陳美婷，連　偉，幸　兵，姚　勇，馮　銘，王任直

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

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·論著·

男性垂體泌乳素腺瘤手術(shù)療效預(yù)測(cè)因子的分析

陳美婷，連偉，幸兵，姚勇，馮銘，王任直

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100730

目的探討男性垂體泌乳素腺瘤手術(shù)療效預(yù)測(cè)因素。方法回顧性分析184例男性垂體泌乳素腺瘤手術(shù)治療的臨床資料。結(jié)果術(shù)前血清泌乳素水平150～204 952 ng/ml，腫瘤最大徑6～70 mm，大腺瘤152例(82.6%)，鞍上生長(zhǎng)伴視交叉上抬(40.7%)為主；手術(shù)全切149例，術(shù)后即刻泌乳素水平較前下降182例(98.4%)，術(shù)后初始完全緩解57例(31.0%)，復(fù)發(fā)26例，復(fù)發(fā)率45.6%。腫瘤越大，手術(shù)全切的比例越小(P<0.05)。Ki- 67指數(shù)越高，復(fù)發(fā)率越高(P<0.001)，鞍內(nèi)生長(zhǎng)與其他生長(zhǎng)方式相比，復(fù)發(fā)率顯著降低(P<0.001)。術(shù)前血清泌乳素水平與手術(shù)切除程度無(wú)相關(guān)性(P=0.306)。結(jié)論術(shù)前腫瘤大小可預(yù)測(cè)手術(shù)切除程度，微腺瘤、鞍內(nèi)生長(zhǎng)、Ki- 67指數(shù)≤3是泌乳素腺瘤預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

泌乳素腺瘤；男性；外科手術(shù)；預(yù)測(cè)因子；復(fù)發(fā)

ActaAcadMedSin，2016,38(4)：383-387

垂體泌乳素腺瘤是常見(jiàn)的垂體腺瘤，占垂體功能性腺瘤40%～45%[1- 2]，一線治療以多巴胺能激動(dòng)劑為主，經(jīng)蝶手術(shù)治療為二線治療[1，3]。男性和女性垂體泌乳素腺瘤的生物學(xué)行為差異較大，女性以非侵襲性微腺瘤為主，男性則以侵襲性大腺瘤為主[4- 7]，兩者的治療及預(yù)后差別較大，男性泌乳素腺瘤對(duì)多巴胺能激動(dòng)劑敏感性差[7]，復(fù)發(fā)率比值比高達(dá) 11.8[5，8]。本研究總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院184例神經(jīng)外科手術(shù)治療的男性垂體泌乳素腺瘤，分析垂體泌乳素腺瘤手術(shù)療效的預(yù)測(cè)因素。

對(duì)象和方法

對(duì)象選取1990至2014年在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)治療的男性垂體泌乳素腺瘤病例184例。

方法整理年齡、病程、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、手術(shù)情況、術(shù)后病理結(jié)果及術(shù)后隨訪資料。侵襲性腺瘤定義為Knosp分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上。定義術(shù)后即刻泌乳素(prolactin，PRL)水平為術(shù)后第3天上午10時(shí)復(fù)查的泌乳素水平，術(shù)后3 d內(nèi)復(fù)查垂體磁共振成像，并于術(shù)后3、6個(gè)月及1年門診隨診觀察。癥狀改善定義為術(shù)后≥1種癥狀較前好轉(zhuǎn)。初始完全緩解定義為術(shù)中完全切除腫瘤、術(shù)后即刻PRL水平降至正常(PRL≤13 ng/ml)且癥狀消失。隨訪完全緩解定義為術(shù)后1年P(guān)RL水平仍在正常范圍內(nèi)、癥狀消失、影像學(xué)證明腫瘤已完全切除。復(fù)發(fā)定義為初始完全緩解后，癥狀再次出現(xiàn)或垂體磁共振成像證實(shí)腫瘤再現(xiàn)。復(fù)發(fā)率為復(fù)發(fā)病例占初始完全緩解病例的百分比。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別行t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、Logistic回歸分析及相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

