姚玲　毛海鷹　康濤　陳琴

?

宜賓地區(qū)ALT<2×ULN慢性HBV感染者的肝組織病理分析

姚玲①毛海鷹②康濤①陳琴①

目的：分析宜賓地區(qū)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）<2×正常值上限（ULN）慢性HBV感染者的肝組織病理學(xué)特征。方法：選擇97例宜賓地區(qū)ALT<2×ULN慢性HBV感染者進行肝穿刺活檢，并對不同炎癥分級和纖維化分期患者的血常規(guī)、凝血酶原時間（PT）、肝功能和HBV-DNA定量等情況進行比較。結(jié)果：97例患者中，40.2%患者炎癥分級≥G2，10.3%患者纖維化分期≥S2，G≥2組患者的ALT水平高于G<2組；S≥2組患者的構(gòu)成比隨著年齡的增加而升高；血清HBV-DNA水平和HBeAg狀態(tài)與肝臟的組織學(xué)改變無關(guān)。結(jié)論：對ALT<2×ULN慢性HBV感染患者應(yīng)考慮進行肝穿刺活檢，特別是那些年齡≥40歲且ALT≥50 U/L者。

乙型肝炎；慢性；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；病理學(xué)；臨床

First-author’s address：The Second People’s Hospital of Yibin City，Yibin 644000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.18.043

我國屬于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的高流行區(qū)，一般人群的HBsAg攜帶率為7.18%[1]。據(jù)統(tǒng)計，慢性乙型肝炎確診后，肝硬化的5年累積發(fā)生率為8%~20%，而肝硬化患者原發(fā)性肝細胞癌的年發(fā)生率為2%~5%[2]。研究表明，抗病毒是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵，能顯著改善患者的預(yù)后[3]。我國2010年版慢性乙型肝炎防治指南將抗病毒的適應(yīng)證定為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）≥2正常值上限（upper limit of normal，ULN），但是ALT<2×ULN慢性HBV感染者的肝組織學(xué)可伴有明顯炎癥和纖維化[4]，對其進行肝穿刺活檢就顯得十分重要。因此，對本院97例ALT<2×ULN慢性HBV感染者進行了肝組織病理學(xué)檢查，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年6月-2015年6月宜賓市第二人民醫(yī)院感染科收治并接受肝穿刺活檢的慢性HBV感染者97例，其中男46例，女51例，年齡16~59歲，平均（31.71±10.04）歲，并符合以下入選標準：（1）HBsAg或HBV-DNA陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg或HBV-DNA仍為陽性者；（2）既往ALT一直正常，此次肝穿刺時ALT<2×ULN者；（3）肝穿刺前未曾給予抗病毒治療[包括核苷（酸）類似物或干擾素治療]；（4）排除合并HAV、HCV、HEV和HIV等其他病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝炎和遺傳代謝性肝病等情況。

1.2肝組織病理學(xué)檢查97例患者均在知情同意后于B超定位下以16 G穿刺針進行肝穿刺活檢，肝活檢標本長度不小于1.5 cm，用10%甲醛溶液固定、石蠟包埋，組織切片后經(jīng)蘇木精-伊紅（HE）和網(wǎng)織纖維染色，按照2000年我國病毒性肝炎防治方案的病理診斷標準進行炎癥分級（G）和纖維化分期（S），并由指定的一位病理醫(yī)師最后審核診斷。

1.3實驗室檢查所有患者均于肝穿刺1周內(nèi)空腹抽血查肝功和HBV-DNA定量，其中37例還檢測了HBV標志物；于肝穿刺3 d內(nèi)抽血檢查血常規(guī)和凝血酶原時間（prothrombin time，PT）。血常規(guī)采用邁瑞5800五分類血細胞分析儀檢測；PT采用德國BE COMPACT-X血凝儀檢測；肝功能采用日立7600-020儀檢測；HBV標志物采用電化學(xué)發(fā)光法檢測；HBV-DNA定量采用PCR定量檢測法檢測。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 13.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1不同炎癥分級患者一般情況和實驗室指標的比較G≥2組患者ALT水平高于G<2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者其他指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1和表2。將患者按不同ALT水平進行分層分析后發(fā)現(xiàn)，G≥2患者的構(gòu)成比隨著ALT水平的升高而升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表1　不同炎癥分級患者一般情況、血常規(guī)、PT比較

