楊遠游　程海明　寧健　穆曉峰

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伽馬刀聯(lián)合復方紅豆杉膠囊治療老年晚期非小細胞肺癌的療效分析

楊遠游程海明寧健穆曉峰

目的分析伽馬刀聯(lián)合復方紅豆杉膠囊治療老年晚期非小細胞肺癌的療效。方法回顧性分析2005年1月至2013年12月我科收治的30例≥70歲晚期非小細胞肺癌患者的療效。分為2組,觀察組15例接受伽馬刀治療+復方紅豆杉膠囊0.6 g/次,3次/d,21 d為1療程,每月按療程連續(xù)口服,對照組15例僅接受伽馬刀治療。伽馬刀處方劑量為30～56 Gy，共6～14次,3.5～8 Gy/次,5次/周,1次/d。結(jié)果2組局部有效率均為100%。觀察組和對照組中位生存期(MST)分別為35月、6月,中位無疾病進展期(PFS)分別為21月、6月,1～5年生存率為(72.2%、66.7%、60.2%、45.1%、6.7%)比(60.0%、13.3%、6.7%、6.7%、0),觀察組生存率和PFS均優(yōu)于對照組(P<0.05);2組間不良反應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Cox回歸分析顯示聯(lián)合復方紅豆杉膠囊是影響預后的保護因素(HR=0.220,P=0.005)。結(jié)論伽馬刀聯(lián)合復方紅豆杉膠囊治療老年晚期非小細胞肺癌安全有效,可提高生存率和生存期,并不增加不良反應,是部分老年晚期非小細胞肺癌患者的治療選擇之一。

老年人; 晚期非小細胞肺癌; 伽馬刀; 復方紅豆杉膠囊； 療效

≥70歲的老年肺癌患者約占肺癌總?cè)巳旱?3%～40%;常合并慢性疾病,包括肺病、心臟病、糖尿病、肝腎功能不全、低蛋白血癥等;癥狀體征不典型,誤診率高;機體免疫功能、創(chuàng)傷應激、修復能力低下[1],對治療選擇有一定局限性?，F(xiàn)回顧性分析2005年1月至2013年12月我科收治的30例≥70歲晚期非小細胞肺癌(NSCLC),將患者分為僅接受單純伽馬刀組(對照組)和伽馬刀聯(lián)合復方紅豆杉膠囊治療組(觀察組);現(xiàn)將2組進行比較以觀察其療效。

1　資料與方法

1.1一般資料觀察組男6例，女9例，年齡70～85歲，中位年齡76歲，體質(zhì)量減輕2例，貧血2例，KPS評分≤70分6例、≥80分 9例，腫瘤標志物增高14例，肺部感染3例，高血壓6例，冠心病5例，糖尿病5例，鱗癌6例，腺癌9例，吸煙史7例，Ⅲa～Ⅲb期10例、Ⅳ期5例，中位腫瘤處方劑量為44 Gy(40～56 Gy)，中位肺V20(指照射總劑量>20 Gy的肺體積占全肺總體積的百分數(shù))為12.7%(3.8%～21.3%)，再次放療5例。對照組男11例，女4例，年齡70～83歲，中位年齡74歲，體質(zhì)量減輕4例，貧血3例，KPS評分≤70分7例、≥80分8例，腫瘤標志物增高9例，肺部感染3例，高血壓7例，冠心病2例，糖尿病2例，鱗癌7例，腺癌8例，吸煙史3例，Ⅲa～Ⅲb期8例、Ⅳ期7例，中位腫瘤處方劑量為42 Gy(35～56 Gy)，中位肺V20為10.2%(4.6%～20.6%)，再次放療3例。2組間年齡、KPS評分、腫瘤類型、腫瘤分期等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法采用深圳海博科技有限公司生產(chǎn)的超級伽馬刀,胸部、顱內(nèi)、肝臟等部位有多個病灶時按1個治療計劃設(shè)計(即GTV1+GTV2+…+GTVn)以便更好評估計劃優(yōu)劣及敏感組織受量。2組伽馬刀治療以50%～80%等劑量曲線處方,劑量30～56 Gy，6～14次,5次/周,1次/d。