入選患者基本特征年齡11～72歲，平均病程41.9個(gè)月。臨床表現(xiàn)：性欲下降88例，觸發(fā)泌乳17例，乳房增大16例，胡須、頭發(fā)、陰毛減少38例，頭痛103例，頭暈18例，視力下降86例，視野缺損35例，自發(fā)性腦脊液漏5例。術(shù)前PRL水平150～204 952 ng/ml，平均6735.2 ng/ml，泌乳素濃度分組，1000～5000 ng/ml者最多，占37.5%(表1)。腫瘤最大徑平均26.3 mm，微腺瘤(最大徑≤10 mm)6例、大腺瘤(10 mm<最大徑<40 mm)152例、巨腺瘤(≥40 mm)26例、侵襲性61例。鞍內(nèi)生長(zhǎng)40例，鞍上生長(zhǎng)不伴視交叉受壓上抬17例，鞍上生長(zhǎng)伴視交叉受壓上抬75例，鞍旁生長(zhǎng)或蝶竇內(nèi)生長(zhǎng)20例，巨大腺瘤或鞍上、鞍旁生長(zhǎng)32例。Pearson相關(guān)分析和線性回歸分析顯示腫瘤大小與術(shù)前PRL水平無(wú)相關(guān)性，線性回歸方程為：腫瘤最大徑=27.870+0.0001×術(shù)前PRL水平，相關(guān)系數(shù)r=0.203。術(shù)前患者均行溴隱亭敏感試驗(yàn)，不敏感141例，接受多巴胺能激動(dòng)劑治療43例，治療后PRL水平降至正常6例，但患者無(wú)法耐受長(zhǎng)期服藥治療，堅(jiān)決要求手術(shù)；停藥后復(fù)發(fā)1例，溴隱亭不良反應(yīng)大9例。

手術(shù)情況及術(shù)后隨訪情況手術(shù)均為經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)師完成，經(jīng)蝶入路182例、開(kāi)顱2例。全切149例、次全切除35例。術(shù)后病理免疫組織化學(xué)染色均為PRL(+)～(+++)，p53(+)10例。Ki- 67指數(shù)<1% 83例，1%～3% 54例，3%～5% 29例，≥ 5% 18例。術(shù)后癥狀較前改善163例，其中頭痛改善96例，視力、視野改善75例，其他癥狀改善20例(包括觸發(fā)泌乳、性欲下降等)，癥狀無(wú)明顯改善或加重21例。術(shù)后即刻血清PRL平均920.4 ng/ml，與術(shù)前相比，血清PRL降至正常57例，較前下降但未降至正常124例，不降或升高3例。在149例完全切除的患者中，初始完全緩解57例，復(fù)發(fā)26例，隨訪完全緩解31例。

表 1　男性垂體泌乳素腺瘤術(shù)前泌乳素水平及術(shù)后復(fù)發(fā)情況(n)Table 1　Preoperative prolactin level and recurrence in male patients with prolactinoma(n)

PRL： 泌乳素

PRL： prolactin

手術(shù)切除程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)在184例泌乳素腺瘤中，大腺瘤全切的比例為84.9%，巨腺瘤為53.8%，微腺瘤均可全切。腫瘤越大，手術(shù)全切的比例越小(P<0.05)。侵襲性腺瘤64例，全切比例78.1%，非侵襲性全切比例為83%，侵襲性與手術(shù)切除程度無(wú)相關(guān)性(P=0.471)。另外，術(shù)前PRL水平與手術(shù)切除程度無(wú)相關(guān)性(P=0.306)。腫瘤大小可以預(yù)測(cè)手術(shù)切除程度，而腫瘤侵襲性和術(shù)前PRL水平不能預(yù)測(cè)手術(shù)切除程度。

術(shù)后復(fù)發(fā)與緩解的預(yù)測(cè)指標(biāo)將患者分為Ki- 67指數(shù)≤1%、1～3%、3～5%、≥5% 4組，復(fù)發(fā)率分別為3.9%、5.5%、35.0%及58.3%，Ki- 67指數(shù)越高，復(fù)發(fā)率越高(P<0.001)，Ki- 67≤3%的泌乳素腺瘤的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)低于Ki- 67>3%者(P<0.001)。另外，在10例p53(+)的病例中，Ki- 67指數(shù)>3%占60%(6/10)，而p53(-)的病例中，Ki- 67>3%占23.6%，p53(+)與Ki- 67>3%相關(guān)(P<0.05)。p53(+)者全切例數(shù)較少(50%)，p53(+)全切比例顯著低于p53(-)者(P<0.05)，但由于例數(shù)過(guò)少，難以評(píng)估復(fù)發(fā)率。

