董振，雷倩，劉力超，崔紅娟

?

長(zhǎng)壽蛋白SIRT6在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

董振1，雷倩1，劉力超2，崔紅娟1

1 西南大學(xué) 家蠶基因組生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 生物技術(shù)學(xué)院，重慶 400716 2 河北醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 皮膚科，河北 石家莊 050051

SIRT6作為組蛋白去乙酰化轉(zhuǎn)移酶 (Histone deacetylases，HDACs) 第三家族長(zhǎng)壽蛋白 (Sirtuins，SIRTs) 中的一員，具有多種催化酶活性，且在抗衰老、染色質(zhì)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、糖脂代謝、DNA損傷修復(fù)等生物學(xué)過(guò)程中起著重要的作用。近年來(lái)的證據(jù)表明，SIRT6的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且在多種腫瘤中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，比如肝癌、肺癌、乳腺癌和生殖系統(tǒng)腫瘤等。但是由于SIRT6功能的多樣性，及其上下游信號(hào)通路的復(fù)雜性，SIRT6在腫瘤中可能扮演著雙重角色。在大多數(shù)情況下，SIRT6扮演著抑癌基因的角色，少數(shù)情況下，SIRT6卻又發(fā)揮著促癌作用。本文結(jié)合目前本實(shí)驗(yàn)室的研究，闡述了近幾年來(lái)關(guān)于SIRT6在多種腫瘤發(fā)生及發(fā)展中的最新發(fā)現(xiàn)，總結(jié)了其作用機(jī)制，并對(duì)其研究及應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

SIRT6，腫瘤發(fā)生，腫瘤發(fā)展，沃伯格效應(yīng)，去乙?；D(zhuǎn)移酶

隨著近年來(lái)腫瘤分子及細(xì)胞生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，表觀遺傳修飾在腫瘤的形成和發(fā)展中扮演著重要的角色。第Ⅲ類(lèi)組蛋白去乙酰化轉(zhuǎn)移酶 (Class Ⅲ histone deacetylases，Class Ⅲ HDACs)，通常被稱(chēng)為長(zhǎng)壽蛋白 (Sirtuins，SIRTs)，是一類(lèi)高度保守的蛋白，與啤酒酵母中的Sir2 (Silent information regulator 2，沉默信息調(diào)節(jié)蛋白2) 同源[1]。該類(lèi)蛋白具有腺嘌呤二核苷酸 (Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+) 依賴(lài)的去乙?；?(Deacetylases) 和/或單ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶 (Mono-[ADP-ribosyl] transferases) 活性。在哺乳動(dòng)物中，Sirtuins有7種，因其結(jié)構(gòu)差異分為4類(lèi)[2]：SIRT1、SIRT2和SIRT3屬于Ⅰ類(lèi)，SIRT4屬于Ⅱ類(lèi)，SIRT5 屬于Ⅲ類(lèi)，SIRT6和SIRT7屬于Ⅳ類(lèi)。它們的定位各不相同：SIRT6和SIRT7定位于細(xì)胞核中，SIRT1和SIRT2定位在細(xì)胞質(zhì)中，SIRT3、SIRT4和SIRT5則定位在線(xiàn)粒體中，其中SIRT1和SIRT3也可以穿梭到細(xì)胞核中[3-4]。它們?cè)诩?xì)胞中靶標(biāo)細(xì)胞質(zhì)、線(xiàn)粒體或者細(xì)胞核中大量蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，從而發(fā)揮不同的功能和作用。在酵母、線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅和老鼠中，長(zhǎng)壽蛋白都被證明在壽命的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵的作用[1,5-7]。因?yàn)樗ダ吓c腫瘤的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，長(zhǎng)壽蛋白也在腫瘤的病理形成和發(fā)展的重要通路中發(fā)揮著各種不同的功能。

作為一個(gè)長(zhǎng)壽蛋白中的關(guān)鍵成員，SIRT6具有多種催化功能，包括去乙?；?(Deacetylation)[3]、單ADP-核糖基化 (Mono adenosine diphosphate ribosylation)[8]以及去脂肪酰化 (De-fatty-acylation)，如去N-豆蔻?；?(De-N-myristoylation) 和去S-棕櫚?；?(De-S-palmitoylation) 等[9]。SIRT6參與多種生物學(xué)過(guò)程，包括衰老、染色質(zhì)調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、糖代謝、脂肪代謝、DNA損傷修復(fù)、rRNA合成、mRNA加工、干細(xì)胞分化、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)發(fā)育和生物節(jié)律等。而且SIRT6與多種疾病，如心血管疾病、慢性阻塞性肺病、糖尿病、骨骼相關(guān)疾病、視網(wǎng)膜病變、肝病等的發(fā)生及演進(jìn)密切相關(guān)。除此之外，最近相關(guān)研究表明SIRT6與腫瘤的形成[10]和腫瘤的發(fā)展[11]也有密切的聯(lián)系，并且與癌癥患者的存活率顯著相 關(guān)[12-13]。這篇綜述中闡述了SIRT6在腫瘤發(fā)生及發(fā)展中的研究進(jìn)展，總結(jié)了其作用機(jī)制，并對(duì)其研究和應(yīng)用前景進(jìn)行展望。