1.2.1觀察組治療過程:觀察組15例行伽馬刀治療,同步聯(lián)合復方紅豆杉膠囊0.6 g/次,3次/d,21 d為1療程,每月按療程連續(xù)口服,初治時10例僅行肺原發(fā)灶伽馬刀治療、3例行肺原發(fā)灶+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶治療、1例行肺原發(fā)灶+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶+胸膜轉(zhuǎn)移灶治療、1例行肺原發(fā)灶+腦轉(zhuǎn)移灶治療;2例再次行伽馬刀治療(1例2次肝轉(zhuǎn)移,3次腦轉(zhuǎn)移;1例2次肺內(nèi)轉(zhuǎn)移)。

1.2.2對照組治療過程:對照組15例僅行伽馬刀治療,初治時5例僅行肺原發(fā)灶治療、4例行肺原發(fā)灶+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶治療、1例行肺原發(fā)灶+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶+胸膜轉(zhuǎn)移灶治療、1例行肺原發(fā)灶+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶+胸膜轉(zhuǎn)移灶治療、1例行肺原發(fā)灶+胸膜轉(zhuǎn)移灶、1例行原發(fā)灶+腎上腺轉(zhuǎn)移灶治療、2例行肺原發(fā)灶+淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶+肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶治療、1例行肺原發(fā)灶+腦轉(zhuǎn)移灶治療;3例再次行伽馬刀治療(1例2次肺內(nèi)轉(zhuǎn)移;1例2次腦轉(zhuǎn)移;1例2次腦轉(zhuǎn)移、3次胰腺轉(zhuǎn)移)。

治療結(jié)束后,每1～3月復查血常規(guī)、血生化、腫瘤標志物及影像學檢查。隨訪3～77月,隨訪結(jié)束時間為2015年2月。

1.3評估方法臨床分期根據(jù)UICC 2009年第7版肺癌分期,以劑量體積直方圖評估肺損傷,肺V20≤30%。按等效生物劑量公式BED=nd(1+d/α/β)換算成常規(guī)劑量后正常腦組織最大劑量點<50 Gy;脊髓最大劑量點<40 Gy;食道、胃及小腸最大劑量點<50 Gy。根據(jù)國內(nèi)研究數(shù)據(jù)肝臟V30<28%,正常肝平均劑量<23 Gy。按RECIST腫瘤評價標準評估靶病灶療效(局部療效)[2]:靶病灶的評價根據(jù)病灶的最大長徑的總和來計算,完全緩解(CR)指所有靶病灶全部消失;部分緩解(PR)指所有靶病灶的最大長徑總和減少>30%;進展(PD)指觀察期間與最小值相比靶病灶最大長徑的總和增加≥20%,而既不能滿足PR又不能滿足PD的病變則定義為穩(wěn)定(SD)。CR和PR計為有效。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0軟件做統(tǒng)計處理,采用Kaplan-meier法繪制總生存曲線和無疾病進展曲線并計算生存率及中位生存期(MST)、中位無疾病進展時間(PFS), Log-rank法評價生存曲線差異,Cox回歸模型分析預后因素,不良反應比較采用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1局部療效觀察組:肺原發(fā)灶CR 9例、PR 6例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CR 1例、PR 3例;1例胸膜轉(zhuǎn)移PR;2例腦轉(zhuǎn)移中CR 1例,PR 1例;1例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移CR;1例肝轉(zhuǎn)移PR。有效率(CR+PR)為100%。

對照組:肺原發(fā)灶CR 5例、PR 10例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CR 5例、PR 2例;2例胸膜轉(zhuǎn)移CR;腦轉(zhuǎn)移1例CR、2例PR;1例肺內(nèi)轉(zhuǎn)移CR;1例腎上腺轉(zhuǎn)移PR;1例胰腺轉(zhuǎn)移PR。有效率(CR+PR)為100%。2組間局部有效率差異無統(tǒng)計學意義。