6例微腺瘤術(shù)后癥狀均改善，大腺瘤改善率92.1%(140/152)，巨腺瘤癥狀改善65.4%(17/26)。腫瘤體積越大，癥狀改善率越低(P<0.05)。按生長(zhǎng)方式分析顯示，鞍內(nèi)生長(zhǎng)與鞍上、鞍旁及巨大腺瘤相比，初始緩解率顯著升高(P<0.001)，復(fù)發(fā)率顯著降低(P<0.001)，腫瘤生長(zhǎng)方式與復(fù)發(fā)時(shí)間無(wú)相關(guān)性(P=0.397)(表2)。將術(shù)前PRL按照不同濃度分組，結(jié)果顯示術(shù)前PRL水平越高，術(shù)后PRL下降至正常的比例越低(P<0.001)，術(shù)前PRL為150～1000 ng/ml的患者，術(shù)后緩解的比例較高(P<0.05)，而術(shù)前PRL為1000～5000 ng/ml與>5000 ng/ml兩組間的術(shù)后復(fù)發(fā)情況無(wú)差異(P=0.891)。術(shù)后即刻PRL<13 ng/ml的患者癥狀改善率為94.7%，術(shù)后PRL較前下降但未降至正常的患者改善率87.1%，未下降或升高的患者，術(shù)后癥狀改善33.3%，術(shù)后即刻PRL水平和癥狀改善無(wú)相關(guān)性(P=0.079)。另外，術(shù)后即刻PRL水平在0～5 ng/ml的病例復(fù)發(fā)率為25.0%，而術(shù)后即刻PRL水平為5～13 ng/ml的復(fù)發(fā)率達(dá)56.7%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，術(shù)后即刻PRL水平與復(fù)發(fā)時(shí)間無(wú)相關(guān)性(P=0.495)(表3)。

表 2　男性垂體泌乳素腺瘤生長(zhǎng)方式與緩解及復(fù)發(fā)的關(guān)系(%)Table 2　Relationship of tumor growth pattern with remission and recurrence in male patients with prolactinoma(%)

-：表示無(wú)法統(tǒng)計(jì)(復(fù)發(fā)率的計(jì)算分母為緩解人數(shù)，巨腺瘤的患者均未達(dá)到初始緩解，故復(fù)發(fā)率無(wú)法計(jì)算)；與其他生長(zhǎng)方式比較，aP<0.001

-： cannot be calculated (recurrence rate is the ratio of recurrence cases in all cases achieved initial remission，however，no remission was achieved in giant adenoma subgroup，thus the ratio cannot be calculated)；aP<0.001 compared with other growth pattern

表 3　男性垂體泌乳素腺瘤術(shù)后即刻PRL水平與復(fù)發(fā)的關(guān)系(%)Table 3　Relationship between postoperative intermediate PRL level and recurrence in male patients with prolactinoma(%)

與術(shù)后即刻泌乳素水平5～13 ng/ml比較，aP<0.05

aP<0.05 compared with postoperative intermediate PRL leve 5- 13 ng/ml

討　　論

文獻(xiàn)報(bào)道泌乳素大腺瘤的復(fù)發(fā)率高達(dá)33%～41%[6，9]，巨大腺瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是微腺瘤的120倍[8]，腫瘤的大小和術(shù)前PRL水平是手術(shù)切除程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)[3，10]，而腫瘤生長(zhǎng)方式與復(fù)發(fā)密切相關(guān)[4]。本研究顯示腫瘤越大，手術(shù)全切的比例越小，故對(duì)于大腺瘤，手術(shù)的目的主要是減輕壓迫效應(yīng)產(chǎn)生的癥狀，而非治愈，術(shù)后尚需進(jìn)一步輔助治療降低復(fù)發(fā)率。但腫瘤的侵襲性及術(shù)前PRL水平與手術(shù)切除程度并無(wú)相關(guān)性。