1 SIRT6簡(jiǎn)介

人類(lèi)的SIRT6基因位于第19號(hào)染色體 (19p13.3)，含有8個(gè)外顯子。其序列由1 068個(gè)寡核苷酸組成，可以編碼含有355個(gè)氨基酸的蛋白，蛋白分子質(zhì)量約為39.1 kDa，等電點(diǎn)為9.12[14]。SIRT6的N端延伸 (N-terminal extension，NTE) 在核染色質(zhì)的聯(lián)會(huì)和核心域的催化過(guò)程中起著決定性的作用，而C端的延伸 (C-terminal extension，CTE) 在細(xì)胞核的定位中起著重要的作用[15]。SIRT6的CTE結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)7氨基酸序列的核定位信號(hào)，當(dāng)這段序列突變后，SIRT6會(huì)定位于細(xì)胞質(zhì)中[15]。但也有研究表明，SIRT6也會(huì)存在于細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，從而行使其去脂肪酰化功能[9]。相對(duì)于Ⅰ型和Ⅱ型HDACs，Siruins中的Zn2+并不參與去乙?；磻?yīng)，而僅僅維持其具有催化活性的構(gòu)型[16]。與其他Sirtuins不同的是，SIRT6擁有一個(gè)張開(kāi)的鋅指結(jié)構(gòu)域，而無(wú)連接鋅指基序和羅斯曼褶皺域的一個(gè)螺旋束 (Helix bundle)，并且缺乏一個(gè)保守的、高度靈活的NAD+結(jié)合環(huán)，取而代之的只是一個(gè)穩(wěn)定的單螺旋，這使得SIRT6不能向其他Sirtuins一樣在缺乏乙?；孜锏耐瑫r(shí)也能結(jié)合NAD+，從而大大降低其去乙酰化酶的活性[17]。但是，SIRT6的晶體結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)比較大的疏水袋，可以容納長(zhǎng)鏈脂肪?；鶊F(tuán)，并且與脂肪酰肽主鏈中的C=O和N-H以氫鍵相結(jié)合，從而使其具有去脂肪?；傅幕钚訹9]。SIRT6主要表達(dá)在肝臟、心臟以及肌肉中[7]。SIRT6特殊的結(jié)構(gòu)決定了其與眾不同的功能，而且SIRT6功能多種多樣，參與了多種生物學(xué)過(guò)程。

2 SIRT6與腫瘤

SIRT6在調(diào)節(jié)衰老及糖代謝中發(fā)揮著重要作用，而衰老和糖代謝與癌癥的發(fā)生發(fā)展密不可分。癌細(xì)胞的持久分裂能力與導(dǎo)致人死亡的衰老過(guò)程看起來(lái)似乎是對(duì)立的，但是，癌變和衰老過(guò)程的分子及細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)卻是極為相似的?；蚪M不穩(wěn)定、端粒功能、活性氧、自噬和代謝等都在癌癥和衰老中扮演著類(lèi)似的作用[18]。其中，糖代謝在癌癥中的意義顯得尤為重要。早在1930年，德國(guó)生物化學(xué)家?jiàn)W托·沃伯格 (Otto Warburg，1883?1970) 就發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生能量的方式與正常細(xì)胞有著很大的差異，正常細(xì)胞主要依靠線(xiàn)粒體氧化呼吸作用產(chǎn)生能量，而大多數(shù)腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下依然通過(guò)產(chǎn)能率極低的糖酵解作用來(lái)供能，而且惡性腫瘤細(xì)胞通常的糖酵解率是正常組織的200倍[19]，這一現(xiàn)象稱(chēng)為沃伯格效應(yīng) (Warburg effect)。沃伯格認(rèn)為惡性腫瘤的這種代謝的變化是癌癥發(fā)生的根本原因。近年來(lái)，隨著研究的深入，人們?cè)絹?lái)越接受葡萄糖代謝的異常是癌癥發(fā)生發(fā)展中重要的標(biāo)志之一[20]。

作為糖代謝重要的調(diào)節(jié)子，SIRT6的功能決定了其在癌癥中扮演的特殊角色。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6的缺失不需要激活其他已知癌基因的情況下就可以引起腫瘤的形成，且轉(zhuǎn)化的SIRT6缺失細(xì)胞由于缺乏能夠與MYC和HIF1α結(jié)合的并抑制其轉(zhuǎn)錄活性的SIRT6，使得糖酵解增加并上調(diào)糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)，刺激核糖體生成，從而促進(jìn)腫瘤的異常增殖[21]，這表明SIRT6在腫瘤形成及維持過(guò)程中起著重要的作用。除此之外，臨床樣本分析也發(fā)現(xiàn)SIRT6在多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)，且其表達(dá)水平與患者預(yù)后密切相關(guān)[10]。過(guò)表達(dá)SIRT6能夠引起多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，而對(duì)正常細(xì)胞及非轉(zhuǎn)化細(xì)胞沒(méi)有影響；這種凋亡效應(yīng)是由p53和p73介導(dǎo)的，依賴(lài)于SIRT6的單ADP-核糖基化轉(zhuǎn)移酶活性，而非去乙?；富钚訹22]。隨著研究的進(jìn)一步深入，SIRT6被證明在多種腫瘤，如肝癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等中具有重要的作用，這些作用不僅僅是與癌癥的發(fā)生有關(guān)，也與其隨后的發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 SIRT6與肝癌

