respectively induce ovine pulmonary adenocarcinoma and nasal adenocarcinoma.Viral nucleic acids were detected in the lymphoid tissues of naturally infected animals,mononuclear cells,B lymphocytes,T lymphocytes and alveolar macrophages.OPAV and ENTV can induce deep tissue tumor of the lung,so affect epithelial cells.In this paper, the cell tropism,tissue specificity and the molecular mechanism of inducing tumor were discussed. The research on the infectious respiratory tumors of small ruminants is not only important for the prevention and treatment of the disease,reducing the economic loss, but also has the reference significance to the research of human infectious respiratory tumors.

small ruminant animal;respiratory tumour;Ovine pulmonary adenocarcinoma virus;Enzootic nasal tumour virus

2016-02-24

重慶市教委科技項(xiàng)目(KJ1503406);重慶三峽職業(yè)學(xué)院教學(xué)團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目(JXTD201303);重慶三峽職業(yè)學(xué)院精品課程建設(shè)項(xiàng)目(JPKC2013017)

呂永智(1978-)，男，重慶綦江人,副教授，碩士,主要從事分子病理與藥物干預(yù)研究。

S857.4;S852.659.3

A

1007-5038(2016)08-0082-05