Ki- 67指數(shù)及p53是評(píng)估垂體腺瘤增生及侵襲性的實(shí)用指標(biāo)[9]。不典型垂體腺瘤是指病理表現(xiàn)為Ki- 67指數(shù)≥3%、鏡下可見(jiàn)不典型增生或核分裂象的垂體腺瘤，往往表現(xiàn)為侵襲性大腺瘤[11]。Mete 等[12]分析垂體腺瘤生物學(xué)行為發(fā)現(xiàn)，以3%的Ki- 67為分界線可預(yù)測(cè)腫瘤的侵襲性，Ki- 67指數(shù)越高，腫瘤侵襲性越強(qiáng)。而Tortosa和Webb[13]分析220例垂體腺瘤病例發(fā)現(xiàn)不典型垂體腺瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)57.1%。本研究顯示Ki- 67指數(shù)越高，患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率越高，而Ki- 67指數(shù)≤3是預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因素，故對(duì)于Ki- 67指數(shù)>3的患者，建議術(shù)后進(jìn)一步輔助治療。Delgrange等[5]分析89例垂體泌乳素腺瘤的患者顯示p53表達(dá)提示腫瘤侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差。本研究顯示p53表達(dá)者Ki- 67指數(shù)多大于3，手術(shù)難以全切，p53的表達(dá)可能與腫瘤過(guò)快生長(zhǎng)相關(guān)，導(dǎo)致腫瘤體積大、侵襲性強(qiáng)、難以全切、治療效果較差。

通過(guò)對(duì)腫瘤體積、生長(zhǎng)方式、術(shù)前及術(shù)后即刻泌乳素水平的分析，本研究顯示腫瘤體積越大，癥狀改善率越低，這可能和泌乳素腺瘤體積較大時(shí)手術(shù)難以完全切除相關(guān)。Kreutzer等[4]分析212例泌乳素腺瘤病例顯示緩解情況與腺瘤生長(zhǎng)方式相關(guān)，鞍內(nèi)生長(zhǎng)者初始緩解率高達(dá)78.1%，鞍上生長(zhǎng)伴有視力視野缺陷則僅13.5%緩解。本研究顯示鞍內(nèi)生長(zhǎng)與鞍上、鞍旁及巨大腺瘤相比，初始緩解率顯著升高，復(fù)發(fā)率顯著降低，但腫瘤生長(zhǎng)方式與復(fù)發(fā)時(shí)間并無(wú)相關(guān)性。目前術(shù)前及術(shù)后即刻PRL水平判斷預(yù)后的價(jià)值尚有爭(zhēng)議[14]，本研究顯示術(shù)前PRL水平越高，術(shù)后即刻PRL降至正常的比例越低，術(shù)前PRL水平在150～1000 ng/ml者術(shù)后緩解比例較高，這可能與術(shù)前PRL水平較低，術(shù)后PRL降至正常的比例較高相關(guān)，而在>1000 ng/ml的兩組之間的復(fù)發(fā)率無(wú)差異，表明術(shù)前PRL水平與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)性不大，術(shù)后即刻PRL水平與癥狀改善、復(fù)發(fā)率都無(wú)相關(guān)性，與復(fù)發(fā)時(shí)間亦無(wú)相關(guān)性，筆者認(rèn)為泌乳素瘤分泌泌乳素的能力與生物學(xué)行為可能不完全一致，一些體積大、侵襲性高的腫瘤，PRL水平相對(duì)不高。

另外，近期研究表明基因易感性在垂體泌乳素腺瘤的復(fù)發(fā)中發(fā)揮密切作用，Raverot等[8]隨訪94例垂體泌乳素腺瘤的患者顯示ADAMTS6、CRMP1、PTTG、ASK、CCNB1、AURKB和CENPE等基因的表達(dá)與腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展相關(guān)。故除上述的腫瘤大小、生長(zhǎng)方式、Ki- 67指數(shù)等療效及預(yù)后預(yù)測(cè)因素之外，基因組學(xué)方面也有待進(jìn)一步研究。

綜上，男性泌乳素腺瘤具有腫瘤體積大、侵襲性強(qiáng)、血清PRL水平顯著升高、復(fù)發(fā)率較高的特點(diǎn)。術(shù)前腫瘤越大，術(shù)中全切的可能越小，而術(shù)前腫瘤侵襲性及血清PRL水平與手術(shù)切除程度無(wú)關(guān)。術(shù)前腫瘤大小、生長(zhǎng)方式、Ki- 67指數(shù)、術(shù)后即刻PRL可預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)與緩解，術(shù)前腫瘤較小、鞍內(nèi)生長(zhǎng)為主、Ki- 67指數(shù)≤3%為預(yù)后良好的預(yù)測(cè)指標(biāo)，而術(shù)前PRL水平與復(fù)發(fā)無(wú)相關(guān)性。

[1]中國(guó)垂體腺瘤協(xié)作組.中國(guó)垂體催乳素腺瘤診治共識(shí)(2014版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，4 (31)： 2406- 2411.