肝癌 (Liver cancer) 是世界上男性第五大最常見(jiàn)腫瘤，第二大癌癥死因，是女性第七大最常見(jiàn)腫瘤，第六大癌癥死因[23]。研究顯示，SIRT6與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，SIRT6缺失更容易形成腫瘤，肝癌組織中SIRT6的表達(dá)也普遍降低，且SIRT6與肝細(xì)胞癌 (Hepatocellular carcinoma，HCC) 病人的低分化型、較高的AFP水平以及預(yù)后和復(fù)發(fā)情況明顯相關(guān)[24-25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在SIRT6缺失小鼠的肝臟細(xì)胞中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HCC相關(guān)的表面分子標(biāo)記如甲胎蛋白 (Alpha-fetoprotein，AFP)、胰島素樣生長(zhǎng)因子2 (Insulin-like growth factor 2，IGF2)、磷脂酰肌醇聚糖-3 (Glypican-3，GPC3) 及H19表達(dá)顯著上調(diào)[12]；而在肝癌起始特異性的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)，增高SIRT6的表達(dá)能夠降低肝癌的發(fā)生[26]。以上這些研究結(jié)果表明SIRT6能夠抑制肝癌的發(fā)生。

除此之外，研究顯示SIRT6與肝癌的病理發(fā)展也密切相關(guān)。在肝細(xì)胞癌細(xì)胞系HepG2中敲低SIRT6明顯促進(jìn)增殖，而過(guò)表達(dá)SIRT6則激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 (Extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK1/2) 通路，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡并降低了活性氧及超氧化物陰離子的水平[25]。在HCC細(xì)胞上的實(shí)驗(yàn)也證明，SIRT6下調(diào)對(duì)凋亡不敏感，而過(guò)表達(dá)SIRT6后，HCC細(xì)胞對(duì)死亡受體CD95刺激及化療引起的凋亡敏感性增加[12]。而且，SIRT6能夠被組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶MOF (Males absent on the first) 轉(zhuǎn)錄激活，降低其調(diào)節(jié)的下游蛋白Survivin、Afp、IGF2、H19及GPC3的表達(dá)[24]。

雖然上述的結(jié)果已經(jīng)明確了SIRT6在肝癌中的抑癌效應(yīng)，但是也有研究發(fā)現(xiàn)SIRT6在某些肝癌中可能是促進(jìn)癌變進(jìn)程的。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，SIRT6在肝癌組織中的表達(dá)水平要高于癌旁組織，但是預(yù)后卻沒(méi)有明顯的相關(guān)性[27]。但是有實(shí)驗(yàn)確實(shí)證實(shí)SIRT6能夠通過(guò)抑制細(xì)胞衰老，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (Transforming growth factor，TGF-1β)、H2O2及HClO介導(dǎo)的肝癌發(fā)生[28]。雖然如此，SIRT6促肝癌的效應(yīng)目前還不能完全證實(shí)，需要進(jìn)一步充分驗(yàn)證。

以上結(jié)果表明，SIRT6與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在大多數(shù)情況下，SIRT6是以一個(gè)抑癌基因的角色發(fā)揮著抑制肝癌發(fā)生、控制肝癌進(jìn)展的作用。但是因?yàn)楦伟┑漠愘|(zhì)性比較強(qiáng)，而且SIRT6功能也具有多樣性，因此SIRT6在肝癌病理發(fā)展中的效應(yīng)不可一概而論，尚需要更多的研究去證實(shí)。

2.2 SIRT6與肺癌

在世界范圍內(nèi)，肺癌 (Lung cancer) 是人類(lèi)中致死率最高的癌癥[23]。研究顯示，SIRT6在肺癌中，尤其是非小細(xì)胞肺癌 (Non-small cell lung cancer，NSCLC) 中也表現(xiàn)出顯著的抑癌效應(yīng)。在NSCLC組織及細(xì)胞系中，SIRT6 mRNA及蛋白水平表達(dá)普遍降低[29]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SIRT6能夠抑制Twist1的表達(dá)，從而抑制NSCLC細(xì)胞的增殖[29]。而且在NSCLC細(xì)胞系A(chǔ)549中過(guò)表達(dá)SIRT6能夠增加對(duì)放療的敏感性，抑制其增殖，引起細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，誘發(fā)凋亡[30]。

但也有研究顯示，SIRT6在肺癌中的作用與其在細(xì)胞中的定位有關(guān)。在98例NSCLC的臨床樣本中，相比較其他SIRT6的定位，SIRT6在胞質(zhì)高表達(dá)而細(xì)胞核內(nèi)低表達(dá)的病人擁有更惡性的腫瘤、更低的總生存率、更短的無(wú)復(fù)發(fā)生存期[31]。而且SIRT6在肺癌中作用復(fù)雜性還遠(yuǎn)不及此，因?yàn)镾IRT6下調(diào)后，使得肺癌細(xì)胞對(duì)于化療和放療更加敏感。研究顯示，在NSCLC中，c-AMP信號(hào)能夠通過(guò)抑制Raf-MEK-ERK通路促進(jìn)SIRT6的泛素-蛋白酶體降解過(guò)程，降低SIRT6的表達(dá)，使得細(xì)胞對(duì)于放療引起的凋亡或者自噬更加敏感[32]；而且SIRT6的降低使核因子-κB (NF-κB) 和自噬標(biāo)志蛋白Beclin1的表達(dá)也降低了，從而增加了肺腺癌細(xì)胞系對(duì)紫杉醇的敏感性[31]。

綜合以上研究結(jié)果，SIRT6與肺癌的病理發(fā)展密切相關(guān)，尤其是在調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞對(duì)放療及化療的耐受性方面發(fā)揮著重要作用。上調(diào)或者下調(diào)SIRT6都降低了肺癌細(xì)胞的耐藥性，這可能是SIRT6功能的復(fù)雜性所引起的。但是SIRT6在肺癌中的作用機(jī)制尚不夠明確，尚需進(jìn)一步深入研究。