2.2生存分析觀察組9例存活,MST為35月(6～77月),PFS為21月(3～77月),1～5年生存率分別為72.2%、66.7%、60.2%、45.1%、6.7%。對照組15例均死亡,MST為14月(3～54月),中位PFS為6月(3～40月),1～5年生存率分別為60.0%、13.3%、6.7%、6.7%、0。 觀察組生存率和PFS均優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.83,P=0.002; χ2=14.04,P=0.000)。

2.3不良反應觀察組Ⅰ～Ⅱ級上消化道不良反應4例(26.7%)，Ⅰ～Ⅱ級白細胞不良反應3例(20.0%)，Ⅰ～Ⅱ級血小板不良反應2例(13.3%)，Ⅲ級放射性肺炎9例(60.0%)。對照組以上不良反應為3例(20.0%)，3例(20.0%)，0例，8例(53.3%)，2組間比較差異無統(tǒng)計學意義。無腦、肝、胃腸道、脊髓等急、慢性不良反應。

2.4死亡原因觀察組6例死亡原因為:1例結(jié)腸轉(zhuǎn)移致腸梗阻代謝性酸中毒死亡、1例腦轉(zhuǎn)移瘤出血死亡、1例腦轉(zhuǎn)移放棄治療死亡、3例全身廣泛轉(zhuǎn)移死亡。對照組15例死亡原因為:9例全身廣泛轉(zhuǎn)移死亡、3例多發(fā)臟器衰竭死亡、1例心臟病突發(fā)死亡、1例突發(fā)痰液窒息死亡、1例抽胸水意外死亡。

2.5預后影響因素分析單因素分析性別、年齡、KPS評分、體質(zhì)量減輕、貧血、腫瘤標志物增高、肺部感染、聯(lián)合復方紅豆杉膠囊、腫瘤處方劑量、高血壓、冠心病、糖尿病、病理類型、吸煙史、臨床分期、腫瘤體積、肺V20、再次放療等指標與預后的關(guān)系。有統(tǒng)計學意義的是腫瘤處方劑量(<44 Gy 比≥44 Gy)、KPS評分(≤70分比≥80分)、聯(lián)合復方紅豆杉膠囊(服用vs未服用),見表2;多因素分析顯示聯(lián)合復方紅豆杉膠囊是有意義的預后影響因素(HR=0.220, 95%CI: 0.077～0.628,P=0.005)。

表1　單因素分析有統(tǒng)計學意義的結(jié)果

2　討論

對于不可手術(shù)的進展期NSCLC,NCCN指南推薦同步放化療,對于表皮生長因子受體(EGFR)突變者TKI可作為一線治療。伽馬刀放療不良反應輕而較易被接受。復方紅豆杉膠囊由紅豆杉、紅參、甘草三味中藥組成,具有活血化瘀,消腫散結(jié)的功效,其主要活性成分為紫杉醇,巴卡汀-Ⅲ R0 Rg1和三姑皂甙,能誘導多種腫瘤的凋亡[3]。研究證明復方紅豆杉膠囊對雞胚絨毛尿囊膜(CAM)模型血管生成具有抑制作用,可通過降低微血管密度(MVD)值,并抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達,從而抑制腫瘤血管生成[4]。因此,采用伽馬刀或聯(lián)合復方紅豆杉膠囊成為部分進展期NSCLC患者的選擇。

陸婉玲等[5]對38例老年NSCLC用伽馬刀35～50 Gy治療后聯(lián)合多西他賽單藥化療2周期以上,隨訪6～28月,近期有效率為71.05%,MST為14月,1、2年生存率分別為54.9%、30.3%,放射性肺炎發(fā)生率為15.79%、放射性食管炎發(fā)生率為10.53%。與本研究的療效一致。與對照組比較,2、3、4年生存率、生存時間及PFS均有明顯優(yōu)勢,提示復方紅豆杉膠囊對老年晚期NSCLC能產(chǎn)生改善生存的作用,而不良反應并未增加。