[2]Salazar-López-Ortiz CG，Hernández-Bueno JA，González-Bárcena D，et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia[J]. Ginecol Obstet Mex，2014，82(2)： 123- 142.

[3]Wong A，Eloy JA，Couldwell WT，et al. Update on prolactinomas. Part 2： Treatment and management strategies[J].J Clin Neurosci，2015，22(10)： 1568.

[4]Kreutzer J，Buslei R，Wallaschofski H，et al. Operative treatment of prolactinomas： indications and results in a current consecutive series of 212 patients[J]. Eur J Endocrinol，2008，158(1)： 11- 18.

[5]Delgrange E，Sassolas G，Perrin G，et al. Clinical and histological correlations in prolactinomas，with special reference to bromocriptine resistance[J]. Acta Neurochir (Wien)，2005，147(7)： 751- 758.

[6]Diri H，Ozaslan E，Kurtsoy A，et al. Prognostic factors obtained from long-term follow-up of pituitary adenomas and other sellar tumors[J]. Turk Neurosurg，2013，24(5)： 679- 687.

[7]Delgrange E，Vasiljevic A，Wierinckx A，et al. Expression of estrogen receptor alpha is associated with prolactin pituitary tumor prognosis and supports the sex-related difference in tumor growth[J].Eur J Endocrinol，2015，172(6)： 791- 801.

[8]Raverot G，Wierinckx A，Dantony E，et al. Prognostic factors in prolactin pituitary tumors： clinical，histological，and molecular data from a series of 94 patients with a long postoperative follow-up[J]. J Clin Endocrinol Metab，2010，95(4)： 1708- 1716.

[9]Colao A，Di Sarno A，Cappabianca P，et al. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoralhyperprolactinemia[J]. N Engl J Med，2003，349(21)： 2023- 2033.

[10]Buchfelder M，Schlaffer S. Surgical treatment of pituitary tumours[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2009，23(5)：677- 692.

[11]Webster J，Piscitelli G，Polli A，et al. For the cabergoline comparative study group-a comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea[J]. N Engl J Med，1994，331(14)： 904- 909.

[12]Mete O，Ezzat S，Asa SL. Biomarkers of aggressive pituitary adenomas[J]. J Mol Endocrinol，2012，49(2)： R69- R78.

[13]Tortosa F，Webb SM. Atypical pituitary adenomas： 10 years of experience in a reference centre in Portugal[J]. Neurologia，2016，31(2)：97- 105.

[14]Amar AP，Couldwell WT，Chen JC，et al. Predictive value of serum prolactin levels measured immediately after transsphenoidal surgery[J].J Neurosurg，2002，97(2)：307- 314.

Predictive Factor of Surgical Efficacy in Male Patients with Prolactinoma

CHEN Mei-ting，LIAN Wei，XING Bing，YAO Yong，F(xiàn)ENG Ming，WANG Ren-zhi

Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LIAN WeiTel： 010- 69152530，E-mail： lwpumch@hotmail.com

ObjectiveTo analyze the predictive factor of surgical efficacy in male patients with prolactinoma. MethodThe clinical data of 184 male patients with prolactinoma who had undergone surgery were retrospectively analyzed.ResultsBefore the surgery，the serum prolactin level from 150 to 204 952 ng/ml，the tumors sized 6 to 70 mm. Macroadenoma was seen in 152 cases (82.6%) and suprasellar adenoma with visual deficitsin 75 cases (40.7%). Complete resection was achieved in 149 patients. After surgical therapy，postoperative immediate prolactin level declined in 182 patients (98.4%)；57 patients (31.0%)achieved initial remission，while the disease recurred in 26 patients (45.6%).Larger tumor had significantly lower rate of complete resection (P<0.05). The recurrence rate was significantly higher in the group with higher Ki- 67 index (P<0.001). The recurrence rate was significantly lower in patients with intrasellar adenoma (P<0.001).No significant relationship was found between preoperative prolactin level and complete resection (P=0.306). ConclusionsTumor size can predictthe degree of surgical resection. The prognostic factors include tumor size，preoperative growth pattern of prolactinoma，and Ki- 67 index.

prolactinoma；male；surgical procedures；predictive factor；recurrence

連偉電話：010- 69152530，電子郵件：lwpumch@hotmail.com

R651.1+3

A

1000- 503X(2016)04- 0383- 05

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.04.003

2016- 02- 15)