2.3 SIRT6與乳腺癌

在世界范圍內(nèi)，乳腺癌 (Breast cancer，BC) 是女性因惡性腫瘤死亡的首要原因[33]。SIRT6在乳腺癌中的作用主要也是與耐藥性相關(guān)，研究結(jié)果同樣也有很大的分歧。有些研究者發(fā)現(xiàn)SIRT6能夠使得乳腺癌細(xì)胞獲得耐藥性。研究顯示，SIRT6的高表達(dá)與乳腺癌病人較低的預(yù)后生存率相關(guān)，SIRT6能夠通過(guò)乙酰化FOXO1/3/4 (Forkhead box protein O1/3/4) 介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)來(lái)應(yīng)答紫杉醇及表柔比星引起的DNA損傷，從而使乳腺癌細(xì)胞獲得耐藥性[34]。

然而，有些研究者卻發(fā)現(xiàn)SIRT6的功能并非如此，而是行使抑癌基因的功能。SIRT6的下調(diào)能夠增加糖代謝水平，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[35]。另一項(xiàng)研究顯示，乳腺癌病人的預(yù)后生存率與SIRT6的表達(dá)水平呈正相關(guān)，而與其第338位絲氨酸的磷酸化水平呈負(fù)相關(guān)[36]，這說(shuō)明SIRT6在乳腺癌中的作用與其自身的轉(zhuǎn)錄后修飾也有關(guān)系。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SIRT6的Ser338位點(diǎn)磷酸化后會(huì)導(dǎo)致SIRT6被降解，當(dāng)敲低SIRT6后，會(huì)降低乳腺癌細(xì)胞對(duì)乳腺癌治療藥物曲妥單抗 (Trastuzumab，Herceptin) 的敏感性；而且增加一個(gè)非磷酸化的SIRT6突變體會(huì)增加乳腺癌耐藥株對(duì)曲妥單抗的敏感性[36]。

綜合以上結(jié)果，SIRT6在乳腺癌中扮演著癌基因或者抑癌基因雙重角色，且SIRT6的作用效應(yīng)受到明顯的轉(zhuǎn)錄后修飾，但SIRT6作用的具體機(jī)制尚未明確。有研究顯示在乳腺癌中SIRT6啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與正常組織比較，并沒(méi)有明顯的特異性，且在侵襲性乳腺癌中SIRT6啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)與其表達(dá)水平也沒(méi)有明顯的相關(guān)性[37]。這表明，在乳腺癌中SIRT6的表達(dá)模式可能并不受甲基化的調(diào)控，而是通過(guò)其他表觀遺傳作用調(diào)控表達(dá)的，具體的機(jī)制目前尚需進(jìn)一步研究。

2.4 SIRT6與生殖系統(tǒng)腫瘤

生殖系統(tǒng)腫瘤 (Genital system tumors) 是發(fā)生于男性和女性生殖器官的腫瘤的總稱(chēng)，包括陰道癌 (Vaginal cancer)、陰莖癌 (Penis cancer)、前列腺癌 (Prostate cancer)、外陰癌 (Vulva cancer)、卵巢癌 (Ovary cancer)、子宮內(nèi)膜癌 (Endometrial cancer) 和輸卵管癌 (Carcinoma of fallopian tube) 等，其中尤以前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌發(fā)病率最高，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)生殖健康。在前列腺中，SIRT6可能扮演著癌基因的角色。研究顯示，相對(duì)于正常及癌旁組織，SIRT6在前列腺癌中高表達(dá)，下調(diào)SIRT6的表達(dá)能夠引起細(xì)胞周期阻滯在G1期、凋亡、DNA損傷，降低BCL2的表達(dá)；除此之外，SIRT6缺失細(xì)胞降低了細(xì)胞活力，并促進(jìn)了化療敏感性[38]。在子宮內(nèi)膜癌中，SIRT6扮演著雙重角色。一方面，SIRT6在子宮內(nèi)膜癌患者的子宮抽取物中高表達(dá)，是子宮內(nèi)膜癌的潛在的標(biāo)記之一[39]；另一方面，SIRT6的表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系A(chǔ)N3CA和KLE的增殖能力呈負(fù)相關(guān)，且過(guò)表達(dá)SIRT6能夠抑制抗凋亡蛋白survivin的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[40]。在卵巢癌中，SIRT6則扮演著抑癌基因的角色。SIRT6在卵巢癌中表達(dá)水平普遍降低，且在卵巢癌細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)SIRT6能夠抑制細(xì)胞增殖，而下調(diào)SIRT6促進(jìn)了Notch3的表達(dá)，從而增加了細(xì)胞生長(zhǎng)[41]。

綜合以上結(jié)果，SIRT6在幾種生殖系統(tǒng)腫瘤中起著關(guān)鍵作用，但分歧較大，既在前列腺癌中表現(xiàn)出促癌功能，又在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中表現(xiàn)出抑癌功能，這顯示出SIRT6功能多樣性和腫瘤的高異質(zhì)性。因此在臨床應(yīng)用的時(shí)候，需要對(duì)不同的腫瘤進(jìn)行進(jìn)一步的分型檢測(cè)，以滿(mǎn)足日益熱化的個(gè)體化治療要求。