2015年NCCN指南對NSCLC推薦的靶向治療藥物包括貝伐珠單抗、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、吉非替尼和西妥昔單抗,其中貝伐珠單抗為血管內(nèi)皮抑制劑,可抑制腫瘤血管生成。實驗證明復方紅豆杉膠囊具有抑制新生血管生成的作用,這與貝伐珠單抗的抗腫瘤機制類似。王海明等[6]對28例拒絕其他治療的老年中晚期肺癌給予復方紅豆杉膠囊0.6 g,3次/d,21 d為1周期,3周期后總有效率為75%,KPS評分明顯提高,Ⅱ度骨髓抑制率為16.7%,1例輕度肝損傷。賀兼斌等[7]對59例拒絕其他治療的老年Ⅲ、Ⅳ期NSCLC分為復方紅豆杉膠囊+最佳支持治療組和單純支持治療組,前者給予3周期治療,隨訪2年,結(jié)果有效率為75.76%,PFS為10月,近期KPS評分升高,無不良反應。

全組單因素分析顯示,KPS評分高、伽馬刀劑量高和聯(lián)合復方紅豆杉膠囊者獲得較高生存益處,多因素分析表明只有聯(lián)合復方紅豆杉膠囊為預后影響因素,這進一步提示其在全身治療中的積極作用。對于不可手術(shù)且拒絕化療或靶向治療者,KPS評分高時仍應考慮積極治療,給予足夠的放療劑量,聯(lián)合復方紅豆杉膠囊持續(xù)給藥仍可給這部分人群帶來生存收益。

[1]許軼琛, 朱世杰, 李佩文. 老年肺癌治療概況[J].腫瘤研究與臨床, 2009, 21(1):1-3.

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Clinical effect of Gama-knife combined with Hongdoushan capsules for elderly patients with advanced non small-cell lung cancer

YANGYuan-you,CHENGHai-min,NINGJian,MUXiao-feng.

DepartmentofTumorRadiotherapy,GeneralHospitalofArmedPoliceCorps,Beijing100039,China

ObjectiveTo analyze the clinical effect of Gamma-knife combined with Hongdoushan capsules for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThirty cases with advanced NSCLC aged≥70 years old treated in our department from Jan 2005 to Dec 2013 were retrospectively analyzed. Fifteen cases in observation group received Gamma-knife radiotherapy combined with Hongdoushan capsules 0.6 g, three times a day for 21 days; 15 cases in control group only received Gamma-knife radiotherapy with prescribed doses of 30-56 Gy in 6-14 fractions with each fraction of 3.5-8 Gy and 5 fractions one week.ResultsCompared with control group, the local response rate(CR+PR) of observation group was 100% vs 100%, MST was 35 months vs 14 months, Median PFS was 21 months vs 6 months(P=0.001), 1-5 year survival rate was(72.2%, 66.7%, 60.2%, 45.1%, 6.7%)vs(60.0%, 13.3%, 6.7%, 6.7%, 0)(P=0.002), respectively. The survival rate and PFS of observation group were better than those of control group (P<0.05). There were no statistical difference in incidence of adverse reaction between two groups; It was shown by Cox regression analysis that use of Hongdoushan capsules was a significant prognostic factor for the elderly patients with advanced NSCLC(HR=0.220,P=0.005).ConclusionsGama-knife combined with Hongdoushan capsules for elderly patients with advanced NSCLC can increase survival rate and survival time without more toxicity. It is an optional treatment for the elderly patients with advanced NSCLC.

aged; advanced non small-cell lung cancer; Gama-knife; Hongdoushan capsules; efficacy

100039北京市，武警總醫(yī)院腫瘤放療中心

穆曉峰，Email：muxiaofeng@sina.com

R 734.2

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.017

2015-03-02)