表2　不同炎癥分級患者肝功能、HBV-DNA的比較

表3　不同ALT水平患者炎癥分級的比較　　　例（%）

2.2不同纖維化分期患者一般情況和實驗室指標的比較S≥2患者白蛋白（ALB）水平和PT均高于S<2組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者其他指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4和表5。將患者按不同ALB水平和PT進行分層分析后發(fā)現(xiàn)，S≥2組患者的構(gòu)成比隨著ALB水平和PT的升高而升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表6和表7。

表4　不同纖維化分期患者一般情況、血常規(guī)、PT比較

表5　不同纖維化分期患者肝功能、HBV-DNA的比較

表6　不同ALB水平患者肝組織纖維化分期比較　　　例（%）

表7　不同PT水平患者肝組織纖維化分期比較　　　例（%）

2.3HBeAg陽性和陰性患者肝組織病理結(jié)果比較將37例檢測HBV標志物的患者進行比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者肝組織炎癥分級和纖維化分期構(gòu)成比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表8。

2.4不同年齡患者肝組織病理結(jié)果比較S≥2患者的構(gòu)成比隨著年齡的增加而升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表9。

表8　HBeAg陽性和陰性患者肝組織病理結(jié)果的比較　 例（%）

表9　不同年齡患者肝組織病理結(jié)果的比較　　　例（%）

3　討論

HBV感染的自然史一般可分為4個期：免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復(fù)制期和再活動期[1]。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進展，而免疫清除期則是肝硬化的高發(fā)時期。臨床上常將ALT作為反映肝臟炎癥程度的特異性指標[5-6]。因此，國內(nèi)外指南制定的抗病毒適應(yīng)證均為ALT升高且病毒載量高的患者，也就是那些處于免疫清除期或再活動期的患者[7]。但是對于ALT基本正常的處于“免疫耐受期”的慢性HBV感染者，因研究人群的年齡、感染時間等存在差別，這些患者中可能已有相當一部分伴有不同程度的肝臟炎癥、纖維化甚至是肝硬化[8-9]。因此，ALT<2×ULN的患者不能完全排除肝臟炎癥壞死和纖維化的可能，需行肝組織病理學(xué)檢查進一步明確。

對四川省宜賓地區(qū)97例ALT<2×ULN慢性HBV感染者的肝組織病理學(xué)結(jié)果進行分析后發(fā)現(xiàn)，G≥2患者的ALT水平高于G<2，進一步分層分析顯示，G≥2患者在不同ALT水平的構(gòu)成比雖差異，但卻隨著ALT的升高而升高，ALT≥50 U/L的患者中已有57.9%的炎癥分級≥G2，提示：在除外合并其他病毒感染、藥物、飲酒等因素的影響后，ALT仍是目前反映肝臟炎癥程度的一項較為特異性指標。將不同年齡患者的肝組織病理學(xué)結(jié)果進行比較后還發(fā)現(xiàn)，S≥2患者在各年齡組的構(gòu)成比差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但卻隨著年齡的增加而升高，年齡≥40歲患者中發(fā)生S≥2的比例最高，提示：宜賓地區(qū)的慢性HBV感染者多系母嬰傳播所致，年齡越大，病程相對越長，肝纖維化的程度就可能越重。

本研究結(jié)果顯示，血清HBV-DNA水平和HBeAg是否陽性與肝臟的組織學(xué)改變無直接關(guān)系，這與以往報道的結(jié)果一致[10-12]。這可能是因為HBV無直接肝細胞毒性，而是通過激發(fā)機體的免疫應(yīng)答，尤其是細胞免疫應(yīng)答而造成肝細胞炎癥壞死及纖維化；而前C區(qū)和基本核心啟動子的變異則可產(chǎn)生HBeAg陰性的變異株[13-14]。因此，病毒載量和e抗原狀態(tài)均與肝臟的組織學(xué)改變無直接關(guān)系。許慶忠等[15]的研究表明，血清白蛋白隨著肝纖維化的形成而降低，但本研究中，S≥2患者的ALB水平高于S<2，這可能系納入病例偏少、患者和肝穿刺的抽樣誤差所致，有待擴大樣本量進一步分析以明確。

總之，無論病毒載量和e抗原狀態(tài)如何，宜賓地區(qū)ALT<2×ULN慢性HBV感染者中已有40.2%的患者炎癥分級≥G2，10.3%的患者纖維化分期≥S2，這部分患者也應(yīng)該是抗病毒治療的適應(yīng)人群。因此，對ALT<2×ULN的慢性HBV感染患者應(yīng)考慮進行肝穿刺活檢，特別是那些年齡≥40歲且ALT≥50 U/L者。

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-24.