2.5 SIRT6與結(jié)直腸癌

作為消化系統(tǒng)最主要的惡性腫瘤之一，結(jié)腸癌是世界上女性腫瘤發(fā)生率的第2位，男性腫瘤發(fā)生率的第3位[42]。在早期的研究中，SIRT6在結(jié)腸癌細(xì)胞系SW480中被證明與能夠抑制腫瘤的GCIP/CCNDBP1相互結(jié)合，暗示著SIRT6可能在結(jié)腸的發(fā)生和演進(jìn)中起著重要的作用[43]。而且在結(jié)腸癌細(xì)胞中增加具有促癌作用的脂肪滴會(huì)導(dǎo)致PI3K依賴(lài)的FOXO3a降低，進(jìn)一步下調(diào)SIRT6[44]。隨后有研究證明，USP10能夠通過(guò)維持SIRT6的穩(wěn)定性，阻礙細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤形 成[11]。同樣地，SIRT6除了上述的抑癌功能外，也可能起著癌基因的功能。研究顯示，在結(jié)腸癌中食物來(lái)源的異硫氰酸酯 (Isothiocyanates，ITCs) 能夠下調(diào)包括SIRT6在內(nèi)的幾個(gè)去乙?；福瑥亩沟萌鏑tIP等一些關(guān)鍵的DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)蛋白的乙?；?，并促進(jìn)其隨后的降解，使得DNA雙鏈斷裂，細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯，引發(fā)自噬和凋亡[45]。

綜上可見(jiàn)，SIRT6在結(jié)直腸癌中可能扮演著抑癌基因的角色，但是相關(guān)的研究目前還不夠深入，且其機(jī)制也未十分明確，還需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。

2.6 SIRT6與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 (Squamous cell carcinoma of the head and neck，SCCHN) 是發(fā)生于頭頸部最常見(jiàn)的癌癥之一，近年來(lái)其發(fā)生率不斷升高[46]。相對(duì)于非腫瘤組織，包括SIRT6在內(nèi)的Surtuins家族在SCCHN中的表達(dá)顯著降低，雖然其他Sirtuins在其發(fā)生的晚期表達(dá)水平顯著低于早期，但SIRT6并沒(méi)有顯著性差異[47]。然而在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌病人的外周血中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，SIRT6的表達(dá)顯著高于正常人，這表明SIRT6可以作為頭頸部鱗狀細(xì)胞癌早期檢測(cè)的標(biāo)志之一[48]。雖然這些研究尚處于初步階段，但是SIRT6在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中的重要作用是明確的，對(duì)其具體機(jī)制尚值得進(jìn)一步研究。

2.7 SIRT6與其他腫瘤

除了上述腫瘤外，SIRT6在其他腫瘤中目前的研究還較少，但是也發(fā)揮著重要的作用。在有些腫瘤中，如胃癌、膀胱癌和膠質(zhì)瘤，SIRT6是一個(gè)腫瘤抑制因子。在胃癌組織中，SIRT6蛋白和mRNA較癌旁組織均呈現(xiàn)低表達(dá)[49]；免疫組化顯示在T2-T4期的肌肉入侵性尿道上皮癌中SIRT6的表達(dá)顯著降低，且功能研究發(fā)現(xiàn)SIRT6抑制糖酵解及細(xì)胞增殖[13]。在膠質(zhì)瘤中，SIRT6普遍低表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)SIRT6能夠去乙?；疕3K9，降低PCBP2的表達(dá)，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖[50]。

而在其他一些腫瘤中，如胰腺癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、慢性淋巴性白血病及喉癌等，SIRT6似乎扮演著癌基因的功能。在胰腺癌中，SIRT6能夠促進(jìn)促炎因子IL-8及TNF-α的表達(dá)，并通過(guò)激活瞬時(shí)受體電位M型2 (Transient receptor potential melastatin 2，TRPM2) 增強(qiáng)Ca2+應(yīng)激，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的遷移[51]，且SIRT6抑制劑喹唑啉二酮類(lèi)化合物能夠增加胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性[52]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，SIRT6皮膚特異性敲除小鼠抑制了腫瘤的發(fā)生，且SIRT6能夠通過(guò)抑制腺苷酸活化蛋白激酶 (Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK) 信號(hào)通路促進(jìn)環(huán)氧合酶-2 (Cyclooxygenase-2，COX-2) 的表達(dá)，從而促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖和存活；UVB照射皮膚角質(zhì)細(xì)胞增加了SIRT6的表達(dá)；皮膚鱗狀細(xì)胞癌的臨床分析也發(fā)現(xiàn)SIRT6的表達(dá)上調(diào)[53]。除此之外，相對(duì)于對(duì)照組，SIRT6在慢性淋巴性白血病病人血液中表達(dá)較高，且與腫瘤分級(jí)相關(guān)[54]。在多藥耐藥性人喉癌細(xì)胞中，SIRT6高表達(dá)，并與多藥耐藥性基因MDR1和MRP的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)相關(guān)[55]。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，SIRT6在Sirtuins家族中作用十分突出。作為一個(gè)具有多種功能的長(zhǎng)壽蛋白，SIRT6在多種疾病中發(fā)揮重要作用，尤其與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雖然目前的研究發(fā)現(xiàn)SIRT6在不同的腫瘤中發(fā)揮著不同的作用，但是總的來(lái)說(shuō)，SIRT6作為大多數(shù)腫瘤抑制子的功能被廣泛認(rèn)可。尤其是SIRT6作為抑制糖酵解的重要因子，在逆轉(zhuǎn)腫瘤的沃伯格效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。但是由于SIRT6功能的多樣化，且調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，在某些特定種類(lèi)的腫瘤中，也有可能扮演著癌基因的功能。如圖1所示，SIRT6作用機(jī)制的復(fù)雜性決定了其功能的多樣性，也使得SIRT6在腫瘤中的作用表現(xiàn)出促癌和抑癌的雙重性。

圖1 SIRT6在腫瘤發(fā)生及發(fā)展中的作用機(jī)制

當(dāng)然，SIRT6在腫瘤中的作用機(jī)制目前尚缺乏較為深入的研究。首先，SIRT6作用的上下游信號(hào)通路調(diào)節(jié)較為復(fù)雜，在何種情況下進(jìn)行何種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)是值得進(jìn)一步研究的方向。另外，SIRT6自身活性具有多樣性，除了去乙?；D(zhuǎn)移酶的活性外，還具有脂肪酰化、單ADP糖基化等功能，因此SIRT6自身活性的調(diào)節(jié)也很重要，這也是SIRT6在腫瘤中作用具有差異性的原因所在。除此之外，SIRT6抑制糖酵解，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞沃伯格效應(yīng)，使得腫瘤細(xì)胞代謝重編程，從而降低癌細(xì)胞惡性。SIRT6在糖代謝上的重要作用也是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，但是其機(jī)制還尚未十分清晰。最新的研究發(fā)現(xiàn)CyclinD1-CDK4復(fù)合物能夠通過(guò)不依賴(lài)細(xì)胞周期的方式調(diào)節(jié)糖代謝[56]，而具有抑癌作用的CyclinD1結(jié)合蛋白 (CyclinD1-binding protein 1，CCNDBP1) 能夠與SIRT6相互結(jié)合[43]。本實(shí)驗(yàn)室在此研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)SIRT6能夠直接與CyclinD1-CDK4復(fù)合物結(jié)合，調(diào)節(jié)其活性，從而逆轉(zhuǎn)多種腫瘤細(xì)胞中的沃伯格效應(yīng) (數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。最后，SIRT6作為藥物靶標(biāo)，目前尚未發(fā)現(xiàn)或開(kāi)發(fā)出其特異性的抑制劑和激活劑，雖然也有幾項(xiàng)針對(duì)SIRT6進(jìn)行設(shè)計(jì)新藥的相關(guān)研究[52,57]，但其效應(yīng)尚有待進(jìn)一步評(píng)估?？傊?，SIRT6在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，是腫瘤臨床診斷和治療中的潛在靶點(diǎn)。

REFERENCES

[1] Imai S, Armstrong CM, Kaeberlein M, et al. Transcriptional silencing and longevity protein sir2 is an nad-dependent histone deacetylase. Nature, 2000, 403(6771): 795–800.

[2] Frye RA. Phylogenetic classification of prokaryotic and eukaryotic sir2-like proteins. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 273(2): 793–798.

[3] Michishita E, Park JY, Burneskis JM, et al. Evolutionarily conserved and nonconserved cellular localizations and functions of human sirt proteins. Mol Biol Cell, 2005, 16(10): 4623–4635.

[4] Rajendran R, Garva R, Krstic-Demonacos M, et al. Sirtuins: molecular traffic lights in the crossroad of oxidative stress, chromatin remodeling, and transcription. J Biomed Biotechnol, 2011, 2011: 368276.

[5] Kanfi Y, Naiman S, Amir G, et al. The sirtuin sirt6 regulates lifespan in male mice. Nature, 2012, 483(7388): 218–221.

[6] Whitaker R, Faulkner S, Miyokawa R, et al. Increased expression of drosophila sir2 extends life span in a dose-dependent manner. Aging (Albany NY), 2013, 5(9): 682–691.

[7] Mostoslavsky R, Chua KF, Lombard DB, et al. Genomic instability and aging-like phenotype in the absence of mammalian sirt6. Cell, 2006, 124(2): 315–329.

[8] Liszt G, Ford E, Kurtev M, et al. Mouse sir2 homolog sirt6 is a nuclear ADP-ribosyltransferase. J Biol Chem, 2005, 280(22): 21313–21320.

[9] Jiang H, Khan S, Wang Y, et al. SIRT6 regulates TNF-α secretion through hydrolysis of long-chain fatty acyl lysine. Nature, 2013, 496(7443): 110–113.

[10] Sebastián C, Zwaans BM, Silberman DM, et al. The histone deacetylase sirt6 is a tumor suppressor that controls cancer metabolism. Cell, 2012, 151(6): 1185–1199.

[11] Lin ZH, Yang H, Tan C, et al. Usp10 antagonizes c-MYC transcriptional activation through sirt6 stabilization to suppress tumor formation. Cell Rep, 2013, 5(6): 1639–1649.

[12] Marquardt JU, Fischer K, Baus K, et al. Sirtuin-6-dependent genetic and epigenetic alterations are associated with poor clinical outcome in hepatocellular carcinoma patients. Hepatology, 2013, 58(3): 1054–1064.

[13] Wu MH, Dickinson SI, Wang X, et al. Expression and function of sirt6 in muscle invasive urothelial carcinoma of the bladder. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(10): 6504–6513.

[14] Mahlknecht U, Ho AD, Voelter-Mahlknecht S. Chromosomal organization and fluorescence in situ hybridization of the human sirtuin 6 gene. Int J Oncol, 2006, 28(2): 447–456.

[15] Tennen RI, Berber E, Chua KF. Functional dissection of sirt6: identification of domains that regulate histone deacetylase activity and chromatin localization. Mech Ageing Dev, 2010, 131(3): 185–192.