[2] European Association For The Study of The Live.EASL Clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2012，57（1）：167-185.

[3]江珍云，蔡云峰，高美紅.核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播的臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2014，11（30）：33-35.

[4]楊興祥，江南.ALT正?；蜉p度升高慢性乙型肝炎肝組織學(xué)特點及管理[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2014，11（6）：22-24.

[5]王冰.慢性乙型肝炎患者血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶診斷肝組織炎癥活動度的臨床價值[J].中國處方藥，2014，12（10）：102.

[6]中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會和消化病學(xué)分會.常用肝臟生物化學(xué)試驗的臨床意義及評價共識[J].中華肝臟病雜志，2010，18（5）：387-393.

[7]桂紅蓮，謝青，王暉，等.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的肝臟組織學(xué)改變[J].中華肝臟病雜志，2007，15（12）：881-885.

[8] G?bel T，Erhardt A，Herwig M，et al.High prevalence of significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B patients with normal ALT in central Europe[J].J Med Virol，2011，83（6）：968-973.

[9] Lai M，Hyatt B J，Nasser I，et al.The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection[J].J Hepatol，2007，47（6）：760-767.

[10]韓學(xué)吉，許順姬，崔鶴松.HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者血清HBV-DNA和ALT的關(guān)系[J].世界華人消化雜志，2005，13（23）：2809-2810.

[11] Lin C L，Liao L Y，Liu C J，et al.Hepatitis B genotypes and precore/basal core promoter mutants in HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].J Gastroenterol，2002，37（4）：283-287.

[12]馮曉潔，李惠敏.慢性乙型肝炎患者肝組織病理特征及其相關(guān)因素研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（6）：50-52.

[13]郭璐.阿德福韋酯聯(lián)合苦參素治療肝纖維化的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2012，10（21）：111-112.

[14]白浪，陳立宇，馬元，等.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)正常的慢性乙肝感染者肝臟病理與臨床相關(guān)性研究[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33（4）：603-606.

[15]許慶忠，雷霆雯，馬小平.實驗性肝纖維化血清白蛋白含量變化[J].貴陽醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2002，27（2）：128-129.

Pathological Analysis of Liver Tissues in Chronic Hepatitis B Virus Infected Patients with Serum Alanine Transaminase Less than Two Times the Upper Limit of Normal in Yibin Area

/YAO Ling，MAO Hai-ying，KANG Tao，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（18）：145-148

Objective：To analyze the pathological features of liver tissues in chronic hepatitis B virus （HBV） infected patients with serum alanine transaminase（ALT） less than two times the upper limit of normal （ULN） in Yibin area.Method：Liver biopsies were performed in 97 chronic HBV infected patients with serum ALT less than 2×ULN in Yibin area.The differences about blood routine examination，prothrombin time，liver function，HBV-DNA level，and so on were compared according to the grade of inflammation or the stage of fibrosis.Result：Among 97 patients，40.2% of them were found with inflammation graded above G2，10.3% of them were found with fibrosis staging above S2.The serum ALT levels in patients with inflammation graded above G2 were higher than those with inflammation graded below G2.The constituent ratios of those patients with fibrosis staging above S2 increased with age.Neither HBV-DNA levels nor HBeAg statuses were related to the histological changes in liver.Conclusion：Liver biopsies should be considered in chronic HBV infected patients with serum ALT less than 2×ULN，especially those older than 40 year and with serum ALT greater than or equal to 50 U/L.

Hepatitis B；Chronic；Alanine aminotransferase；Pathology；Clinical

①四川省宜賓市第二人民醫(yī)院四川宜賓644000

②四川省宜賓市第三人民醫(yī)院

毛海鷹

（2015-11-27）（本文編輯：程旭然）