[16] Chakrabarty SP, Balaram H. Reversible binding of zinc insir2: structure and activity of the apoenzyme. Biochim Biophys Acta (BBA)-Proteins Proteom, 2010, 1804(9): 1743–1750.

[17] Pan PW, Feldman JL, Devries MK, et al. Structure and biochemical functions of sirt6. J Biol Chem, 2011, 286(16): 14575–14587.

[18] Finkel T, Serrano M, Blasco MA. The common biology of cancer and ageing. Nature, 2007, 448(7155): 767–774.

[19] Warburg O. On the origin of cancer cells. Science, 1956, 123(3191): 309–314.

[20] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011, 144(5): 646–674.

[21] Lyssiotis CA, Cantley LC. Sirt6 puts cancer metabolism in the driver's seat. Cell, 2012, 151(6): 1155–1156.

[22] Van Meter M, Mao ZY, Gorbunova V, et al. SIRT6 overexpression induces massive apoptosis in cancer cells but not in normal cells. Cell Cycle, 2011, 10(18): 3153–3158.

[23] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA: Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69–90.

[24] Zhang J, Liu H, Pan H, et al. The histone acetyltransferase hmof suppresses hepatocellular carcinoma growth. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 452(3): 575–580.

[25] Zhang ZG, Qin CY. Sirt6 suppresses hepatocellular carcinoma cell growth via inhibiting the extracellular signalregulated kinase signaling pathway. Mol Med Rep, 2014, 9(3): 882–888.

[26] Min LH, Ji Y, Bakiri L, et al. Liver cancer initiation is controlled by AP-1 through SIRT6-dependent inhibition of survivin. Nat Cell Biol, 2012, 14(11): 1203–1211.

[27] Wang JX, Yi Y, Li YW, et al. Down-regulation of sirtuin 3 is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma after resection. BMC Cancer, 2014, 14: 297.

[28] Feng XX, Luo J, Liu M, et al. Sirtuin 6 promotes transforming growth factor-β1/H2O2/HOCl-mediated enhancement of hepatocellular carcinoma cell tumorigenicity by suppressing cellular senescence. Cancer Sci, 2015, 106(5): 559–566.

[29] Han ZJ, Liu L, Liu YX, et al. Sirtuin SIRT6 suppresses cell proliferation through inhibition of Twist1 expression in non-small cell lung cancer. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(8): 4774–4781.

[30] Cai Y, Sheng ZY, Liang SX. Radiosensitization effect of overexpression of adenovirus-mediated SIRT6 on A549 non-small cell lung cancer cells. Asian Pac J Cancer Prev, 2014, 15(17): 7297–7301.

[31] Azuma Y, Yokobori T, Mogi A, et al. SIRT6 expression is associated with poor prognosis and chemosensitivity in patients with non-small cell lung cancer. J Surg Oncol, 2015, 112(2): 231–237.

[32] Kim EJ, Juhnn YS. Cyclic AMP signaling reduces sirtuin 6 expression in non-small cell lung cancer cells by promoting ubiquitin-proteasomal degradation via inhibition of the raf-mek-erk (raf/mitogen-activated extracellular signal- regulated kinase/extracellular signal- regulated kinase) pathway. J Biol Chem, 2015, 290(15): 9604–9613.

[33] Jacobo-Herrera NJ, Pérez-Plasencia C, Camacho-Zavala E, et al. Clinical evidence of the relationship between aspirin and breast cancer risk (review). Oncol Rep, 2014, 32(2): 451.

[34] Khongkow M, Olmos Y, Gong C, et al. SIRT6 modulates paclitaxel and epirubicin resistance and survival in breast cancer. Carcinogenesis, 2013, 34(7): 1476–1486.

[35] Choe M, Brusgard JL, Chumsri S, et al. The RUNX2 transcription factor negatively regulates SIRT6 expression to alter glucose metabolism in breast cancer cells. J Cell Biochem, 2015, 116(10): 2210–2226.

[36] Thirumurthi U, Shen J, Xia WY, et al. MDM2-mediated degradation of SIRT6 phosphorylated by AKT1 promotes tumorigenesis and trastuzumab resistance in breast cancer. Sci Signal, 2014, 7(336): ra71.

[37] Wang D, Li CL, Zhang XM. The promoter methylation status and mrna expression levels of ctcf and sirt6 in sporadic breast cancer. DNA Cell Biol, 2014, 33(9): 581–590.

[38] Liu YW, Xie QR, Wang BS, et al. Inhibition of SIRT6 in prostate cancer reduces cell viability and increases sensitivity to chemotherapeutics. Protein Cell, 2013, 4(9): 702–710.

[39] Colas E, Perez C, Cabrera S, et al. Molecular markers of endometrial carcinoma detected in uterine aspirates. Int J Cancer, 2011, 129(10): 2435–2444.

[40] Fukuda T, Wada-Hiraike O, Oda K, et al. Putative tumor suppression function of sirt6 in endometrial cancer. FEBS Lett, 2015, 589(17): 2274–2281.

[41] Zhang J, Yin XJ, Xu CJ, et al. The histone deacetylase SIRT6 inhibits ovarian cancer cell proliferation via down-regulation of Notch 3 expression. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2015, 19(5): 818–824.

[42] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Globocan 2012 v1.0, cancer incidence and mortality worldwide: Iarc cancerbase No. 11 [internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2013.

[43] Ma WB, Stafford LJ, Li DL, et al. GCIP/CCNDBP1, a helix-loop-helix protein, suppresses tumorigenesis. J Cell Biochem, 2007, 100(6): 1376–1386.

[44] Qi WT, Fitchev PS, Cornwell ML, et al. FOXO3 growth inhibition of colonic cells is dependent on intraepithelial lipid droplet density. J Biol Chem, 2013, 288(23): 16274–16281.

[45] Rajendran P, Kidane AI, Yu TW, et al. HDAC turnover, CtIP acetylation and dysregulated DNA damage signaling in colon cancer cells treated with sulforaphane and related dietary isothiocyanates. Epigenetics, 2013, 8(6): 612–623.

[46] Nu?o-Gonzalez A, Vicente-Martin FJ, Pinedo-Moraleda F, et al. High-risk cutaneous squamous cell carcinoma. Actas Dermo-Sifiliogr, 2012, 103(7): 567–578.

[47] Lai CC, Lin PM, Lin SF, et al. Altered expression ofgene family in head and neck squamous cell carcinoma. Tumour Biol, 2013, 34(3): 1847–1854.

[48] Lu CT, Hsu CM, Lin PM, et al. The potential of SIRT6 and SIRT7 as circulating markers for head and neck squamous cell carcinoma. Anticancer Res, 2014, 34(12): 7137–7143.

[49] Yu CS, Ding Y, Zeng D, et al. Expression and clinical significance of SIRT6 in gastric cancer. J Shanxi Med Univ, 2015, 46(3): 216–218 (in Chinese). 余長(zhǎng)壽, 丁瑜, 曾鍛, 等. 去乙?；?在胃癌中的表達(dá). 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 46(3): 216–218.

[50] Chen X, Hao B, Liu Y, et al. The histone deacetylase SIRT6 suppresses the expression of the rna-binding protein PCBP2 in glioma. Biochem Biophys Res Commun, 2014, 446(1): 364–369.

[51] Bauer I, Grozio A, Lasigliè D, et al. The NAD+-dependent histone deacetylase SIRT6 promotes cytokine production and migration in pancreatic cancer cells by regulating Ca2+responses. J Biol Chem, 2012, 287(49): 40924–40937.

[52] Sociali G, Galeno L, Parenti MD, et al. Quinazolinedione SIRT6 inhibitors sensitize cancer cells to chemotherapeutics. Eur J Med Chem, 2015, 102: 530–539.

[53] Ming M, Han WN, Zhao BZ, et al. SIRT6 promotes COX-2 expression and acts as an oncogene in skin cancer. Cancer Res, 2014, 74(20): 5925–5933.

[54] Wang JC, Kafeel MI, Avezbakiyev B, et al. Histone deacetylase in chronic lymphocytic leukemia. Oncology, 2011, 81(5/6): 325–329.

[55] Li HY. The exprimental research on expression of Sirtuins in laryngeal carcinoma and drug resistant cell lines[D]. Changchun: Jilin University, 2014 (in Chinese). 李涵宇. Sirtuins在喉癌細(xì)胞及其耐藥株中表達(dá)水平的實(shí)驗(yàn)研究[D]. 長(zhǎng)春: 吉林大學(xué), 2014.

[56] Lee Y, Dominy JE, Choi YJ, et al. Cyclin D1-Cdk4 controls glucose metabolism independently of cell cycle progression. Nature, 2014, 510(7506): 547–551.

[57] He B, Hu J, Zhang XY, et al. Thiomyristoyl peptides as cell-permeable Sirt6 inhibitors. Org Biomol Chem, 2014, 12(38): 7498–7502.

Function of SIRT6 in tumor initiation and progression

Zhen Dong1, Qian Lei1, Lichao Liu2, and Hongjuan Cui1

1 College of Biotechnology, State Key Laboratory of Silkworm Genome Biology, Southwest University, Chongqing 400716, China 2 Department of Dermatology, the Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, Hebei, China

As a member of the sirtuins family, also called Class III histone deacetylases (HDACs), SIRT6 has many catalytic enzyme activities and plays a pivotal role in biological processes including anti-aging, chromatin regulation, transcriptional control, glucose and lipid metabolism, and DNA damage repair. Recently, increasing evidences indicated that SIRT6 was related to initiation and development of tumors, such as hepatic cancer, lung cancer, breast cancer and genital system tumors. However, SIRT6 might play a dual role in tumorigenesis and progression. SIRT6 often acted as a tumor suppressor, but might play an oncogenic role. Based on our current study, we depicted the essential roles of SIRT6 in the initiation and progression of various tumors, and summarized its mode of actions, which might provide clues for cancer therapy.

SIRT6, tumor initiation, tumor development, Warburg effect, histone deacetylases (HDACs)

September 21, 2015; Accepted: November 3, 2015

董振, 雷倩, 劉力超, 等. 長(zhǎng)壽蛋白SIRT6在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用. 生物工程學(xué)報(bào), 2016, 32(7): 870–879.

Dong Z, Lei Q, Liu LC, et al. Function of SIRT6 in tumor initiation and progression. Chin J Biotech, 2016, 32(7): 870–879.

Supported by: National Natural Science Foundation of China (Nos. 31501100, 81502574).

Corresponding author: Hongjuan Cui. Tel: +86-23-68251713; Fax: +86-23-68251128; E-mail: hongjuan.cui@gmail.com, hcui@swu.edu.cn

國(guó)家自然科學(xué)基金 (Nos. 31501100, 81502574) 資助。

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-01-06 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1998.Q.20160106.1106.004.html

(本文責(zé)編 陳宏宇)